CN103936759B - （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法 - Google Patents
（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103936759B CN103936759B CN201410088233.1A CN201410088233A CN103936759B CN 103936759 B CN103936759 B CN 103936759B CN 201410088233 A CN201410088233 A CN 201410088233A CN 103936759 B CN103936759 B CN 103936759B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- dibenzyl
- tetrahydrochysene
- diketone
- imidazoles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法。该方法包括：以L-半胱氨酸甲/乙酯盐酸盐为初始原料经N-苄基保护、酯基还原、巯基保护得（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇，再利用三氧化硫-吡啶氧化制成醛，所得产物和苄胺、氰化钠反应制得（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈，再经酰胺化及脱保护成环制备（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮，最后热重排得目标产物。本发明方法原料价廉易得，反应条件易于操作，且反应选择性高、成本低，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种D-生物素中间体（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法，属于维生素技术领域。
背景技术
（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅰ)是合成D-生物素（D-Biotin,又名维生素H）的关键中间体，结构式如下：
瑞士Roche公司使用（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮与硫代乙酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中，150℃硫代反应来制备该关键中间体，Encyclo.Chem.Technol.1984,41-49和Helv.Chim.Acta.,1970,53,991均作了详细描述，但是硫代试剂硫代乙酸钾制备困难，并且热稳定性差，反应条件苛刻。陈芬儿等,药学学报1993,3,822,使用H5C2OCSSH/NaSH作为硫代试剂，但硫代反应不完全。CN200810038586.5使用反式丁烯二酸为起始原料，经过卤代、苄胺化、酰胺化、环酐化、不对称醇解、酯基还原、内酯化制备（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（化合物Ⅰ）,再在有机溶剂中进行硫代制备化合物Ⅰ。以上生产工艺均需要经过中间体（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮，而该中间体的制备较为繁琐，尤其是在不对称醇解过程中需要使用等物质的量的金鸡纳类等生物碱诱导不对称醇解，催化剂使用量大，不易于工业化放大。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种D-生物素关键中间体（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）制备方法，以实现该中间体化合物I环保、简便可行的工业化生产。
术语说明：
L-胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐，是本领域常规简洁表达方式，其含义为L-胱氨酸甲酯盐酸盐或L-胱氨酸乙酯盐酸盐。
（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅵ），是本领域常规简洁表达方式，其含义为：（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮和（3aR,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮。
本发明的技术方案如下：
一种（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）制备方法，以L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐为初始原料，步骤如下：
（1）L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐（Ⅱ）于溶剂中，在酸中和剂存在下与卤化苄进行N-苄基化反应，然后直接加入还原剂硼氢化钠或硼氢化钾进行还原反应，将酯基还原为羟甲基；再加入酰氯反应进行巯基保护，得到（R）-2-苄基氨基-3-酰基巯基丙醇（Ⅲ）；
所述合适的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或碳四醇，
所述酸中和剂选自无机碱、三乙胺、吡啶之一或组合；
所述卤化苄为氯苄或溴苄，其中优选氯苄；
所述L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与卤化苄的摩尔比为1:1.0-1.5，N-苄基化反应温度为5-55℃，反应时间为1-10小时;
所述L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与还原剂的摩尔比为1:0.7-0.9，还原反应温度为10-55℃，反应时间为1-10小时;
所述L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与酰氯的摩尔比为1:1.05-1.2，巯基保护反应温度为0-5℃，反应时间1-10小时；
