WO2020110831A1 - チオラクトン誘導体の製造方法 - Google Patents

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thiolactone
thiolactone derivative
crude
alkali metal
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雅彦 関
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株式会社トクヤマ
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a thiolactone derivative which is a typical synthetic intermediate of biotin.
  • Biotin is a water-soluble vitamin used in medicines that are expected to prevent diabetes and in feed additives.
  • Biotin is manufactured through a great many processes, and even its synthetic intermediate is manufactured through a large number of processes.
  • a typical synthetic intermediate of biotin is a thiolactone derivative represented by the following formula (1).
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted benzyl group.
  • This thiolactone derivative is also produced through many steps as shown in, for example, the following synthetic scheme (see Patent Document 1).
  • the following synthetic scheme shows an example (Examples 1 and 3 of Patent Document 1) in which R 1 and R 2 in the above formula (1) are benzyl groups (Bn groups).
  • Examples 1 and 3 of Patent Document 1 first, 1,3-dibenzyl-2-imidazolidone-cis-4,5-dicarboxylic acid and ⁇ -phenethylamine ((R)-(+)-1-methylbenzylamine) 1,3-dibenzyl-5-( ⁇ -phenethyl)-hexahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2,4,6-trione is obtained by reacting with and by cyclodehydration (step 1) .. Then, a thiolactone compound having a benzyl group is obtained through a reduction reaction (step 2), a cyclization reaction (step 3), and a sulfurization reaction (step 4). In the example of Patent Document 1, biotin, which is the final target product, is obtained from this thiolactone compound through 7 additional steps.
  • biotin is manufactured through a great many processes. Therefore, in order to reduce the production cost of biotin, it is also important to reduce the production cost of the synthetic intermediate in each step, that is, to improve the yield of each synthetic intermediate.
  • the thiolactone derivative can be obtained by various methods, but any method leaves room for improvement in the purity of the thiolactone derivative obtained.
  • the sulfur compound is contained as an impurity in the thiolactone derivative, there is a concern that the yield at the time of deprotecting the protective group of the thiolactone derivative may decrease.
  • a benzyl group having a mild deprotection condition is used as a protective group
  • a palladium catalyst is often used for the deprotection reaction of a thiolactone derivative.
  • the sulfur compound may become a catalyst poison and the yield in the deprotection reaction may decrease. From this point as well, establishment of a method for purifying a thiolactone derivative is desired.
  • An object of the present invention is to provide a novel production method capable of obtaining a thiolactone derivative with high purity.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted benzyl group.
  • a method for producing a thiolactone derivative which comprises contacting a solution containing a crude thiolactone derivative represented by the above with activated carbon and then obtaining crystals of the thiolactone derivative.
  • ⁇ 2> The method for producing a thiolactone derivative according to ⁇ 1>, wherein the crude thiolactone derivative is brought into contact with activated carbon in a hydrocarbon solvent.
  • ⁇ 3> The method for producing a thiolactone derivative according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein the thiolactone derivative is crystallized in a hydrocarbon solvent to obtain crystals of the thiolactone derivative.
  • ⁇ 4> The method for producing a thiolactone derivative according to ⁇ 2> or ⁇ 3>, wherein the hydrocarbon solvent is at least one selected from the group consisting of toluene, xylene, mesitylene, cumene, hexane, and heptane. ..
  • ⁇ 6> The method for producing a thiolactone derivative according to ⁇ 5>, further comprising reacting thiocarboxylic acid with an alkali metal salt to obtain an alkali metal thiocarboxylic acid salt.
  • a highly pure thiolactone derivative can be obtained from a crude thiolactone derivative obtained by a sulfurization reaction of a lactone derivative.
  • the deprotection reaction can be performed in a high yield even when the benzyl group is used as the protecting group. .. Therefore, biotin can be industrially efficiently produced from the thiolactone derivative obtained by the method of the present invention.
  • the method for producing a thiolactone derivative according to this embodiment includes contacting a solution containing a crude thiolactone derivative represented by the following formula (1) with activated carbon, and then obtaining crystals of the thiolactone derivative.
  • the step of bringing the solution containing the crude thiolactone derivative represented by the following formula (1) into contact with activated carbon is also referred to as “activated carbon treatment step”.
  • the step of obtaining crystals of the thiolactone derivative is also referred to as "crystallization step”.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted benzyl group.
  • the crude thiolactone derivative is a crude thiolactone derivative represented by the above formula (1) (hereinafter, also simply referred to as “thiolactone derivative”) and is a target for improving the purity by the production method of the present embodiment. ..
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted benzyl group.
  • the position of the substituent in the substituted benzyl group is not particularly limited, and may be the benzene ring portion, the methylene group portion, or both.
  • Examples of the substituent of the benzyl group include a methyl group, a methoxy group, a nitro group, an amino group and a halogen atom.
  • the crude thiolactone derivative is preferably one in which R 1 and R 2 in the above formula (1) are unsubstituted benzyl groups.
  • the crude product of the thiolactone derivative can be produced by the known production method described above. According to the above-mentioned known production method, a crude product having an HPLC purity of about 75 to 95% is usually obtained.
  • lactone derivative represented by the following formula (2) (hereinafter, simply referred to as “lactone derivative” is relatively simple and a high yield of a crude thiolactone derivative is obtained. It is also referred to as “.”) and a thiocarboxylic acid alkali metal salt are brought into contact with each other to react with each other.
  • this manufacturing method will be described.
  • alkali metal thiocarboxylic acid salts examples include alkali metal thioacetates such as sodium thioacetate, potassium thioacetate and lithium thioacetate; alkali metal thiobenzoates such as sodium thiobenzoate, potassium thiobenzoate and lithium thiobenzoate. Salt; and the like.
  • alkali metal thioacetates such as sodium thioacetate, potassium thioacetate and lithium thioacetate
  • alkali metal thiobenzoates such as sodium thiobenzoate, potassium thiobenzoate and lithium thiobenzoate. Salt
  • these thiocarboxylic acid alkali metal salts commercially available products may be used, or those produced by reacting the corresponding thiocarboxylic acid with an alkali metal salt may be used.
