JP2018024643A - ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
下記式(5)
下記式(1)
R1、およびR2は、それぞれ、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよく、
R4は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
R5、R6、およびR7は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。)で示される基である。}
で示されるトリオン化合物を、
(i)NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2で還元した後、水素化ホウ素金属塩でさらに還元する、又は
(ii)水素化ホウ素カルシウムで還元することにより、
下記式(3)
R1、R2、R4、R5、R6、およびR7は、前記式(1)におけるものと同義である。)で示されるアミドアルコール化合物(以下、単に「アミドアルコール化合物」とする場合もある)を製造する方法である。
下記式(4)
R1、およびR2は、前記式(1)におけるものと同義である。)で示されるラクトン化合物(以下、単に「ラクトン化合物」とする場合もある)を製造する方法である。
下記式(5)
R1、およびR2は、前記式(1)におけるものと同義である。)で示されるチオラクトン化合物(以下、単に「チオラクトン化合物」とする場合もある)を製造する方法である。
R1、およびR2は、それぞれ、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよく、
R4は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
R5、R6、およびR7は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。)で示される基である。}
で示されるトリオン化合物を、
(i)NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2で還元した後、水素化ホウ素金属塩でさらに還元する、又は
(ii)水素化ホウ素カルシウムで還元することにより、
下記式(3)
R1、R2、R4、R5、R6、およびR7は、前記式(1)におけるものと同義である。)で示されるアミドアルコール化合物
で示されるアミドアルコール化合物を製造する方法である。
本発明においては、下記式(1)
本発明の実施形態で使用するトリオン化合物は、以下の方法で製造することが好ましい。先ず、下記式(11)
R1およびR2は、前記式(1)におけるものと同義である。)で示される無水化合物を製造する。次いで、得られた無水化合物を下記式(8)
R4、R5、R6、およびR7は、前記式(1)におけるものと同義である。)で示される光学活性アミン化合物と反応させて、下記式(9)
無水化合物は、特に制限されるものではないが、以下の方法により製造することが好ましい。つまり、前記式(11)で示されるウレイド化合物を脱水して製造することが好ましい。このウレイド化合物は、公知の化合物であり、特許文献1に例示されている化合物である。
本発明においては、前記式(7)で示される無水化合物と前記式(8)で示される光学活性アミン化合物とを反応させる。
本発明においては、次に、前記アミド体Iおよび前記アミド体IIを含む混合物を脱水して、後述する式(1)で示されるトリオン化合物を製造する。特に、前記反応により得られる、前記アミド体Iおよび前記アミド体IIを含む混合物、並びに、沸点が140℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む第一反応溶液を、そのまま還流して、該混合物を脱水し、トリオン化合物を得ることができる。以下に、前記アミド体Iおよび前記アミド体IIを含む混合物の脱水反応について説明する。
本発明の実施形態においては、前記方法でトリオン化合物を製造できる。トリオン化合物を精製する方法は、特に制限されるものではないが、以下の方法を採用することが好ましい。
本発明の実施形態においては、公知の方法、又は前記方法で製造したトリオン化合物を
(i)NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2で還元した後、水素化ホウ素金属塩でさらに還元する、又は
(ii)水素化ホウ素カルシウムで還元することにより、
前記式(3)で示されるアミドアルコール化合物を製造することを最大の特徴とする。
この方法においては、先ず、前記トリオン化合物をNaAlH2(OCH2CH2OCH3)2で還元する。使用するNaAlH2(OCH2CH2OCH3)2は、60質量%以上70質量%以下のトルエン溶液であればよく、市販のものを使用できる。
NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2により前記トリオン化合物を還元すると、以下のような化合物が得られる。すなわち、下記式(12)
下記式(13)
NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2を大過剰使用し、また反応温度等を高くすることにより、NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2のみで還元して、前記トリオン化合物からアミドアルコール化合物を得ることも可能である。ただし、製造コスト、温和な条件で反応を進める観点から、前記トリオン化合物をNaAlH2(OCH2CH2OCH3)2で一旦、前記アミナール体および前記アミドアルデヒド体とした後、該アミナール体および該アミドアルデヒド体を水素化ホウ素金属塩でさらに還元することが好ましい。前記アミナール体および前記アミドアルデヒド体を水素化ホウ素金属塩で還元することにより、
下記式(3)で示されるアミドアルコール化合物を製造できる。そのため、先ず、NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2で還元した後、次いで、水素化ホウ素金属塩で還元するという順序が非常に重要となる。例えば、先に水素化ホウ素ナトリウムで還元反応を行うと、特許文献1のように、不純物として該アミドアルコール化合物の光学異性体が増加する傾向にある。
従来技術においては、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、前記トリオン化合物を還元し、前記アミドアルコール化合物を製造している。この水素化ホウ素ナトリウムと類似の物質であるが、水素化ホウ素カルシウムを使用することにより、光学異性体の不純物を低減できる。この理由としては、水素化ホウ素ナトリウムと比較して、水素化ホウ素カルシウムは、より低温で反応するという特徴があるからと考えられる。
前記方法で得られたアミドアルコール化合物は、公知の方法でラクトン化合物とすることができる。具体的には、前記アミドアルコール化合物を酸により環化することにより、
下記式(4)
R1、およびR2は、前記式(1)におけるものと同義である。)で示されるラクトン化合物を製造できる。
以上のような方法でラクトン化合物を製造できるが、ラクトン化合物の収率を改善し、反応に使用した反応溶媒の除去が容易となり、後処理工程の操作性を向上するためには、以下のような条件で環化することが好ましい。具体的には、前記式(3)で示されるアミドアルコール化合物を製造した後、該アミドアルコール化合物を、塩化水素の存在下、分子中の全炭素原子の数が2〜12であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化させることにより、前記ラクトン化合物を製造することが好ましい。
ラクトン化合物の好適な製造方法は、塩化水素の存在下で実施することが好ましい。使用する塩化水素は、水を含む塩酸の状態で反応系内に導入することもできるし、塩化水素ガスを反応系内に導入することもできる。ただし、生産性、装置の簡便化を考慮すると、水を含む塩酸の状態で使用することが好ましい。塩酸を使用する場合、塩化水素が30〜40質量%であり、水が60〜70質量%である塩酸(ただし、水と塩化水素との合計は100質量%である)を使用できる。これら塩化水素、または塩酸は、市販のものを使用できる。
ラクトン化合物の好適な製造方法においては、分子中の全炭素数が2〜12であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化反応を行う。該アルキレングリコールモノアルキルエーテルを使用することにより、比較的短時間で反応が進み、かつ副生物の生成を抑制し、後処理工程を容易にすることができる。中でも、その除去をより容易とし、ラクトン化合物の収率をより高めるためには、分子中の全炭素数が2〜6であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを使用することが好ましい。
R1Aは、炭素数1〜6のアルキル基であり、
R1Bは、水素原子、又は炭素数1〜6のアルキルであり、nが2以上の場合、R1Bは同一の基であっても、異なる基であってもよく、
nは、1〜6の整数である。)で示されるアルコールであることが好ましい。すなわち、前記式(A)において、R1Aの炭素原子数と、nの繰り返し部分における炭素原子数との合計数が2〜12であり、さらには2〜6となることが好ましい。