（2）将得到的（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）溶于溶剂中，加入氧化剂三氧化硫-吡啶进行氧化反应，所述氧化剂与（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）的摩尔比为1.0-1.5：1，氧化反应温度为0～30℃，反应时间为4-8小时；制得（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醛（Ⅳ）；
将得到的（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醛（Ⅳ），再与氰化钠、苄胺于15-40℃反应3-6小时，制得（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅴ）；所述氰化钠与（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）的摩尔比为1.05-1.2:1，所述苄胺和（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）的摩尔比为1:2.0-4.0。
（3）得到的（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅴ），先与固体光气或双光气反应进行酰胺化，再于盐酸或稀硫酸中回流搅拌反应脱乙酰基和内酯化成环，制得（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅵ)；或者，
将（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅴ）先于盐酸、硫酸或磷酸中回流搅拌反应脱乙酰基和内酯化成环，再与固体光气或双光气反应进行酰胺化，制得（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅵ)；
（4）将得到的（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅵ)粗品于非质子极性溶剂中加热重排反应，得到（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）；
所述非质子极性溶剂为N,N-甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜，反应温度为100℃至溶剂的回流温度。
根据本发明优选的，步骤（1）中，所述酸中和剂为选自碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钙二元碱，所述酸中和剂用量与L-半胱氨酸酯的摩尔比为（0.50-0.75）：1；或者，
所述酸中和剂选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶一元碱,其加入量和L-半胱氨酸酯的摩尔比为（1.0-1.5）：1。
步骤（1）中，不同的反应阶段可以加入不同的碱作为酸中和剂。可根据反应中酸脱去的难易程度选择相应强度的碱。例如，选择二元碱中和原料L-半胱氨酸乙酯/甲酯盐酸盐，反应易于进行；最后巯基乙酰化生成氯化氢，选择有机碱三乙胺作为酸中和剂时反应收率较高。因此，本发明优选的酸中和剂组合为：L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与卤化苄的N-苄基化反应中选用碳酸钠为酸中和剂，在加入酰氯反应进行巯基保护时选用三乙胺为酸中和剂。
根据本发明优选的，步骤（1）中，所述的酰氯为乙酰氯或丙酰氯。加入酰氯反应的优选条件为：先冷却至-10℃，加入三乙胺，于0-5℃之间滴加酰氯，滴毕，0-5℃搅拌反应3-5小时，过滤；洗涤滤饼，合并滤液，脱溶剂，得到（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）粗品。
根据本发明优选的，步骤（2）中，氧化反应的条件为：（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）溶于溶剂中，先冷却至0℃，分批加入三氧化硫-吡啶，加毕，先0℃反应2-2.5小时，自然升至18-25℃反应2-2.5小时，然后保持0-10℃之间滴加三乙胺，滴毕，18-25℃反应2-2.5小时。
根据本发明优选的，步骤（2）中，所述（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醛（Ⅳ）与氰化钠、苄胺的反应分步进行：先在20-25℃之间滴加30wt%氰化钠水溶液，搅拌反应1-2小时，然后于20-25℃下滴加苄胺，滴毕，30-35℃搅拌反应2-4小时；分层，萃取，合并有机相，洗涤有机相后处理得到（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅴ）。
根据本发明优选的，步骤（3）中，所述酰胺化反应以及脱乙酰基和内酯化成环反应条件如下：
a.以二氯乙烷为溶剂，将（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅴ）于冰水浴、pH为10-12条件下，与固体光气或双光气反应先进行酰胺化，再于浓度为25-32wt%的盐酸或20-30wt%的稀硫酸中80-84℃回流搅拌反应3-8小时，进行脱乙酰基和内酯化成环，制得（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅵ)；或者，
b.将（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅴ）溶于二氯乙烷溶剂中，于浓度为25-32wt%的盐酸或20-30wt%的稀硫酸中80-84℃回流搅拌反应3-8小时，进行脱乙酰基和内酯化成环，再和固体光气或双光气于冰水浴、pH为10-12条件下，进行酰胺化反应，制得（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅵ)。
根据本发明优选的，步骤（4）中，所述重排反应条件如下：用N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜溶解得到的（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅵ）粗品，120-125℃搅拌反应2-4小时，重排得到（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）。
所得产物后处理方法优选如下：