  • thiocarboxylic acid alkali metal salts are preferable, and potassium thioacetate is more preferable, because they are easy to handle and a crude product of a thiolactone derivative can be obtained in high yield.
  • the amount of the alkali metal thiocarboxylic acid used may be an amount sufficient for the lactone derivative to react, and is usually 1 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, and more preferably 1 mol per 1 mol of the lactone derivative. It is 1 to 1.8 mol.
  • the method for contacting the lactone derivative and the alkali metal thiocarboxylic acid salt is not particularly limited, and may be appropriately determined in consideration of the configuration of the production apparatus and the like.
  • the lactone derivative may be added after the thiocarboxylic acid alkali metal salt is added to the solvent, or the thiocarboxylic acid alkali metal salt may be added after the lactone derivative is dissolved in the solvent.
  • the solvent examples include ethers such as t-butyl methyl ether (TBME); aromatics such as chlorobenzene, toluene and xylene; N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA) and the like. Amides; N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), N,N-dimethylimidazolidin-one (DMI); and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more. Among these solvents, N,N-dimethylacetamide (DMA) or a mixed solvent of N,N-dimethylacetamide (DMA) and toluene is preferable from the viewpoint of reactivity.
  • ethers such as t-butyl methyl ether (TBME); aromatics such as chlorobenzene, toluene and xylene
  • the amount of solvent used may be appropriately determined in consideration of the capacity of the reaction container and the like.
  • the amount of the solvent used is usually 0.5 to 100 parts by volume per 1 part by mass of the lactone derivative (that is, 0.5 to 100 mL per 1 g of the lactone derivative), and preferably 1 to 10 parts by volume. It is preferably 1 to 3 parts by volume.
  • the reaction temperature and reaction time for producing a crude thiolactone derivative are not particularly limited.
  • the reaction temperature is generally 20 to 200°C, preferably 80 to 170°C, more preferably 100 to 150°C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 5 hours, preferably 0.3 to 3 hours, and more preferably 0.5 to 2 hours.
  • the reaction between the lactone derivative and the thiocarboxylic acid alkali metal salt is carried out under reflux conditions. It is preferable to carry out while removing water from the system. This water is considered to be water originally contained in the solvent or water produced during the reaction.
  • the method of removing water is not particularly limited, and examples thereof include a method using a Dean Stark device.
  • the crude thiolactone derivative can be produced by bringing the lactone derivative and the alkali metal thiocarboxylic acid salt into contact with each other to cause a reaction. Since thiocarboxylic acid alkali metal salts are generally unstable compounds, the corresponding thiocarboxylic acid and alkali metal salt are reacted to produce a thiocarboxylic acid alkali metal salt, and the obtained thiocarboxylic acid alkali metal salt is reacted. It is preferable to carry out the above reaction by bringing it into contact with a lactone derivative without taking it out of the system.
  • thiocarboxylic acid examples include thioacetic acid and thiobenzoic acid.
  • alkali metal salt examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; alkaline earth hydroxides such as magnesium hydroxide and barium hydroxide; potassium carbonate, sodium carbonate and carbonic acid.
  • alkali metal carbonates such as lithium and cesium carbonate; alkali metal acetates such as potassium acetate and sodium acetate; Among these, potassium hydroxide and sodium hydroxide are preferable, and potassium hydroxide is more preferable, from the viewpoints of easy availability and reactivity with thiocarboxylic acid.
  • the amount of the alkali metal salt used is usually 0.5 to 1 mol, preferably 0.7 to 1 mol, and more preferably 0.8 to 0.9 mol, based on 1 mol of the thiocarboxylic acid.
  • the method of contacting the thiocarboxylic acid and the alkali metal salt is not particularly limited, and after dissolving the alkali metal salt in the solvent, thiocarboxylic acid may be added, or after dissolving the thiocarboxylic acid in the solvent, the alkali metal salt is added. Although it may be added, the former is preferred.
  • the solvent is not particularly limited as long as it can dissolve both the thiocarboxylic acid and the alkali metal salt, and examples thereof include amides such as N,N-dimethylformamide (DMF) and N,N-dimethylacetamide (DMA); N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), N,N-dimethylimidazolidin-one (DMI); and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more. Among these solvents, amides are preferable, and N,N-dimethylacetamide (DMA) is more preferable, from the viewpoint of solubility and stability of thiocarboxylic acid and alkali metal salt.
  • amides such as N,N-dimethylformamide (DMF) and N,N-dimethylacetamide (DMA); N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), N,N-dimethylimidazolidin-one (DMI); and the like.
  • These solvents may be
  • the reaction temperature and reaction time for producing the above-mentioned thiocarboxylic acid alkali metal salt are not particularly limited.
  • the reaction temperature is generally 0 to 50°C, preferably 5 to 40°C, more preferably 10 to 30°C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 4 hours, preferably 0.1 to 3 hours, more preferably 0.1 to 2 hours.
  • the alkali metal thiocarboxylic acid salt can be taken out of the reaction system by a method such as concentration under reduced pressure and subsequent crystal filtration.
  • concentration under reduced pressure and subsequent crystal filtration since the alkali metal thiocarboxylic acid is an unstable compound, it is preferable to directly use it for the reaction with the lactone derivative without taking it out of the reaction system.
  • activated carbon treatment process a solution containing a crude thiolactone derivative is brought into contact with activated carbon. Impurities (sulfur content, coloring components, etc.) contained in the crude thiolactone derivative can be removed by this activated carbon treatment step.
  • the activated carbon is not particularly limited, and known activated carbon can be used.
  • the activated carbons those having a BET specific surface area of 1000 to 3500 m 2 /g and a cumulative pore volume of 0.6 to 1.5 mL/g are preferable from the viewpoint of the efficiency of removing impurities.