ラクトン化合物の好適な製造方法においては、塩化水素と前記アミドアルコール化合物とを前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む反応溶媒中で接触させるため、撹拌混合することが好ましい。反応系内に、前記アミドアルコール化合物、塩化水素、および前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む反応溶媒を導入する方法は、特に制限されるものではない。例えば、前記アミドアルコール化合物を前記反応溶媒に溶解させておき、撹拌混合しながら、そこに塩化水素(塩酸)を加えることができる。
得られたラクトン化合物は、特に制限されるものではないが、以下の方法により反応系外に取り出すことが好ましい。すなわち、反応液に水を加え、その中で結晶として取り出す方法を採用することが好ましい。前記ラクトン化合物を含む反応液に加える水の量は、特に制限されるものではないが、得られるラクトン化合物の純度を高くするためには、反応液に含まれる水の全量が、ラクトン化合物1gに対して、5〜50mlとなることが好ましく、さらに1〜10mlとなることが好ましい。なお、この水の全量には、例えば、塩酸を使用した場合の水も含まれるものとする。
前記方法、又は公知の方法で得られたラクトン化合物は、公知の方法でチオラクトン化合物とすることができる。具体的には、前記ラクトン化合物を硫化剤と反応させることにより、
下記式(5)
前記チオラクトン化合物は、それを原料として、下記式(6)
下記式で示される反応を行い、トリオン化合物を準備した。
(i)−1 NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2による還元
次いで、製造例1で製造したトリオン化合物を使用して、下記式で示されるアミナール体を以下の条件で製造した。
MS(質量分析):442(M++1)。
IR(KBr):ν3332,1699cm-1。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.35-6.99(m,15H),5.38-5.32 and 5.28-5.22(m,1H), 5.12-5.02(m,2H),4.78-4.72 and 4.40-4.35(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.88-3.83(m,1H),3.75-3.65(m,2H),1.80-1.60(m,3H)。
次いで、アミナール体を還元して下記式のアミドアルコール化合物を下記の条件で製造した。
(ii)水素化ホウ素カルシウムによる還元
製造例1で製造したトリオン化合物を下記に示す条件で還元してアミドアルコール化合物を製造した。
下記に示す反応式に従い、以下の条件でラクトン化合物を製造した。
下記の反応式に従い、以下の条件でチオラクトン化合物を製造した。
下記の反応式に従い、以下の条件でビオチンを製造した。
下記式で示されるウレイド化合物から同じ反応容器内でトリオン化合物を製造した場合の例である。
3口ナスフラスコにcis−1,3−ジベンジル−2−オキソ−4,5−イミダゾリジンジカルボン酸(200.0g、564.4mmol ウレイド化合物)、メシチレン(600.0mL;沸点165℃、本発明の「140℃以上の芳香族炭化水素系溶媒」)を仕込んだ。3口ナスフラスコにDean−Stark管と冷却管を取り付け、窒素を1分流し窒素置換をした。185℃で加熱、環流、攪拌した。Dean−Stark管に溜まった水は適時除去した。合計3時間以上加熱した。反応の進行は反応液を0.1〜0.2mL抜き出し、2mLのメタノールを加え、さらに5MのNaOMeメタノール液を数滴加えるメタリシス処理を行なったサンプルを用いてHPLC(高速液体クロマトグラフィー)で確認した(無水化合物が合成されているのを確認した。)。この脱水反応により、沸点が140℃以上の芳香族炭化水素系溶媒と前記無水化合物とを含む第二反応溶液を準備した。第二反応溶液は、前記無水化合物1g当たり、メシチレンを3mL含むものであった。
前記3口ナスフラスコに滴下ロートを取り付け、(R)−(+)−1−メチルベンジルアミン(65.6g、536.2mmol、0.95当量 光学活性アミン化合物)を前記3口ナスフラスコ中に仕込んだ。つまり、第二反応溶液を185℃に加熱、撹拌したまま、2時間30分かけて、該第二反応溶液中に該光学活性アミン化合物を滴下した。瞬時に反応が完了した。無水化合物が消費された(アミド体Iおよびアミド体IIを含む混合物が生成した)のは、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)で確認した。また、この際、アミド体Iおよびアミド体IIを含む混合物は、溶液中に析出しなかった。以上の方法を行うことにより、前記混合物、およびメシチレンを含む第一反応溶液を準備した。この時、第一反応溶液は、前記混合物1g当たり、メシチレンを3mL含むものであった。
