CN108467348A - 合成达泊西汀有关物质的方法 - Google Patents

合成达泊西汀有关物质的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108467348A
CN108467348A CN201810246373.5A CN201810246373A CN108467348A CN 108467348 A CN108467348 A CN 108467348A CN 201810246373 A CN201810246373 A CN 201810246373A CN 108467348 A CN108467348 A CN 108467348A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
nitrogen atmosphere
dapoxetine hydrochloride
solvent
raw material
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810246373.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108467348B (zh
Inventor
张士磊
钱彭飞
胡延维
冯立豪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou University
Zhangjiagang Institute of Industrial Technologies Soochow University
Original Assignee
Suzhou University
Zhangjiagang Institute of Industrial Technologies Soochow University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou University, Zhangjiagang Institute of Industrial Technologies Soochow University filed Critical Suzhou University
Priority to CN201810246373.5A priority Critical patent/CN108467348B/zh
Publication of CN108467348A publication Critical patent/CN108467348A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108467348B publication Critical patent/CN108467348B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种达泊西汀有关物质的合成方法，包括以下步骤：（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1‑萘酚、化合物10为原料制备化合物11；（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12；（3）碱液存在下，以化合物12、化合物7为原料，制备化合物13；（4）将化合物13溶于溶剂中，加入三乙胺和4‑二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室温反应，TLC监测反应完成后，通入二甲胺气体，得到达泊西汀有关物质。本发明可以大量制备，不再受限于从达泊西汀的中间体和API中提取，为达泊西汀的质量研究提供了基础。