减压回收溶剂，加入乙酸乙酯溶剂、活性炭，加热溶解脱色，趁热过滤，滤液冷却结晶，再过滤得到白色结晶性粉末。即为（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）产品。
本发明的合成路线如下：
本发明是以价廉易得带有手性中心的L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐为起始原料，经过四步分离操作制备（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）：1、L-半胱氨酸甲/乙酯盐酸盐（Ⅱ）和卤化苄反应N-苄基保护、硼氢化钠或硼氢化钾酯基还原、酰氯巯基保护得到（R）-2-苄基氨基-3-酰基巯基丙醇（Ⅲ），2、利用三氧化硫吡啶氧化（R）-2-苄基氨基-3-酰基巯基丙醇（Ⅲ）制备（R）-2-苄基氨基-3-酰基巯基丙醛（Ⅳ），（R）-2-苄基氨基-3-酰基巯基丙醛（Ⅳ）和苄胺、氰化钠反应得到（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-酰基巯基正丁腈（Ⅴ），3、（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-酰基巯基正丁腈（Ⅴ）和固体光气或双光气反应酰胺化，在巯基脱保护的同时，催化巯基和氰基的加成、水解内酯化成环（或者顺序反之亦然）制备（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅵ)，4、得到的（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅵ)粗品于非质子极性溶剂中受热重排得到（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）。
本发明的技术特点及优良效果：
带有手性中心的L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐经过N-苄基保护、酯基还原得到相应的醇Ⅲ；然后利用三氧化硫吡啶氧化得到的醇Ⅲ制备（R）-2-苄基氨基-3-酰基巯基丙醛（Ⅳ），得到的（R）-2-苄基氨基-3-酰基巯基丙醛（Ⅳ），不必分离直接和苄胺、氰化钠反应得到氰基化合物(Ⅴ)；（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-酰基巯基正丁腈（Ⅴ）经过酰胺化、还原二硫醚、成环、重排或先还原二硫醚、成环、酰胺化、重排得到（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）。
本发明原料价廉易得，反应操作均为易于发生的化学反应，各步反应选择性高，操作简便。同时避免使用大量的生物碱，易于工业化生产。
具体实施方式
以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。原料L-胱氨酸甲酯盐酸盐或L-胱氨酸乙酯盐酸盐，市场可购。实施例中所用试剂的浓度%为质量百分比，
特别注明的除外。
实施例1：（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）的制备
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置和滴加漏斗的1000mL的四口烧瓶中加入600克四氢呋喃，185.5克（1.0摩尔）L-半胱氨酸乙酯盐酸盐，270克碳酸钠，搅拌，于内温20-30℃之间滴加164.6克（1.3摩尔）氯苄，约2小时滴毕；滴毕，30℃反应2小时，50℃反应2小时。反应结束，降温至20℃，过滤除盐，100克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液；并将滤液转到另一烧瓶中，于内温20-30℃之间分批加入27.8克（0.75摩尔）硼氢化钠，加毕，25-30℃搅拌反应4小时。冷却至零下10℃，加入120克三乙胺（用于中和乙酰化生成的氯化氢，促进乙酰化完全），于内温0-5℃之间滴加86.4克（1.1摩尔）乙酰氯，滴毕，0-5℃搅拌反应5小时，过滤，以60克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，加入5.0克硫酸亚铁，脱溶后得到粗品淡黄色液体224.3克，得（R）-2-苄基氨基-3-丙酰巯基丙醇（Ⅲ），气相纯度96.7%,收率93.8%。
实施例2：（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）的制备
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置和滴加漏斗的1000mL的四口烧瓶中加入600克四氢呋喃，185.5克（1.0摩尔）L-半胱氨酸乙酯盐酸盐，270克碳酸钠，搅拌，于内温20-30℃之间滴加205.2克（1.2摩尔）溴苄，约2小时滴毕；滴毕，30℃反应2小时，40℃反应2小时。反应结束，降温至20℃，过滤除盐，100克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液；并将滤液转到另一烧瓶中，于内温20-30℃之间分批加入42.9克（0.81摩尔）硼氢化钾，加毕，25-30℃搅拌反应4小时。冷却至零下10℃，加入120克三乙胺，于内温0-5℃之间滴加86.4克（1.1摩尔）乙酰氯，滴毕，0-5℃搅拌反应5小时，过滤，以60克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，加入5.0克硫酸亚铁，脱溶后得到粗品淡黄色液体223.5克，得（R）-2-苄基氨基-3-丙酰巯基丙醇（Ⅲ），气相纯度98.6%,收率93.5%。
实施例3：（R）-2-苄基氨基-3-丙酰巯基丙醇（Ⅲ）的制备
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置和滴加漏斗的1000mL的四口烧瓶中加入600克四氢呋喃，185.5克（1.0摩尔）L-半胱氨酸乙酯盐酸盐，270克碳酸钠，搅拌，于内温20-30℃之间滴加164.6克（1.3摩尔）氯苄，约2小时滴毕；滴毕，30℃反应2小时，50℃反应2小时。反应结束，降温至20℃，过滤除盐，100克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液；并将滤液转到另一烧瓶中，于内温20-30℃之间分批加入27.8克（0.75摩尔）硼氢化钠，加毕，25-30℃搅拌反应4小时。冷却至零下10℃，加入120克三乙胺，于内温0-5℃之间滴加102克（1.1摩尔）丙酰氯，滴毕，0-5℃搅拌反应5小时，过滤，以60克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，加入5.0克硫酸亚铁，脱溶后得到粗品淡黄色液体230.2克，得（R）-2-苄基氨基-3-丙酰巯基丙醇（Ⅲ），气相纯度98.7%,收率91.1%。