  • the method for activating activated carbon is not particularly limited, and it may be obtained by a chemical activation method or may be obtained by a steam activation method.
  • the type of activated carbon is not limited, and may be any of powdered coal, crushed coal, granular coal, granular coal, shaped coal and the like.
  • Shirasagi A-1 is preferable from the viewpoint of high removal efficiency of sulfur content, coloring components and the like contained in the crude thiolactone derivative.
  • the activated carbon may be used in an amount sufficient to remove impurities contained in the crude thiolactone derivative, and is usually 5 to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the crude thiolactone derivative. ..
  • the solvent for dissolving the crude thiolactone derivative is not particularly limited as long as it is a solvent in which the crude thiolactone derivative is dissolved. It is preferable to use a solvent having a solubility of 30 g/100 mL or more of the thiolactone derivative with respect to.
  • the solvent is preferably a hydrocarbon-based solvent that easily precipitates thiolactone derivative crystals. That is, it is preferable to bring the crude product of the thiolactone derivative into contact with activated carbon in a hydrocarbon solvent.
  • the hydrocarbon solvent includes at least one selected from the group consisting of toluene, xylene, mesitylene, cumene, hexane, and heptane, and at least one selected from the group consisting of toluene, xylene, hexane, and heptane. Seeds are preferred.
  • the amount of solvent used may be appropriately determined in consideration of the capacity of the reaction container and the like.
  • the amount of the solvent used is usually 1 to 12 parts by volume with respect to 1 part by mass of the crude body of the lathiolactone derivative (that is, 1 to 12 mL per 1 g of the crude body of the lathiolactone derivative), and preferably 2 to 5 parts. Volume part, more preferably 3 to 4 volume parts.
  • the temperature and time of the activated carbon treatment process are not particularly limited.
  • the temperature of the activated carbon treatment step is usually 10 to 110°C, preferably 20 to 100°C, more preferably 50 to 80°C.
  • the time of the activated carbon treatment step is usually 0.1 to 3 hours, preferably 0.2 to 2 hours, more preferably 0.3 to 1 hour.
  • activated carbon is removed from the solution.
  • the method for removing the activated carbon is not particularly limited, and examples thereof include known filtration operations.
  • crystals of the thiolactone derivative are obtained from the solution after the activated carbon treatment step.
  • the method for obtaining crystals of the thiolactone derivative is not particularly limited, but a method of crystallizing the thiolactone derivative in a hydrocarbon solvent is preferable.
  • the hydrocarbon solvent includes at least one selected from the group consisting of toluene, xylene, mesitylene, cumene, hexane, and heptane.
  • at least one selected from the group consisting of toluene, xylene, hexane, and heptane is preferable from the viewpoint of the isolated yield of crystals of the thiolactone derivative.
  • the thiolactone derivative has different solubility between an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene and an aliphatic hydrocarbon solvent such as heptane among hydrocarbon solvents, and has a solubility in an aromatic hydrocarbon solvent. Tends to be higher. Therefore, it is also preferable to mix the aromatic hydrocarbon solvent and the aliphatic hydrocarbon solvent in consideration of yield and purity.
  • the activated carbon treatment step when a hydrocarbon solvent is used as a solvent for dissolving the crude thiolactone derivative, crystallization can be performed as it is.
  • a solvent other than the hydrocarbon solvent when a solvent other than the hydrocarbon solvent is used in the activated carbon treatment step, it is preferably replaced with the hydrocarbon solvent by a known solvent replacement operation.
  • the amount of the solvent used may be appropriately determined in consideration of the capacity of the reaction vessel, the isolation yield of the thiolactone derivative crystals, and the like.
  • the amount of the solvent used is usually 1 to 50 parts by volume with respect to 1 part by mass of the crude body of the lathiolactone derivative (that is, 1 to 50 mL per 1 g of the crude body of the lathiolactone derivative), and preferably 1 to 20. Volume part, more preferably 1 to 10 volume parts.
  • the temperature and time of the crystallization step are not particularly limited as long as the temperature and time are sufficient for the thiolactone derivative crystals to precipitate.
  • the temperature of the crystallization step is usually -30 to 140°C, preferably -20 to 100°C, more preferably -10 to 80°C.
  • the crystallization step time is usually 1 to 48 hours, preferably 2 to 24 hours, more preferably 3 to 20 hours.
  • the crystals obtained by crystallization can be isolated by a method such as pressure filtration, reduced pressure filtration or centrifugation.
  • the isolated crystal is dried by blast drying or the like.
  • the thiolactone derivative obtained by the production method according to the present embodiment has high purity and can be suitably used for production of biotin.
  • the HPLC purity of the obtained crude DTL was 89.8%.
  • the transmittance (T%) at a wavelength of 400 nm of a solution prepared by dissolving 50 mg of a crude DTL in 10 mL of THF was 22.02%. It should be noted that the higher the transmittance, the smaller the amount of sulfur as impurities and the higher the purity.
  • the HPLC conditions and the transmittance measurement conditions are as follows.
  • Example 1 The crude DTL (5 g) obtained in Production Example 1 was dissolved in toluene (15 mL) at 70° C., 0.5 g of activated carbon (Shirasagi A-1 manufactured by Osaka Gas Chemical Co., Ltd.) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The solution was filtered at 70° C., and the filtered solid was washed with toluene (5 mL). The mother washing and the washing solution thus obtained were combined and gradually cooled to ⁇ 5° C., and then stirred at the same temperature for 17 hours.
  • activated carbon Shirasagi A-1 manufactured by Osaka Gas Chemical Co., Ltd.
  • the HPLC purity of the obtained DTL crystals was 99.90%.
  • the transmittance (T%) at a wavelength of 400 nm of a solution prepared by dissolving 50 mg of DTL crystals in 10 mL of THF was 95.63%.
  • Example 2 The crude DTL (5 g) obtained in Production Example 1 was dissolved in toluene (15 mL) at 70° C., 0.5 g of activated carbon (Shirasagi A-1 manufactured by Osaka Gas Chemical Co., Ltd.) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The solution was filtered at 70° C., and the filtered solid was washed with toluene (5 mL). The mother washing and the washing solution thus obtained were combined, heptane (10 mL) was further added, and the mixture was gradually cooled to ⁇ 5° C. and then stirred at the same temperature for 17 hours.
  • activated carbon Shirasagi A-1 manufactured by Osaka Gas Chemical Co., Ltd.
  • the HPLC purity of the obtained DTL crystals was 99.90%.
  • the transmittance (T%) at a wavelength of 400 nm of a solution prepared by dissolving 50 mg of DTL crystals in 10 mL of THF was 85.63%.
  • Example 3 The crude DTL (5 g) obtained in Production Example 1 was dissolved in toluene (15 mL) at 70° C., 0.5 g of activated carbon (Shirasagi A-1 manufactured by Osaka Gas Chemical Co., Ltd.) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The solution was filtered at 70° C., and the filtered solid was washed with toluene (5 mL). The mother washing and the washing solution thus obtained were combined, heptane (20 mL) was further added, and the mixture was gradually cooled to -5°C and then stirred at the same temperature for 17 hours.
  • activated carbon Shirasagi A-1 manufactured by Osaka Gas Chemical Co., Ltd.
  • the HPLC purity of the obtained DTL crystals was 99.67%.
  • the transmittance (T%) at a wavelength of 400 nm of a solution prepared by dissolving 50 mg of DTL crystals in 10 mL of THF was 75.63%.
  • Example 4 The DTL crude product (2.00 g) obtained in Production Example 2 was dissolved in toluene (20 mL) at 70° C., and 0.20 g of activated carbon (Shirasagi A-1 manufactured by Osaka Gas Chemical Co., Ltd.) was added at the same temperature. Stir for 1 hour. This solution was filtered while hot (washing: hot toluene 5 mL) and then concentrated under reduced pressure, and the obtained solid was dried under reduced pressure at 55° C. to obtain a crude DTL (1.92 g, yield from LCT). Rate: 85.0%).
  • Toluene (3 mL) was added to the crude DTL (1.00 g) to dissolve it at 65° C., and heptane (3 mL) was slowly added at the same temperature. After gradually cooling to room temperature, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, ice-cooled for 2 hours, and further stirred at ⁇ 20° C. for 17 hours. The precipitated crystals were filtered, washed with heptane (5 mL), and dried under reduced pressure at 55°C to obtain 0.92 g of DTL crystals. The HPLC purity of the obtained DTL crystals was 99.02%. Further, the transmittance (T%) at a wavelength of 400 nm of a solution prepared by dissolving 50 mg of DTL crystals in 10 mL of THF was 98.5%.

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Abstract

下記式（１）で表されるチオラクトン誘導体の粗体を含む溶液と活性炭とを接触させた後、チオラクトン誘導体の結晶を得ることを含むチオラクトン誘導体の製造方法を提供する。式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又は置換若しくは非置換のベンジル基を示す。

Description

チオラクトン誘導体の製造方法
　本発明は、ビオチンの代表的な合成中間体であるチオラクトン誘導体の新規な製造方法に関する。
　ビオチンは、糖尿病予防効果等が期待される医薬品や、飼料添加剤等に使用される水溶性ビタミンである。
　ビオチンは、非常に多くの工程を経て製造されており、その合成中間体であっても多くの工程を経て製造されている。例えば、ビオチンの代表的な合成中間体として、下記式（１）で表されるチオラクトン誘導体がある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又は置換若しくは非置換のベンジル基を示す。）