Description

合成达泊西汀有关物质的方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及达泊西汀两个有关物质的合成方法。
背景技术
达泊西汀(dapoxetine)是世界上首个被批准用于治疗早泄(prematureejaculation，PE)的口服处方药，属于选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)的一类，由强生公司在2009年2月宣布在芬兰及瑞典两国获得上市许可。与其他SSRIs相比，达泊西汀更接近PE的理想治疗药物，用于18～64岁男子早泄（PE）的按需治疗，是一种特异的，短期起作用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。预计其销售峰值可达10亿美元。
在CFDA关于达泊西汀的进口药品注册标准中，列举了a-f六个有关物质，其中比较复杂的有关物质f的结构式如下：
这个有关物质都属于工艺过程中引入的杂质，是合成中间体发生Claisen重排而在1-萘酚的4-位引入了苯丙基侧链。在分析达泊西汀API的时候，发现其中f的含量很低，不足以分离出足够的数量用于分析检验使用，而搜索数据库也未发现有文献或专利报道这个化合物的制备方法，所以设计路线高效合成这个有关物质对于达泊西汀的质量研究是非常有意义的工作。
发明内容
本发明目的是：设计简洁的合成路线完成达泊西汀有关物质f的合成问题，可以高效地提供化合物f的样品。
本发明采用如下技术方案：
一种达泊西汀有关物质的合成方法，包括以下步骤：
（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11；
（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12；
（3）碱液存在下，以化合物12、化合物7为原料，制备化合物13；
（4）将化合物13溶于溶剂中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室温反应，TLC监测反应完成后，通入二甲胺气体，得到达泊西汀有关物质。
本发明还公开了化合物11的合成方法，包括以下步骤，在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11。
本发明还公开了化合物12的合成方法，包括以下步骤：
（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11；
（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12。
本发明还公开了化合物13的合成方法，包括以下步骤：
（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11；
（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12；
（3）碱液存在下，以化合物12、化合物7为原料，制备化合物13。
本发明中，上述达泊西汀有关物质的合成方法的合成路线为：
上述技术方案中，步骤（1）中，将1-萘酚、碱和碘盐放入反应瓶中，N2保护，再加入化合物10的溶液，回流反应，得到白色固体产物化合物11。所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碳酸钾；所述的碘盐为碘化钠、碘化钾、碘化锂，优选碘化钾；所述的溶剂为丙酮、乙腈、DMF，优选丙酮。
上述技术方案中，步骤（2）中，将化合物11溶于高沸点溶剂中，氮气保护，220℃下反应，得到重排产物化合物12。所述的的高沸点溶剂为N,N-二乙基苯胺、二苯醚、三乙二醇二甲醚，优选N,N-二乙基苯胺。
上述技术方案中，步骤（3）中，将化合物12溶于溶剂中，加入化合物7和50%的NaOH溶液，升温至90℃反应，得到产物化合物13。所述的溶剂为DMF、DMSO、四氢呋喃、甲苯，优选DMF。
上述技术方案中，步骤（4）中，所述溶剂为THF、氯仿、二氯甲烷、甲苯，优选THF。
本发明中，化合物11、化合物12、化合物13的化学结构式分别如下：
本发明进一步公开了上述合成方法制备的化合物11、化合物12、化合物13，以及化合物11、化合物12、化合物13在制备达泊西汀有关物质中的应用。
本发明所述达泊西汀有关物质的化学结构式为：
。
本发明的优点：
本发明首次用合成方法来制备达泊西汀的有关物质f，而且可以大量制备，不再受限于从达泊西汀的中间体和API中提取f，为达泊西汀的质量研究提供了基础。
具体实施方式
实施例1
将9 (4.32 g)、K2CO3 (5.8 g)、KI (0.6 g)置于两口瓶中，N2保护，再加入10 (5.5 g)在丙酮 (50 ml)的溶液，回流反应，TLC监测，反应完后，加水，用EA萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，旋干，柱层析，得到5.62g白色固体11，收率72%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38– 8.32 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 5.3, 4.0 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 5.6, 3.2 Hz,2H), 7.45 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 3H), 7.36 (dt, J = 10.8, 7.7 Hz, 3H), 7.28(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 18.2, 11.7 Hz, 2H), 6.55 (dt, J = 15.9,5.7 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 2H)。
实施例2
将11 (2.49 g)置于PhNEt2 (12 ml)中，氮气保护，220℃下反应，TLC监测，反应完后，加入1N HCl淬灭反应，再用EA萃取，有机层再用1N HCl洗三遍，旋干，再加入PE：EA=10:1的溶剂 (20 ml)，超声，抽滤，得到1.02 g黄色固体12，收率41%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.32(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (dd, J =16.7, 7.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 – 6.43 (m, 2H), 5.35 (s,1H), 3.91 (d, J = 5.1 Hz, 2H)。
实施例3
将7 (671 mg)溶于DMF (30 ml)中，再加入12 (1.02 g)和50%的NaOH溶液(236 mg)，升温至90℃下反应，TLC监测，反应完后，加水，用EA萃取，有机层水洗三遍，饱和食盐水洗一遍，旋干，柱层析，得到1.27 g黄色油状物13，收率82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 –8.18 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 – 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.27 – 7.20 (m, 5H), 7.20 – 7.15 (m, 4H),7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 – 6.35 (m, 2H), 5.06(dd, J = 16.8, 11.1 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 9.8, 7.1, 4.8 Hz, 1H), 4.13 –4.06 (m, 1H), 3.83 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.33 – 2.20 (m, 2H)。
实施例4
将13 (1.27 g)溶于无水THF中，再加入三乙胺 (653 mg)和DMAP (39 mg)，0℃下加入MsCl (558 mg)在THF (5 ml)的溶液，加完，逐渐升温至室温反应，TLC监测，反应完后，再通入二甲胺气体，反应完后，加水，用EA萃取，旋干，柱层析，得到粗品，再用HCl/EA溶液成盐，得到728 mg白色固体，为最终产物达泊西汀的有关物质，收率54%。1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 11.63 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.67 (s, 2H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 – 7.46 (m, 1H), 7.44 (s, 3H),7.33 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.29 – 7.13 (m, 4H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.43(d, J = 15.8 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.84 (s, 2H),3.64 (d, J = 22.1 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.73 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。

Claims (10)