光学活性アミン化合物の滴下終了後さらに、撹拌しながら第一反応溶液を3時間30分加熱した。そして、Dean−Stark管にさらに水が溜まらないことを確認した。前記混合物が消費された(トリオン化合物が生成した)のは、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)で確認した。
その後、このDean−Stark管からメシチレンを合計200mL抜き出した。反応器内の温度を100℃以下に下げた。攪拌しながらイソプロピルアルコールを700mL加えた。温度を80℃に保ちながら、さらに水を280mL滴下した。その後、種晶を加え、さらに、水を220mL加えた。その後、23℃まで放冷して24時間撹拌し、得られた結晶をろ過した。
3口ナスフラスコにcis−1,3−ジベンジル−2−オキソ−4,5−イミダゾリジンジカルボン酸(20.0g、56.4mmol ウレイド化合物)、トルエン(80mL)を仕込んだ。3口ナスフラスコにDean−Stark管と冷却管を取り付け、窒素を1分流し窒素置換をした。110℃で加熱、環流、攪拌した。Dean−Stark管に溜まった水は適時除去した。合計10時間以上加熱した。この時点で、無水化合物が多量に析出し撹拌困難となった。
製造例2で得られたトリオン化合物(1g;2.28mmol)をエタノール(500mL)に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム(2.28mmol;0.19g(純度90%)を氷冷下で反応系内に仕込み、反応温度23℃で16時間撹拌した。その後、反応温度を50℃として2時間攪拌混合した。得られた反応液をHPLCで分析した。トリオン化合物の転化率:100%、異性体比:61/39、アミナール体:0%であった。
製造例2で得られたトリオン化合物を使用した以外は、実施例2と同様の操作を行った。得られたアミドアルコール化合物の収率等は、実施例2と同じ結果であった。
ナスフラスコに塩化カルシウム(68.26mmol、7.97g(純度95%))とエタノール(180mL、純度99.4%)を入れて超音波を用いて溶かした。氷浴につけて5分以上攪拌した。氷浴で冷やしたまま、水素化ホウ素ナトリウム(136.51mmol、5.74g(純度90%))を加えた。そのまま氷浴で20分攪拌して水素化ホウ素カルシウムを製造した。
実施例7において、トリオン化合物を仕込んだ後、反応温度を23℃、反応時間を16時間とした以外は、実施例7と同様の操作を行った。得られた反応液をHPLCで分析した結果は、トリオン化合物の転化率:100%、異性体比:78/22、アミナール体:3.4%であった。
実施例7において、塩化カルシウム(204.78mmol、23.91g(純度95%))、水素化ホウ素ナトリウム(409.53mmol、17.22g(純度90%))、反応温度を23℃、反応時間を室温16時間とした以外は、実施例7と同様の操作を行った。得られた反応液をHPLCで分析した結果は、トリオン化合物の転化率:100%、異性体比:75/25、アミナール体:2.4%であった。
実施例7において、塩化カルシウム(136.52mmol、15.94g(純度95%))、水素化ホウ素ナトリウム(273.02mmol、11.48g(純度90%))、反応温度を23℃、反応時間を室温16時間とした以外は、実施例7と同様の操作を行った。得られた反応液をHPLCで分析した結果は、トリオン化合物の転化率:100%、異性体比:80/20、アミナール体4.95%であった。
実施例10において、反応温度を室温(23℃)、反応時間を16時間とし、次いで反応温度を50℃、反応時間を2時間とした以外は、実施例10と同様の操作を行った。得られた反応液をHPLCで分析した結果は、トリオン化合物の転化率:100%、異性体比:77/23、アミナール体:0.51%であった。
実施例7において、塩化カルシウム(51.20mmol、5.98g(純度95%))、水素化ホウ素ナトリウム(102.38mmol、4.305g(純度90%))、反応温度を室温23℃、反応時間を16時間とした以外は、実施例7と同様の操作を行った。得られた反応液をHPLCで分析した結果は、トリオン化合物の転化率:98%、異性体比:78/22、アミナール体:7.65%であった。
実施例12において、反応温度を室温(23℃)、反応時間を16時間とし、次いで反応温度を50℃、反応時間を2時間とした以外は、実施例12と同様の操作を行った。得られた反応液をHPLCで分析した結果は、トリオン化合物の転化率:99%、異性体比:77/23、アミナール体:4.94%であった。