　このチオラクトン誘導体についても、例えば下記の合成スキームに示すように、多くの工程を経て製造されている（特許文献１参照）。下記の合成スキームは、上記式（１）中のＲ１及びＲ２がベンジル基（Ｂｎ基）である場合の例（特許文献１の実施例１、３）を示したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　特許文献１の実施例１、３では、まず、１，３－ジベンジル－２－イミダゾリドン－シス－４，５－ジカルボン酸とα－フェネチルアミン（（Ｒ）－（＋）－１－メチルベンジルアミン）とを反応させて脱水環化することにより、１，３－ジベンジル－５－（α－フェネチル）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２，４，６－トリオンを得る（ｓｔｅｐ１）。次いで、還元反応（ｓｔｅｐ２）、環化反応（ｓｔｅｐ３）、及び硫化反応（ｓｔｅｐ４）を経て、ベンジル基を有するチオラクトン化合物を得る。特許文献１の実施例では、このチオラクトン化合物からさらに７工程を経て、最終目的物であるビオチンを得ている。
　以上のように、ビオチンは、非常に多くの工程を経て製造される。そのため、ビオチンの製造コストを低減するためには、各工程における合成中間体の製造コストを低減すること、すなわち各合成中間体の収率を向上することも重要になる。
　上記の合成スキームの硫化反応（ｓｔｅｐ４）については、種々の方法が提案されている。例えば、環化反応（ｓｔｅｐ３）で得られるラクトン誘導体とチオアミド類とを、水流化アルカリ、硫黄、及び塩基性物質の存在下に反応させる方法（特許文献２参照）；ラクトン誘導体とキサントゲン酸カリウムとを反応させる方法（非特許文献１参照）；チオ酢酸及び水酸化カリウムを用いてチオ酢酸カリウムとチオ酢酸との混合物を調製し、次いでラクトン誘導体と反応させる方法（特許文献３参照）；等が提案されている。
米国特許第３８７６６５６号明細書 特開２０００－３５１７８０号公報 中国特許第１０３５５４１２９号明細書
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００３，Ｎｏ．１４，ｐ．２１５５－２１６０
　上記のとおり、種々の方法によりチオラクトン誘導体を得ることができるが、いずれの方法も得られるチオラクトン誘導体の純度の点で改良の余地があった。特に、チオラクトン誘導体に不純物として硫黄化合物が含まれる場合には、チオラクトン誘導体の保護基を脱保護する際の収率の低下が懸念される。例えば、脱保護条件が温和なベンジル基を保護基として採用している場合、チオラクトン誘導体の脱保護反応にパラジウム触媒を用いることが多い。このとき、チオラクトン誘導体に不純物として硫黄化合物が含まれると、硫黄化合物が触媒毒となり、脱保護反応における収率が低下する虞がある。この点からも、チオラクトン誘導体の精製方法の確立が望まれる。
　本発明は、チオラクトン誘導体を高純度で得ることが可能な新規な製造方法を提供することを課題とする。
　上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の実施態様が含まれる。
＜１＞　下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又は置換若しくは非置換のベンジル基を示す。）
で表されるチオラクトン誘導体の粗体を含む溶液と活性炭とを接触させた後、前記チオラクトン誘導体の結晶を得ることを含む、チオラクトン誘導体の製造方法。
＜２＞　炭化水素系溶媒中で前記チオラクトン誘導体の粗体と活性炭とを接触させる、＜１＞に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
＜３＞　炭化水素系溶媒中で前記チオラクトン誘導体を晶析させて該チオラクトン誘導体の結晶を得る、＜１＞又は＜２＞に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
＜４＞　前記炭化水素系溶媒が、トルエン、キシレン、メシチレン、クメン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選択される少なくとも１種である、＜２＞又は＜３＞に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
＜５＞　下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記式（１）と同義である。）
で表されるラクトン誘導体とチオカルボン酸アルカリ金属塩とを接触させて前記チオラクトン誘導体の粗体を得ることをさらに含む、＜１＞～＜４＞のいずれか１項に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
＜６＞　チオカルボン酸とアルカリ金属塩とを反応させてチオカルボン酸アルカリ金属塩を得ることをさらに含む、＜５＞に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
　本発明によれば、ラクトン誘導体の硫化反応により得られたチオラクトン誘導体の粗体から、高純度のチオラクトン誘導体を得ることができる。特に、本発明の方法によれば、チオラクトン誘導体中の硫黄化合物の含有量を低減できるため、保護基としてベンジル基を採用した場合であっても、脱保護反応を高収率で行うことができる。したがって、本発明の方法により得られたチオラクトン誘導体から、工業的に効率良くビオチンを製造することができる。
　本実施形態に係るチオラクトン誘導体の製造方法は、下記式（１）で表されるチオラクトン誘導体の粗体を含む溶液と活性炭とを接触させた後、チオラクトン誘導体の結晶を得ることを含む。以下、下記式（１）で表されるチオラクトン誘導体の粗体を含む溶液と活性炭とを接触させる工程を「活性炭処理工程」ともいう。また、チオラクトン誘導体の結晶を得る工程を「結晶化工程」ともいう。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又は置換若しくは非置換のベンジル基を示す。）
＜チオラクトン誘導体の粗体＞
　チオラクトン誘導体の粗体は、上記式（１）で示されるチオラクトン誘導体（以下、単に「チオラクトン誘導体」ともいう。）の粗体であって、本実施形態の製造方法によって純度を向上せしめる対象である。
　上記式（１）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又は置換若しくは非置換のベンジル基を示す。置換のベンジル基における置換基の位置は特に制限されず、ベンゼン環部分であってもメチレン基部分であってもその両方であってもよい。ベンジル基の置換基としては、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
　これらの中でも、チオラクトン誘導体の粗体としては、上記式（１）中のＲ１及びＲ２が非置換のベンジル基であるものが好ましい。
　（チオラクトン誘導体の粗体の製造方法）
　チオラクトン誘導体の粗体は、上述した公知の製造方法によって製造することができる。上述した公知の製造方法によれば、通常、ＨＰＬＣ純度が７５～９５％程度の粗体が得られる。
　上述した公知の製造方法の中でも、比較的簡便であり、かつ、高収率にチオラクトン誘導体の粗体が得られる点から、下記式（２）で表されるラクトン誘導体（以下、単に「ラクトン誘導体」ともいう。）とチオカルボン酸アルカリ金属塩とを接触させて反応させる製造方法が好ましい。以下、この製造方法について説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、上記式（１）と同義である。）