1.一种合成达泊西汀有关物质的方法，包括以下步骤：
（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11；
（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12；
（3）碱液存在下，以化合物12、化合物7为原料，制备化合物13；
（4）将化合物13溶于溶剂中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室温反应，TLC监测反应完成后，通入二甲胺气体，得到达泊西汀有关物质；
所述达泊西汀有关物质的化学结构式为：
。
2.化合物11的合成方法，包括以下步骤：
（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11。
3.化合物12的合成方法，包括以下步骤：
（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11；
（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12。
4.化合物13的合成方法，包括以下步骤：
（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11；
（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12；
（3）碱液存在下，以化合物12、化合物7为原料，制备化合物13。
5.根据权利要求1、2、3或者4所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，将1-萘酚、碱和碘盐放入反应瓶中，N2保护，再加入化合物10的溶液，回流反应，得到化合物11；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾；所述碘盐为碘化钠、碘化钾、碘化锂；所述溶剂为丙酮、乙腈、DMF。
6.根据权利要求1、3或者4所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，将化合物11溶于高沸点溶剂中，氮气保护，220℃下反应，得到化合物12；所述高沸点溶剂为N,N-二乙基苯胺、二苯醚、三乙二醇二甲醚。
7.根据权利要求1或者4所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，将化合物12溶于溶剂中，加入化合物7和NaOH溶液，升温至90℃反应，得到化合物13；所述溶剂为DMF、DMSO、四氢呋喃、甲苯。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中，所述溶剂为THF、氯仿、二氯甲烷、甲苯。
9.根据权利要求2、3或者4所述的方法制备的化合物11、化合物12或者化合物13；所述化合物11、化合物12、化合物13的化学结构式分别如下：
。
10.权利要求9所述化合物11、化合物12或者化合物13在制备达泊西汀有关物质中的应用；所述达泊西汀有关物质的化学结构式为：
。
CN201810246373.5A 2018-03-23 2018-03-23 合成达泊西汀有关物质的方法 Active CN108467348B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810246373.5A CN108467348B (zh) 2018-03-23 2018-03-23 合成达泊西汀有关物质的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810246373.5A CN108467348B (zh) 2018-03-23 2018-03-23 合成达泊西汀有关物质的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108467348A true CN108467348A (zh) 2018-08-31
CN108467348B CN108467348B (zh) 2020-08-14

Family

ID=63264805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810246373.5A Active CN108467348B (zh) 2018-03-23 2018-03-23 合成达泊西汀有关物质的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108467348B (zh)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PRADIPTA KUMAR BASU等: "Regioselective 5-exo-Trig Heterocyclization of 2-Allyl-1-naphthols under the Influence of N-Iodosuccinimide or Molecular Iodine in Aqueous Micelle", 《ORGANIC CHEMISTRY INTERNATIONAL》 *
YUTAKA OKADA等: "Claisen and Intermolecular Rearrangement of Cinnamyl- oxynaphthalenes", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108467348B (zh) 2020-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102295672B (zh) 一种泰拉菌素的合成方法
NO342965B1 (no) Antiviralt bisfuran-derivat som HIV-protease-inhibitorer og mellomprodukter derav
CN108117507A (zh) 一种氮杂螺环己二烯酮的合成方法和用途
CN107474107B (zh) Glyx-13的制备方法及用于制备glyx-13的化合物
CN110183367A (zh) 一种适用于产业化的(3r,4s)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法
CN102617434B (zh) 一锅法制备维达列汀
Sá et al. Synthesis of allylic thiocyanates and novel 1, 3-thiazin-4-ones from 2-(bromomethyl) alkenoates and S-nucleophiles in aqueous medium
US9771317B2 (en) Process for preparing lacosamide and related compounds
CN108276299A (zh) 达泊西汀有关物质的合成方法
CN104837817B (zh) 制备3‑氨基‑哌啶化合物的合成路线
CN108467348A (zh) 合成达泊西汀有关物质的方法
CN108530402B (zh) 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
CN100427460C (zh) 一种l-正缬氨酸的合成方法
CN110041161A (zh) (3r)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯化合物及其制备方法和应用
CN103402973A (zh) 化合物及其生产方法，以及用于生产磷酸奥司他韦的方法
CN115215814A (zh) 异恶唑烷类化合物的合成方法
CN112645863B (zh) 二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法
US7049455B2 (en) Process for producing shogaols and intermediates for the synthesis thereof
KR100714197B1 (ko) 보글리보스의 제조방법
RU2282633C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,11-ДИАЛКИЛ-3,5-ДИГИДРОФУРО[2',3':3,4]ЦИКЛОГЕПТА[c]ИЗОХРОМЕНОВ
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
Cui et al. Facile Synthesis of Monofluoro γ‐Lactones and Pyrrolidine Derivatives via Electrophilic Fluorination of Allenoic Acids and Amides
CN107501316A (zh) 苯芴醇异构体及其制备方法
CN104592253B (zh) 一种替西罗莫司的新合成方法
CN106748964A (zh) 2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物及其合成

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant