CN108467348B - 合成达泊西汀有关物质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种达泊西汀有关物质的合成方法，包括以下步骤：（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1‑萘酚、化合物10为原料制备化合物11；（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12；（3）碱液存在下，以化合物12、化合物7为原料，制备化合物13；（4）将化合物13溶于溶剂中，加入三乙胺和4‑二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室温反应，TLC监测反应完成后，通入二甲胺气体，得到达泊西汀有关物质。本发明可以大量制备，不再受限于从达泊西汀的中间体和API中提取，为达泊西汀的质量研究提供了基础。

Description

合成达泊西汀有关物质的方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及达泊西汀两个有关物质的合成方法。
背景技术
达泊西汀(dapoxetine)是世界上首个被批准用于治疗早泄(prematureejaculation，PE)的口服处方药，属于选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)的一类，由强生公司在2009年2月宣布在芬兰及瑞典两国获得上市许可。与其他SSRIs相比，达泊西汀更接近PE的理想治疗药物，用于18～64岁男子早泄（PE）的按需治疗，是一种特异的，短期起作用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。预计其销售峰值可达10亿美元。
在CFDA关于达泊西汀的进口药品注册标准中，列举了a-f六个有关物质，其中比较复杂的有关物质f的结构式如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
这个有关物质都属于工艺过程中引入的杂质，是合成中间体发生Claisen重排而在1-萘酚的4-位引入了苯丙基侧链。在分析达泊西汀API的时候，发现其中f的含量很低，不足以分离出足够的数量用于分析检验使用，而搜索数据库也未发现有文献或专利报道这个化合物的制备方法，所以设计路线高效合成这个有关物质对于达泊西汀的质量研究是非常有意义的工作。
发明内容
本发明目的是：设计简洁的合成路线完成达泊西汀有关物质f的合成问题，可以高效地提供化合物f的样品。
本发明采用如下技术方案：
一种达泊西汀有关物质的合成方法，包括以下步骤：
（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11；
（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12；
（3）碱液存在下，以化合物12、化合物7为原料，制备化合物13；
（4）将化合物13溶于溶剂中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室温反应，TLC监测反应完成后，通入二甲胺气体，得到达泊西汀有关物质。
本发明还公开了化合物11的合成方法，包括以下步骤，在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11。
本发明还公开了化合物12的合成方法，包括以下步骤：
（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11；
（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12。
本发明还公开了化合物13的合成方法，包括以下步骤：
（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11；
（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12；
（3）碱液存在下，以化合物12、化合物7为原料，制备化合物13。
本发明中，上述达泊西汀有关物质的合成方法的合成路线为：
Figure 913998DEST_PATH_IMAGE002
上述技术方案中，步骤（1）中，将1-萘酚、碱和碘盐放入反应瓶中，N2保护，再加入化合物10的溶液，回流反应，得到白色固体产物化合物11。所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碳酸钾；所述的碘盐为碘化钠、碘化钾、碘化锂，优选碘化钾；所述的溶剂为丙酮、乙腈、DMF，优选丙酮。
上述技术方案中，步骤（2）中，将化合物11溶于高沸点溶剂中，氮气保护，220℃下反应，得到重排产物化合物12。所述的的高沸点溶剂为N,N-二乙基苯胺、二苯醚、三乙二醇二甲醚，优选N,N-二乙基苯胺。
上述技术方案中，步骤（3）中，将化合物12溶于溶剂中，加入化合物7和50%的NaOH溶液，升温至90℃反应，得到产物化合物13。所述的溶剂为DMF、DMSO、四氢呋喃、甲苯，优选DMF。
上述技术方案中，步骤（4）中，所述溶剂为THF、氯仿、二氯甲烷、甲苯，优选THF。
本发明中，化合物11、化合物12、化合物13的化学结构式分别如下：
Figure 989402DEST_PATH_IMAGE003
Figure 513924DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE005
本发明进一步公开了上述合成方法制备的化合物11、化合物12、化合物13，以及化合物11、化合物12、化合物13在制备达泊西汀有关物质中的应用。
本发明所述达泊西汀有关物质的化学结构式为：
Figure 205936DEST_PATH_IMAGE006
。
本发明的优点：
本发明首次用合成方法来制备达泊西汀的有关物质f，而且可以大量制备，不再受限于从达泊西汀的中间体和API中提取f，为达泊西汀的质量研究提供了基础。
具体实施方式
实施例1
Figure DEST_PATH_IMAGE007
将9 (4.32 g)、K2CO3 (5.8 g)、KI (0.6 g)置于两口瓶中，N2保护，再加入10 (5.5g)在丙酮 (50 ml)的溶液，回流反应，TLC监测，反应完后，加水，用EA萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，旋干，柱层析，得到5.62g白色固体11，收率72%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.38 – 8.32 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 5.3, 4.0 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 5.6, 3.2Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 3H), 7.36 (dt, J = 10.8, 7.7 Hz, 3H),7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 18.2, 11.7 Hz, 2H), 6.55 (dt, J =15.9, 5.7 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 2H)。
实施例2
Figure 21577DEST_PATH_IMAGE008
将11 (2.49 g)置于PhNEt2 (12 ml)中，氮气保护，220℃下反应，TLC监测，反应完后，加入1N HCl淬灭反应，再用EA萃取，有机层再用1N HCl洗三遍，旋干，再加入PE：EA=10:1的溶剂 (20 ml)，超声，抽滤，得到1.02 g黄色固体12，收率41%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.32(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (dd, J =16.7, 7.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 – 6.43 (m, 2H), 5.35 (s,1H), 3.91 (d, J = 5.1 Hz, 2H)。
实施例3
Figure DEST_PATH_IMAGE009
将7 (671 mg)溶于DMF (30 ml)中，再加入12 (1.02 g)和50%的NaOH溶液(236mg)，升温至90℃下反应，TLC监测，反应完后，加水，用EA萃取，有机层水洗三遍，饱和食盐水洗一遍，旋干，柱层析，得到1.27 g黄色油状物13，收率82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.25 – 8.18 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 – 7.39 (m, 2H), 7.34 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.27 – 7.20 (m, 5H), 7.20 – 7.15(m, 4H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 – 6.35 (m,2H), 5.06 (dd, J = 16.8, 11.1 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 9.8, 7.1, 4.8 Hz, 1H),4.13 – 4.06 (m, 1H), 3.83 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.33 – 2.20 (m, 2H)。
实施例4
Figure 482645DEST_PATH_IMAGE010
将13 (1.27 g)溶于无水THF中，再加入三乙胺 (653 mg)和DMAP (39 mg)，0℃下加入MsCl (558 mg)在THF (5 ml)的溶液，加完，逐渐升温至室温反应，TLC监测，反应完后，再通入二甲胺气体，反应完后，加水，用EA萃取，旋干，柱层析，得到粗品，再用HCl/EA溶液成盐，得到728 mg白色固体，为最终产物达泊西汀的有关物质，收率54%。1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 11.63 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.67 (s, 2H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 – 7.46 (m, 1H), 7.44 (s, 3H),7.33 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.29 – 7.13 (m, 4H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.43(d, J = 15.8 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.84 (s, 2H),3.64 (d, J = 22.1 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.73 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。