　チオカルボン酸アルカリ金属塩としては、例えば、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム、チオ酢酸リチウム等のチオ酢酸アルカリ金属塩；チオ安息香酸ナトリウム、チオ安息香酸カリウム、チオ安息香酸リチウム等のチオ安息香酸アルカリ金属塩；などが挙げられる。これらのチオカルボン酸アルカリ金属塩は、市販品を用いてもよく、対応するチオカルボン酸とアルカリ金属塩とを反応させて製造したものを用いてもよい。これらのチオカルボン酸アルカリ金属塩の中でも、取り扱いが容易であり、かつ、高収率にチオラクトン誘導体の粗体が得られる点から、チオ酢酸アルカリ金属塩が好ましく、チオ酢酸カリウムがより好ましい。
　チオカルボン酸アルカリ金属塩の使用量は、ラクトン誘導体が反応するに十分な量であればよく、通常、ラクトン誘導体１モルに対して１～３モルであり、好ましくは１～２モル、より好ましくは１～１．８モルである。
　ラクトン誘導体とチオカルボン酸アルカリ金属塩との接触方法は特に制限されず、製造装置の構成等を勘案して適宜決定すればよい。例えば、チオカルボン酸アルカリ金属塩を溶媒に添加した後、ラクトン誘導体を添加してもよく、ラクトン誘導体を溶媒に溶解させた後、チオカルボン酸アルカリ金属塩を添加してもよい。
　溶媒としては、例えば、ｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）等のエーテル類；クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等のアミド類；Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジン－オン（ＤＭＩ）；などが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。これらの溶媒の中でも、反応性の観点から、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、或いはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）とトルエンとの混合溶媒が好ましい。
　溶媒の使用量は、反応容器の容量等を勘案して適宜決定すればよい。溶媒の使用量は、通常、ラクトン誘導体１質量部に対して０．５～１００容量部（すなわち、ラクトン誘導体１ｇに対して０．５～１００ｍＬ）であり、好ましくは１～１０容量部、より好ましくは１～３容量部である。
　チオラクトン誘導体の粗体を製造する際の反応温度及び反応時間は特に制限されない。反応温度は、通常２０～２００℃であり、好ましくは８０～１７０℃、より好ましくは１００～１５０℃である。また、反応時間は、通常０．５～５時間であり、好ましくは０．３～３時間、より好ましくは０．５～２時間である。
　なお、チオカルボン酸とアルカリ金属塩とを反応させて製造したチオカルボン酸アルカリ金属塩を反応系外に取り出すことなく使用する場合、ラクトン誘導体とチオカルボン酸アルカリ金属塩との反応は、還流条件下、反応系内から水を除きながら実施することが好ましい。この水は、溶媒中に元々含まれる水や、反応中に生成する水と考えられる。水を除く方法は特に制限されず、例えば、ディーンスターク装置を用いる方法等が挙げられる。
　反応終了後、反応液に水を加え、析出するチオラクトン誘導体を公知の方法にて単離することにより、チオラクトン誘導体の粗体を得ることができる。
　（チオカルボン酸アルカリ金属塩の製造方法）
　上述したとおり、チオラクトン誘導体の粗体は、ラクトン誘導体とチオカルボン酸アルカリ金属塩とを接触させて反応させることにより製造することができる。チオカルボン酸アルカリ金属塩は一般的に不安定な化合物であることから、対応するチオカルボン酸とアルカリ金属塩とを反応させてチオカルボン酸アルカリ金属塩を製造し、得られたチオカルボン酸アルカリ金属塩を反応系外に取り出すことなく、次いでラクトン誘導体と接触させて、上記の反応を行うことが好ましい。
　チオカルボン酸としては、例えば、チオ酢酸、チオ安息香酸等が挙げられる。
　アルカリ金属塩としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩；などが挙げられる。これらの中でも、入手容易性及びチオカルボン酸との反応性の観点から、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムが好ましく、水酸化カリウムがより好ましい。
　アルカリ金属塩の使用量は、通常、チオカルボン酸１モルに対して０．５～１モルであり、好ましくは０．７～１モル、より好ましくは０．８～０．９モルである。
　チオカルボン酸とアルカリ金属塩との接触方法は特に制限されず、アルカリ金属塩を溶媒に溶解させた後、チオカルボン酸を添加してもよく、チオカルボン酸を溶媒に溶解させた後、アルカリ金属塩を添加してもよいが、前者が好ましい。
　溶媒としては、チオカルボン酸及びアルカリ金属塩の両者を溶解するものであれば特に制限されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等のアミド類；Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジン－オン（ＤＭＩ）；などが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。これらの溶媒の中でも、チオカルボン酸及びアルカリ金属塩の溶解性及び安定性の観点から、アミド類が好ましく、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）がより好ましい。
　上記チオカルボン酸アルカリ金属塩を製造する際の反応温度及び反応時間は特に制限されない。反応温度は、通常０～５０℃であり、好ましくは５～４０℃、より好ましくは１０～３０℃である。また、反応時間は、通常０．１～４時間であり、好ましくは０．１～３時間、より好ましくは０．１～２時間である。
　反応終了後、減圧濃縮及びそれに続く結晶濾過等の方法により、チオカルボン酸アルカリ金属塩を反応系外に取り出すことも可能である。ただし、チオカルボン酸アルカリ金属塩は不安定な化合物であることから、反応系外に取り出すことなく、そのままラクトン誘導体との反応に供することが好ましい。
＜活性炭処理工程＞
　活性炭処理工程では、チオラクトン誘導体の粗体を含む溶液と活性炭とを接触させる。この活性炭処理工程により、チオラクトン誘導体の粗体中に含有される不純物（硫黄分、着色成分等）を除去することができる。
　活性炭としては特に制限されず、公知の活性炭を使用することができる。不純物の除去効率の観点から、活性炭の中でも、ＢＥＴ比表面積が１０００～３５００ｍ２／ｇであり、累積細孔容積が０．６～１．５ｍＬ／ｇであるものが好ましい。
　活性炭の賦活化方法は特に制限されず、薬品賦活法によって得られるものであってもよく、水蒸気賦活法によって得られるものであってもよい。活性炭の種類も制限されず、粉末炭、破砕炭、粒状炭、顆粒炭、成形炭等のいずれであってもよい。
　活性炭としては、市販品を用いることができる。市販品の具体例としては、白鷺Ａ－１、白鷺Ｐ、精製白鷺－２（いずれも大阪ガスケミカル株式会社製）等が挙げられる。これらの活性炭の中でも、チオラクトン誘導体の粗体中に含有される硫黄分、着色成分等の除去効率が高い点から、白鷺Ａ－１が好ましい。
　活性炭の使用量は、チオラクトン誘導体の粗体中に含有される不純物を除去するのに十分な量であればよく、通常、チオラクトン誘導体の粗体１００質量部に対して５～２０質量部である。