实施例4：（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰基巯基正丁腈（Ⅴ）的制备
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置和滴加漏斗的1000mL的四口烧瓶中加入200克二甲亚砜，47.8克（0.2摩尔）（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ），冷却至0℃，分批加入44.5克（0.28摩尔）三氧化硫-吡啶，加毕，0℃反应2小时，自然升至室温（20℃）反应2小时，然后保持0-10℃之间滴加35克三乙胺，滴毕，20℃反应2小时，反应结束，降温至20℃，将反应液体倒至800克冰水混合物中，1,2-二氯乙烷萃取三次（共用300克），合并有机相，200克饱和氯化钠洗涤；此后将有机相（R）-2-苄基氨基-3-酰基巯基丙醛（化合物Ⅳ）溶液转移到烧瓶中，20-25℃之间滴加36.0克（0.22摩尔）30wt%氰化钠水溶液，滴毕，20-25℃搅拌反应2小时，同温下滴加26.7克（0.25摩尔）苄胺，滴毕，30-35℃搅拌反应3小时，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次（共120克），合并有机相，50克饱和氯化钠洗涤，合并的水相用硫酸亚铁处理。有机相用无水硫酸钠（35克）干燥，脱溶后得到浅棕色液体64.0克，得（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰基巯基正丁腈（Ⅴ），液相纯度98.1%,收率90.6%。
实施例5：（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅵ）的制备
酰胺化:
在装有搅拌、温度计和两个滴加漏斗的1000mL的四口烧瓶中加入100克1,2-二氯乙烷，35.3克（0.1摩尔）（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰基巯基正丁腈（Ⅴ），冷却至0℃，滴加21.5克固体光气和100克1,2-二氯乙烷的溶液，同时滴加30%氢氧化钠水溶液控制pH为10-12，滴毕，0℃反应2小时。分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取三次（共用90克），合并有机相。
脱酰基和成环：
将有机相转移到带有回流装置的烧瓶中，加入20克30%盐酸，80-82℃回流搅拌反应5小时。冷却，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次（共50克），合并有机相，依次用50克水、45克5%碳酸氢钠水溶液、50克饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠（15克）干燥，脱溶后得到黄色粘稠液体31.5克。粗品直接用于下一步。
实施例6：（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅵ）的制备
脱酰基和成环：
在装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500mL的四口烧瓶中加入200克1,2-二氯乙烷，35.3克（0.1摩尔）（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰基巯基正丁腈（Ⅴ），20克30%盐酸，80-82℃回流搅拌反应5小时。冷却，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次（共50克），合并有机相。
酰胺化：
将以上有机相转到带有搅拌、温度计和两个滴加漏斗的1000mL的四口烧瓶中，冷却至0℃，滴加28.6克固体光气和100克1,2-二氯乙烷的溶液，同时滴加30%氢氧化钠水溶液控制pH为10-12，滴毕，0℃反应2小时。分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取三次（共用90克），合并有机相，有机相用无水硫酸钠（15克）干燥，脱溶后得到黄色粘稠液体23.7克。
实施例7：（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅵ）的制备
酰胺化方法同实施例5。
脱酰基和成环：
将有机相转移到带有回流装置的烧瓶中，加入32克25%的稀硫酸，80-82℃回流搅拌反应5小时。冷却，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次（共50克），合并有机相，依次用50克水、45克5%碳酸氢钠水溶液、50克饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠（15克）干燥，脱溶后得到黄色粘稠液体30.8克。
实施例8：（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）的制备
用200克N,N-二甲基甲酰胺溶解以上实施例5得到的31.5克（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅵ）粗品，120-125℃搅拌3小时。稍冷，减压回收溶剂，加入120克乙酸乙酯，1.0克活性炭，加热溶解脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却，结晶析出，过滤得到白色结晶性粉末29.2克，熔点125-126℃。液相纯度99.2%；以（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰基巯基正丁腈（Ⅴ）计收率86.4%。所得产品分析数据如下：FT-IR（KBr压片）：1705,1690,1421,1225cm-1，
LC-MS：（阳离子）339，
HNMR（氘代氯仿，400MHz，内标为全氘代四甲基硅）:3.4(双重峰，1H),3.8（四重峰，1H），3.9（四重峰，1H），4.1（多重峰，1H）,4.4-5.0(多重峰，4H)，7.2-7.4（多重峰，10H）。