Claims (5)

1.一种合成达泊西汀有关物质的方法，包括以下步骤：
（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11；
（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12；
（3）碱液存在下，以化合物12、化合物7为原料，制备化合物13；
（4）将化合物13溶于溶剂中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室温反应，TLC监测反应完成后，通入二甲胺气体，得到达泊西汀有关物质；所述化合物10、化合物11、化合物12、化合物13的化学结构式分别如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
所述达泊西汀有关物质的化学结构式为：
Figure 485714DEST_PATH_IMAGE002
；
所述化合物7的化学结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，将1-萘酚、碱和碘盐放入反应瓶中，N2保护，再加入化合物10的溶液，回流反应，得到化合物11；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾；所述碘盐为碘化钠、碘化钾、碘化锂；所述溶剂为丙酮、乙腈、DMF。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，将化合物11溶于高沸点溶剂中，氮气保护，220℃下反应，得到化合物12；所述高沸点溶剂为N,N-二乙基苯胺、二苯醚、三乙二醇二甲醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，将化合物12溶于溶剂中，加入化合物7和NaOH溶液，升温至90℃反应，得到化合物13；所述溶剂为DMF、DMSO、四氢呋喃、甲苯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中，所述溶剂为THF、氯仿、二氯甲烷、甲苯。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Claisen and Intermolecular Rearrangement of Cinnamyl- oxynaphthalenes;Yutaka Okada等;《International Journal of Organic Chemistry》;20121231;第41页 Table 2，第42页第3.2.4节 *
Pradipta Kumar Basu等.Regioselective 5-exo-Trig Heterocyclization of 2-Allyl-1-naphthols under the Influence of N-Iodosuccinimide or Molecular Iodine in Aqueous Micelle.《Organic Chemistry International》.2012,第2012卷 *
Regioselective 5-exo-Trig Heterocyclization of 2-Allyl-1-naphthols under the Influence of N-Iodosuccinimide or Molecular Iodine in Aqueous Micelle;Pradipta Kumar Basu等;《Organic Chemistry International》;20121231;第2012卷;第3页Scheme 1 *
Yutaka Okada等.Claisen and Intermolecular Rearrangement of Cinnamyl- oxynaphthalenes.《International Journal of Organic Chemistry》.2012, *

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