実施例7において、塩化カルシウム(34.13mmol、3.99g(純度95%))、水素化ホウ素ナトリウム(68.25mmol、2.87g(純度90%))、反応温度を室温23℃、反応時間を16時間とした以外は、実施例7と同様の操作を行った。得られた反応液をHPLCで分析した結果は、トリオン化合物の転化率:99%、異性体比:80/20、アミナール体:16.83%であった。
実施例14において、反応温度を室温(23℃)、反応時間を16時間とし、次いで反応温度を50℃、反応時間を2時間とした以外は、実施例14と同様の操作を行った。得られた反応液をHPLCで分析した結果は、トリオン化合物の転化率:99%、異性体比:80/20、アミナール体:16.83%であった。
実施例7において、エタノールの代わりにn−プロパノールを使用した以外は、実施例7と同様の操作を行った。反応液をHPLCで分析した結果は、転化率:100%、異性体比:75/25、アミナール体:6.94%であった。
実施例7において、エタノールの代わりに1−メトキシ−2−プロパノールを使用した以外は、実施例7と同様の操作を行った。反応液をHPLCで分析した結果は、転化率:100%、異性体比:70/30、アミナール体:0.05%であった。
実施例7において、エタノールの代わりに1−メチル−2−ブタノールを使用した以外は、実施例7と同様の操作を行った。反応液をHPLCで分析した結果は、転化率:100%、異性体比:80/20、アミナール体:8.63%であった。
実施例7において、エタノールの代わりに2−メトキシエタノールを使用した以外は、実施例7と同様の操作を行った。反応液をHPLCで分析した結果は、転化率:100%、異性体比:75/25、アミナール体:7.88%であった。
実施例7と同様の操作を行い、得られたアミドアルコール化合物を使用して以下の反応を行った。
実施例20と同じ反応を行った。3口ナスフラスコに実施例20と同じアミドアルコール化合物(実施例7と同様の方法で製造したアミドアルコール化合物; 5.00g、含水量17%、9.4mmol)と、アルキレンモノアルキルエーテルとして2−ブトキシエタノール(20mL)と、36質量%の塩酸(2.47g、塩化水素 24mmol 前記アミドアルコール化合物1モルに対して2.6モル使用)を仕込んだ。
実施例20と同じ反応を行った。3口ナスフラスコに実施例20と同じアミドアルコール化合物(実施例7と同様の方法で製造したアミドアルコール化合物; 4.15g、9.4mmol)と、アルキレンモノアルキルエーテルとして2−メトキシ−1−プロパノール(8.3mL)と、36質量%の塩酸(2.07g、塩化水素 20.4mmol 前記アミドアルコール化合物1モルに対して2.2モル使用)を仕込んだ。
実施例20と同じ反応を行った。3口ナスフラスコに実施例20と同じアミドアルコール化合物(実施例7で製造したアミドアルコール化合物 40.00g、90mmol)と、ブタノール(400mL)と、36質量%の塩酸(93.5g、塩化水素 900mmol 前記アミドアルコール化合物1モルに対して10モル使用)を仕込んだ。
Claims (7)
- 下記式(1)
R1、およびR2は、それぞれ、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよく、
R4は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
R5、R6、およびR7は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。)で示される基である。}
で示されるトリオン化合物を、
(i)NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2で還元した後、水素化ホウ素金属塩でさらに還元する、又は
(ii)水素化ホウ素カルシウムで還元することにより、
下記式(3)
R1、R2、R4、R5、R6、およびR7は、前記式(1)におけるものと同義である。)で示されるアミドアルコール化合物を製造する方法。 - 前記(ii)の水素化ホウ素カルシウムで還元する際の反応温度が−30℃以上50℃以下である請求項1に記載の方法。
- 前記(i)のNaAlH2(OCH2CH2OCH3)2で還元する際の反応温度が−20℃以上5℃以下である請求項1に記載の方法。
- 前記式(1)で示されるトリオン化合物の還元を、炭素数1〜6のアルコール中で実施する請求項1〜3の何れかに記載の方法。
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WO2020110831A1 (ja) * | 2018-11-28 | 2020-06-04 | 株式会社トクヤマ | チオラクトン誘導体の製造方法 |
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