所得产品分析数据和文献一致。
Claims (10)
1.一种（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）制备方法，以L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐作为初始原料，步骤如下：
（1）L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐（Ⅱ）于溶剂中，在酸中和剂存在下与卤化苄进行N-苄基化反应，然后直接加入还原剂硼氢化钠或硼氢化钾进行还原反应，将酯基还原为羟甲基；再加入酰氯反应进行巯基保护，得到（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）；
所述合适的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或碳四醇，
所述酸中和剂选自无机碱、三乙胺、吡啶之一或组合；
所述卤化苄为氯苄或溴苄；
所述L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与卤化苄的摩尔比为1:1.0-1.5，N-苄基化反应温度为5-55℃，反应时间为1-10小时；
所述L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与还原剂的摩尔比为1:0.7-0.9，还原反应温度为10-55℃，反应时间为1-10小时；
所述L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与酰氯的摩尔比为1:1.05-1.2，巯基保护反应温度为0-5℃，反应时间1-10小时；
（2）将得到的（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）溶于溶剂中，加入氧化剂三氧化硫-吡啶进行氧化反应，所述氧化剂与（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）的摩尔比为1.0-1.5：1，氧化反应温度为0~30℃，反应时间为4-8小时；制得（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醛（Ⅳ）；
将得到的（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醛（Ⅳ）与氰化钠、苄胺于15-40℃反应3-6小时，制得（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅴ）；所述氰化钠与（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）的摩尔比为1.05-1.2:1，所述苄胺和（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）的摩尔比为1:2.0-4.0；
（3）得到的（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅴ），先与固体光气或双光气反应进行酰胺化，再于盐酸或稀硫酸中回流搅拌反应脱乙酰基和内酯化成环，制得（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅵ)；或者，
将（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅴ）先于盐酸、硫酸或磷酸中回流搅拌反应脱乙酰基和内酯化成环，再与固体光气或双光气反应进行酰胺化，制得（3aS,6aR），(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅵ)；
（4）将得到的（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅵ)粗品于非质子极性溶剂中加热重排反应，得到（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）；
所述非质子极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜，反应温度为100℃至溶剂回流温度。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中，所述酸中和剂选自碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钙，所述酸中和剂用量与L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐的摩尔比为（0.50-0.75）：1；或者，
所述酸中和剂选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶,用量和L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐的摩尔比为（1.0-1.5）：1。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中，L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与卤化苄的N-苄基化反应中选用碳酸钠为酸中和剂；在加入酰氯反应进行巯基保护时选用三乙胺为酸中和剂。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中，所述的酰氯为乙酰氯或丙酰氯。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中，加入酰氯反应的条件为：先冷却至-10℃，加入三乙胺，于0-5℃之间滴加酰氯，滴毕，0-5℃搅拌反应3-5小时，过滤；洗涤滤饼，合并滤液，脱溶剂，得到（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）粗品。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中，氧化反应的条件为：（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）溶于溶剂中，先冷却至0℃，分批加入三氧化硫-吡啶，加毕，先0℃反应2-2.5小时，自然升至18-25℃反应2-2.5小时，然后保持0-10℃之间滴加三乙胺，滴毕，18-25℃反应2-2.5小时。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中，所述（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醛（Ⅳ）与氰化钠、苄胺的反应分步进行：先在20-25℃之间滴加30wt%氰化钠水溶液，搅拌反应1-2小时，然后于20-25℃下滴加苄胺，滴毕，30-35℃搅拌反应2-4小时；分层、萃取、合并洗涤有机相得到（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅴ）。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中，所述酰胺化反应以及脱乙酰基和内酯化成环反应条件如下：