　チオラクトン誘導体の粗体を含む溶液と活性炭とを接触させる際に、チオラクトン誘導体の粗体を溶解せしめる溶媒としては、チオラクトン誘導体の粗体が溶解する溶媒であれば特に制限されず、２５℃の溶媒に対するチオラクトン誘導体の溶解度が３０ｇ／１００ｍＬ以上の溶媒を用いることが好ましい。特に、活性炭処理工程後に結晶化工程を有することから、溶媒としては、チオラクトン誘導体の結晶を析出させやすい炭化水素系溶媒が好ましい。すなわち、炭化水素系溶媒中でチオラクトン誘導体の粗体と活性炭とを接触させることが好ましい。炭化水素系溶媒としては、トルエン、キシレン、メシチレン、クメン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられ、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。
　溶媒の使用量は、反応容器の容量等を勘案して適宜決定すればよい。溶媒の使用量は、通常、ラチオラクトン誘導体の粗体１質量部に対して１～１２容量部（すなわち、ラチオラクトン誘導体の粗体１ｇに対して１～１２ｍＬ）であり、好ましくは２～５容量部、より好ましくは３～４容量部である。
　活性炭処理工程の温度及び時間は特に制限されない。活性炭処理工程の温度は、通常１０～１１０℃であり、好ましくは２０～１００℃、より好ましくは５０～８０℃である。また、活性炭処理工程の時間は、通常０．１～３時間であり、好ましくは０．２～２時間、より好ましくは０．３～１時間である。
　活性炭処理工程後、活性炭は溶液中から除去される。活性炭の除去方法は特に制限されず、公知の濾過操作等が挙げられる。
＜結晶化工程＞
　結晶化工程では、活性炭処理工程後の溶液からチオラクトン誘導体の結晶を得る。チオラクトン誘導体の結晶を得る方法は特に制限されないが、炭化水素系溶媒中でチオラクトン誘導体を晶析させる方法が好ましい。
　炭化水素系溶媒としては、トルエン、キシレン、メシチレン、クメン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。これらの中でも、チオラクトン誘導体の結晶の単離収率の観点から、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。ここで、チオラクトン誘導体は、炭化水素系溶媒の中でも、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒とヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒とで溶解性が異なり、芳香族炭化水素系溶媒に対する溶解性の方が高い傾向にある。このため、収率及び純度を勘案して、芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒とを混合することも好ましい。
　なお、活性炭処理工程において、チオラクトン誘導体の粗体を溶解せしめる溶媒として炭化水素系溶媒を用いている場合には、そのまま晶析を行うこともできる。一方、活性炭処理工程において、炭化水素系溶媒以外の溶媒を用いている場合には、公知の溶媒置換操作により、炭化水素系溶媒に置換することが好ましい。
　溶媒の使用量は、反応容器の容量、チオラクトン誘導体の結晶の単離収率等を勘案して適宜決定すればよい。溶媒の使用量は、通常、ラチオラクトン誘導体の粗体１質量部に対して１～５０容量部（すなわち、ラチオラクトン誘導体の粗体１ｇに対して１～５０ｍＬ）であり、好ましくは１～２０容量部、より好ましくは１～１０容量部である。
　晶析を行う場合における結晶化工程の温度及び時間は、チオラクトン誘導体の結晶が析出するのに十分な温度及び時間であれば特に制限されない。結晶化工程の温度は、通常－３０～１４０℃であり、好ましくは－２０～１００℃、より好ましくは－１０～８０℃である。また、結晶化工程の時間は、通常１～４８時間であり、好ましくは２～２４時間、より好ましくは３～２０時間である。
　晶析により得られた結晶は、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法で単離することができる。単離した結晶は、送風乾燥等により乾燥される。
　本実施形態に係る製造方法で得られるチオラクトン誘導体は、高純度であり、ビオチンの製造に好適に用いることができる。
　以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
＜製造例１（チオラクトン誘導体の粗体の製造例１）＞
　下記の反応式に示すように、ラクトン誘導体（ＬＣＴ）からチオラクトン誘導体（ＤＴＬ）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　ＬＣＴ３０ｇ（０．０９３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（９０ｍＬ）に溶解し、チオ酢酸カリウム１５．９ｇ（０．１３９ｍｏｌ）を加えて、窒素気流下、１３０℃で１時間撹拌した。反応液を１０℃まで冷却した後、水（１８０ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、１０℃以下で２時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、５０℃で１７時間送風乾燥することにより、ＤＴＬの粗体２８ｇ（単離収率：９０％）を得た。
　得られたＤＴＬの粗体のＨＰＬＣ純度は８９．８％であった。また、ＤＴＬの粗体５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は２２．０２％であった。なお、透過率が高いほど不純物としての硫黄分が少なく、高純度であることを示す。ＨＰＬＣ条件及び透過率測定条件は下記のとおりである。
（ＨＰＬＣ条件）
　測定波長：２１０ｎｍ
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　移動相：アセトニトリル／水＝４０／６０→１００／０（０→２０ｍｉｎ）
　カラム：Ｘ　Ｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ社製）、粒子径５μｍ、４．８ｍｍ×１５０ｍｍ
　カラム温度：３０℃
　保持時間：ＤＴＬ　８．２８ｍｉｎ
（透過率測定条件）
　測定波長：４００ｎｍ
　装置：分光光度計Ｕ－３９００Ｈ（株式会社日立ハイテクサイエンス製）
＜製造例２（チオラクトン誘導体の粗体の製造例２）＞
　窒素雰囲気下、水酸化カリウム（含量：８５％）０．２４ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）溶液にチオ酢酸０．３３ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間撹拌した。次いで、ＬＣＴ１．００ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）を加え、内温１２５℃まで昇温を行い、同温で１時間撹拌した。撹拌後、反応液に水（４ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、析出した固体を濾過及び乾燥することにより、ＤＴＬの粗体０．９３ｇ（単離収率：８８．６％）を得た。得られたＤＴＬの粗体のＨＰＬＣ純度は９７．２％であった。また、ＤＴＬの粗体５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は３２．０％であった。
＜製造例３～６（チオラクトン誘導体の粗体の製造例３～６）＞
　チオカルボン酸及びアルカリ金属塩の種類及びモル当量を下記表１に記載の条件とした以外は製造例２と同様にして、ＤＴＬの粗体を製造した。ＤＴＬの粗体の単離収率及びＨＰＬＣ純度を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
＜実施例１＞