a.以二氯乙烷为溶剂，将（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅴ）于冰水浴、pH为10-12条件下，与固体光气或双光气反应先进行酰胺化，再于浓度为25-32wt%的盐酸或20-30wt%的稀硫酸中80-84℃回流搅拌反应3-8小时，进行脱乙酰基和内酯化成环，制得（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅵ)；
或者，
b.将（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅴ）溶于二氯乙烷溶剂中，于浓度为25-32wt%的盐酸或20-30wt%的稀硫酸中80-84℃回流搅拌反应3-8小时，进行脱乙酰基和内酯化成环，再和固体光气或双光气于冰水浴、pH为10-12条件下，进行酰胺化反应，制得（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅵ)。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（4）中，所述重排反应条件如下：用N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜溶解得到的（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅵ）粗品，120-125℃搅拌反应2-4小时，重排得到（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所得产物后处理方法为：减压回收溶剂，加入乙酸乙酯溶剂、活性炭，加热溶解脱色，趁热过滤，滤液冷却结晶，再过滤得到白色结晶性粉末。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410088233.1A CN103936759B (zh) | 2014-03-11 | 2014-03-11 | （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410088233.1A CN103936759B (zh) | 2014-03-11 | 2014-03-11 | （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103936759A CN103936759A (zh) | 2014-07-23 |
| CN103936759B true CN103936759B (zh) | 2016-01-13 |
Family
ID=51184666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410088233.1A Active CN103936759B (zh) | 2014-03-11 | 2014-03-11 | （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103936759B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104530060B (zh) * | 2014-12-17 | 2016-08-24 | 新发药业有限公司 | 一种D-生物素关键中间体(3aS，6aR)-内酯的制备方法 |
| CN104530076B (zh) * | 2014-12-17 | 2016-08-17 | 新发药业有限公司 | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法 |
| WO2019025250A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Basf Se | SUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYLOXADIAZOLES FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC FUNGI |
| WO2020110831A1 (ja) * | 2018-11-28 | 2020-06-04 | 株式会社トクヤマ | チオラクトン誘導体の製造方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0273270A1 (de) * | 1986-12-18 | 1988-07-06 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von (+)-Biotin |
| EP1462444B1 (en) * | 2001-12-04 | 2009-09-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Intermediate for biotin and process for producing the same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004089878A1 (ja) * | 2003-04-02 | 2004-10-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 光学活性α－アミノニトリル化合物の製法 |
-
2014
- 2014-03-11 CN CN201410088233.1A patent/CN103936759B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0273270A1 (de) * | 1986-12-18 | 1988-07-06 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von (+)-Biotin |
| EP1462444B1 (en) * | 2001-12-04 | 2009-09-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Intermediate for biotin and process for producing the same |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| （+）-生物素全合成研究进展;钟铮等;《有机化学》;20120522;第32卷;第1792-1802页 * |
| 2-Thiazolidinone: a novel thiol protective surrogate of complete atom efficiency, a practical synthesis of (+)-biotin;Masahiko Seki，et al.;《TETRAHEDRON LETTERS》;20031231;第44卷;第8905–8907页 * |
| A Practical Synthesis of (+)-Biotin from l-Cysteine;Masahiko Seki，et al;《Chemistry-A European Journal》;20041029;第10卷;第6102–6110页 * |
| d-生物素中间体合成工艺改进;李凯龙等;《精细化工》;20050228;第22卷(第2期);第133-134页 * |
| d-生物素的全合成研究;陈克喜等;《有机化学》;20061231;第26卷(第9期);第1309-1312页 * |
| 生物素中间体：（6aR）-1，3-二苄基-4- （4-甲氧羰基丁基）-二氢-噻吩并［3，4-d］咪唑-2-酮的合成;赵嘉等;《精细化工》;20040131;第21卷(第1期);第30-33页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103936759A (zh) | 2014-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103936759B (zh) | （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法 | |
| CN104230777B (zh) | 一种奥拉西坦的合成方法 | |
| CN102079725B (zh) | 一种制备2-氯嘧啶的方法 | |
| CN104876995A (zh) | 鹅去氧胆酸衍生物的制备方法 | |
| CN102408437A (zh) | 一种阿扑西林的制备方法 | |
| CN102311355A (zh) | 罗本考昔的一种制备方法 | |
| CN106117148B (zh) | 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺 | |
| CN103724258B (zh) | 一种索拉非尼的制备方法 | |
| CN105330581A (zh) | 一种(s)-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN103724358B (zh) | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法 | |
| CN104370935B (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 | |
| CN101531654A (zh) | 一种卢帕他定的制备方法 | |
| CN102875544B (zh) | 琥珀酸索非那新的制备工艺 | |
| CN103880859B (zh) | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法 | |
| CN105585539B (zh) | 一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法 | |
| CN102030779A (zh) | 一种免疫分析用化学发光物amppd的制备方法 | |
| CN101362752B (zh) | 一种拉米夫定中间体的合成方法 | |
| CN101565428B (zh) | 普卢利沙星的制备方法 | |
| CN103664952A (zh) | 一种佐匹克隆的制备方法 | |
| CN108484508A (zh) | 一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法 | |
| CN104829470B (zh) | 一组合成伊伐布雷定的中间体化合物及其应用 | |
| CN104177408B (zh) | （z）-2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯的制备方法 | |
| CN102924548A (zh) | 卡培他滨的合成方法 | |
| CN108299466B (zh) | 一种改进的度鲁特韦合成方法 | |
| CN104530076B (zh) | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A Facile Preparation of (3aS,6aR)-1,3-dibenzyl-tetrahydro-4H-thieno[3,4-d]imidazole-2,4-(1H)-dione Effective date of registration: 20220729 Granted publication date: 20160113 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Co., Ltd. Dongying Kenli Sub-branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980011404 |