　製造例１で得たＤＴＬの粗体（５ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に７０℃で溶解し、活性炭（白鷺Ａ－１：大阪ガスケミカル株式会社製）０．５ｇを加えて３０分間撹拌した。この溶液を７０℃で濾過し、濾取した固体をトルエン（５ｍＬ）で洗浄した。得られた母洗と洗液とを合わせて－５℃まで徐々に冷却した後、同温で１７時間撹拌した。析出した結晶を濾過した後、トルエン及びヘプタンの混合溶媒（トルエン：ヘプタン＝２：１、１５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１７時間送風乾燥することにより、ＤＴＬの結晶４．２８ｇ（単離収率：８５．６％）を得た。得られたＤＴＬの結晶のＨＰＬＣ純度は９９．９０％であった。また、ＤＴＬの結晶５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は９５．６３％であった。
＜実施例２＞
　製造例１で得たＤＴＬの粗体（５ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に７０℃で溶解し、活性炭（白鷺Ａ－１：大阪ガスケミカル株式会社製）０．５ｇを加えて３０分間撹拌した。この溶液を７０℃で濾過し、濾取した固体をトルエン（５ｍＬ）で洗浄した。得られた母洗と洗液とを合わせ、さらにヘプタン（１０ｍＬ）を加えて－５℃まで徐々に冷却した後、同温で１７時間撹拌した。析出した結晶を濾過した後、トルエン及びヘプタンの混合溶媒（トルエン：ヘプタン＝２：１、１５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１７時間送風乾燥することにより、ＤＴＬの結晶４．４７ｇ（単離収率：８９．４％）を得た。得られたＤＴＬの結晶のＨＰＬＣ純度は９９．９０％であった。また、ＤＴＬの結晶５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は８５．６３％であった。
＜実施例３＞
　製造例１で得た粗体のＤＴＬ（５ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に７０℃で溶解し、活性炭（白鷺Ａ－１：大阪ガスケミカル株式会社製）０．５ｇを加えて３０分間撹拌した。この溶液を７０℃で濾過し、濾取した固体をトルエン（５ｍＬ）で洗浄した。得られた母洗と洗液とを合わせ、さらにヘプタン（２０ｍＬ）を加えて－５℃まで徐々に冷却した後、同温で１７時間撹拌した。析出した結晶を濾過した後、トルエン及びヘプタンの混合溶媒（トルエン：ヘプタン＝２：１、１５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１７時間送風乾燥することにより、ＤＴＬの結晶４．６１ｇ（単離収率：９２．２％）を得た。得られたＤＴＬの結晶のＨＰＬＣ純度は９９．６７％であった。また、ＤＴＬの結晶５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は７５．６３％であった。
＜実施例４＞
　製造例２で得たＤＴＬの粗体（２．００ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に７０℃で溶解し、活性炭（白鷺Ａ－１：大阪ガスケミカル株式会社製）０．２０ｇを加えて同温で１時間撹拌した。この溶液を熱時濾過し（洗い：温トルエン５ｍＬ）、次いで減圧濃縮し、得られた固体を５５℃で減圧乾燥することにより、ＤＴＬの粗体を得た（１．９２ｇ、ＬＣＴからの収率：８５．０％）。このＤＴＬの粗体（１．００ｇ）にトルエン（３ｍＬ）を加えて６５℃で溶解した後、同温でヘプタン（３ｍＬ）をゆっくりと加えた。室温まで徐々に冷却した後、室温で１時間、氷冷で２時間撹拌し、さらに－２０℃で１７時間撹拌した。析出した結晶を濾過した後、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し、５５℃で減圧乾燥することにより、ＤＴＬの結晶０．９２ｇを得た。得られたＤＴＬの結晶のＨＰＬＣ純度は９９．０２％であった。また、ＤＴＬの結晶５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は９８．５％であった。
＜比較例１（活性炭処理のみを行った例）＞
　製造例２で得た粗体のＤＴＬ（２．００ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に７０℃で溶解し、活性炭（白鷺Ａ－１：大阪ガスケミカル株式会社製）０．２０ｇを加えて同温で１時間撹拌した。この溶液を７０℃で濾過し（洗い：温トルエン５ｍＬ）、次いで減圧濃縮し、得られた固体を５５℃で減圧乾燥することにより、ＤＴＬ１．９２ｇを得た。得られたＤＴＬのＨＰＬＣ純度は９８．３２％であった。また、ＤＴＬ５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は３４．０％であった。
＜比較例２（晶析のみを行った例）＞
　製造例２で得た粗体のＤＴＬ（１．００ｇ）にトルエン（３ｍＬ）を加えて６５℃で溶解した後、同温でヘプタン（３ｍＬ）をゆっくりと加えた。室温まで徐々に冷却した後、室温で１時間、氷冷で２時間撹拌した後、さらに－２０℃で１７時間撹拌した。析出した結晶を濾過した後、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し、５５℃で減圧乾燥することにより、ＤＴＬの結晶０．９２ｇを得た。得られたＤＴＬの結晶のＨＰＬＣ純度は９８．３６％であった。また、ＤＴＬの結晶５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液の波長４００ｎｍにおける透過率（Ｔ％）は５５．３％であった。

 

Claims (6)

  1. 　下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又は置換若しくは非置換のベンジル基を示す。）
    で表されるチオラクトン誘導体の粗体を含む溶液と活性炭とを接触させた後、前記チオラクトン誘導体の結晶を得ることを含む、チオラクトン誘導体の製造方法。
  2. 　炭化水素系溶媒中で前記チオラクトン誘導体の粗体と活性炭とを接触させる、請求項１に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
  3. 　炭化水素系溶媒中で前記チオラクトン誘導体を晶析させて該チオラクトン誘導体の結晶を得る、請求項１又は２に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
  4. 　前記炭化水素系溶媒が、トルエン、キシレン、メシチレン、クメン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２又は３に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
  5. 　下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記式（１）と同義である。）
    で表されるラクトン誘導体とチオカルボン酸アルカリ金属塩とを接触させて前記チオラクトン誘導体の粗体を得ることをさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
  6. 　チオカルボン酸とアルカリ金属塩とを反応させてチオカルボン酸アルカリ金属塩を得ることをさらに含む、請求項５に記載のチオラクトン誘導体の製造方法。

     
PCT/JP2019/045285 2018-11-28 2019-11-19 チオラクトン誘導体の製造方法 WO2020110831A1 (ja)

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