CN104530060B - 一种D-生物素关键中间体(3aS，6aR)-内酯的制备方法 - Google Patents

一种D-生物素关键中间体(3aS，6aR)-内酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104530060B
CN104530060B CN201410788165.XA CN201410788165A CN104530060B CN 104530060 B CN104530060 B CN 104530060B CN 201410788165 A CN201410788165 A CN 201410788165A CN 104530060 B CN104530060 B CN 104530060B
Authority
CN
China
Prior art keywords
gamma
furo
imidazoles
diketone
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410788165.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104530060A (zh
Inventor
戚聿新
鞠立柱
李新发
张明峰
牛伟
李艳平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xinfa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201410788165.XA priority Critical patent/CN104530060B/zh
Publication of CN104530060A publication Critical patent/CN104530060A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104530060B publication Critical patent/CN104530060B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明涉及一种D‑生物素关键中间体(3aS，6aR)‑内酯的制备方法。该方法包括：以(S)‑β‑羟基‑γ‑丁内酯为起始原料，先磺酰化保护羟基、再α‑溴代、苄胺化反应制得(2R,3R)‑2,3‑二苄基氨基‑γ‑丁内酯和(2S,3R)‑2,3‑二苄基氨基‑γ‑丁内酯混合物，固体光气酰胺化成环制得(3aR,6aR)‑1,3‑二苄基四氢‑4H‑呋喃并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑(1H)‑二酮和(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基四氢‑4H‑呋喃并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑(1H)‑二酮混合物，再加热重排得到目标化合物(I)。本发明反应路线短，反应选择性高，反应条件易于操作，适于工业化生产。

Description

一种D-生物素关键中间体(3aS，6aR)-内酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种D-生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮[(3aS，6aR)-内酯)]的制备方法，属于于D-生物素中间体合成技术领域。
背景技术
(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮，也称(3aS，6aR)-内酯，是合成D-生物素(D-Biotin,又名维生素H)的关键中间体，其结构如下式Ⅰ所示(以下简称化合物Ⅰ)：
上述化合物Ⅰ是瑞士Roche等公司制备生物素的主要中间体之一，但是该化合物Ⅰ制备所需路线较长，制备复杂。例如CN200810038586.5公开了由反式丁烯二酸为起始原料，经过卤代、苄胺化、酰胺化、环酐化、不对称醇解、酯基还原、内酯化制备化合物Ⅰ。长期以来，围绕环酐化后的不对称醇解的研究较多。其中，德国专利2058234，中国专利106365应用脱氢松香胺进行拆分，欧洲专利92194描述了用光学活性取代二苯基乙胺作为拆分剂进行手性单酯的拆分。CN1183137C将顺-1.3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3.4-d]咪唑-2，4，6-三酮在手性胺的催化下与脂肪醇和芳烷醇进行对映选择性开环制得(4S，5R)-1，3-二苄基-5-烷氧基羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸，再在路易斯酸的存在下用硼氢化物在有机溶剂中进行还原、酸催化关环制得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮[(3aS，6aR)-内酯]。现有技术制备化合物Ⅰ的反应路线较为繁琐，尤其是在不对称醇解要求较高，催化剂存在制备困难或者价格昂贵或回收困难等弊端，不易于工业化放大。
因此，寻求一种简便的(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮制备方法，对D-生物素的工业化生产至为关键。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种简便的D-生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的制备方法，即(3aS，6aR)-内酯的制备方法。
术语解释：
(3aS,6aR),(3aR,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅴ)是本领域通用表达方式，是指3a的手性化合物包括R和S，本发明中简称为化合物(Ⅴ)。
同理，(2S,3R),(2R,3R)-2,3-二苄基氨基-γ-丁内酯(Ⅳ)的含义参照上述解释，本发明中简称为化合物(Ⅳ)。
本发明的技术方案如下：
一种(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的制备方法，以(S)-β-羟基-γ-丁内酯为起始原料，包括以下四步：
(1)以(S)-β-羟基-γ-丁内酯为起始原料，在溶剂中、缚酸剂存在下，与磺酰酯化试剂反应制得(S)-3-磺酸酯基-γ-丁内酯(Ⅱ)；
(2)(S)-3-磺酸酯基-γ-丁内酯(Ⅱ)与溴代试剂反应制备2-溴-3S-磺酸酯基-γ-丁内酯(Ⅲ)，再和苄胺在缚酸剂存在下进行取代反应制得(2S,3R)，(2R,3R)-2,3-二苄基氨基-γ-丁内酯(Ⅳ)，简称化合物(Ⅳ)；
(3)上述化合物(Ⅳ)在溶剂中、缚酸剂存在下，与环合试剂酰胺化成环制得(3aS,6aR)，(3aR,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅴ)，简称化合物(Ⅴ)；
(4)上述化合物(Ⅴ)加热重排得到(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)。
反应路线如下：
式中R为甲基、苯基或苯甲基；
根据本发明优选的，在步骤(1)中，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲氧基环戊烷；所述磺酰酯化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲基磺酰氯。所述缚酸剂为三乙胺、三正丁胺或吡啶，用于中和磺酰酯化过程中产生的氯化氢。
根据本发明优选的，在步骤(2)中，将(S)-3-磺酸酯基-γ-丁内酯(Ⅱ)经过滤除盐分离后直接和溴代试剂反应制备2-溴-3S-磺酸酯基-γ-丁内酯(Ⅲ)；所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺或1,3-二溴-5,5-二甲基海因。
根据本发明优选的，在步骤(2)中，所述取代反应的所述缚酸剂与步骤(1)相同，选自三乙胺、三正丁胺或吡啶。用于中和苄胺化过程中产生的酸。
根据本发明优选的，在步骤(3)中，所述的环合试剂为光气、双光气、三光气，所述的溶剂为苯、甲苯、环己烷、正己烷或正庚烷；所述缚酸剂为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
根据本发明优选的，在步骤(4)中，将化合物(Ⅴ)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌下加热3-5小时，进行重排反应，反应物后处理，得(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)。
根据本发明，进一步优选的条件如下：
步骤(1)中，(S)-β-羟基-γ-丁内酯、磺酰酯化试剂、缚酸剂的摩尔比为1:(1.0-1.5)：(1.0-1.5)；所述的缚酸剂为优选三乙胺。
步骤(1)中，(S)-β-羟基-γ-丁内酯和磺酰酯化试剂的反应温度为-10～35℃，优选0-10℃，反应时间为5～12小时。
步骤(2)中，所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺时，其与(S)-β-羟基-γ-丁内酯的摩尔比为(1.0-1.2)：1；所述的溴代试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基海因作为溴代试剂时，其与(S)-β-羟基-γ-丁内酯的摩尔比为(0.5-0.65)：1；溴代反应温度为20℃至溶剂的回流温度，反应时间为4～8小时。
步骤(2)中，所述缚酸剂与(S)-β-羟基-γ-丁内酯的摩尔比为(2.0-2.5):1。
步骤(2)中，苄胺与(S)-β-羟基-γ-丁内酯的摩尔比为(2.0-2.5):1；苄胺化反应温度为30℃至溶剂的回流温度，反应时间为3～10小时。
步骤(3)中，所述的溶剂优选甲苯；所述缚酸剂优选氢氧化钠水溶液，质量浓度10-20％。
步骤(3)中，所述的环合试剂优选三光气；三光气、氢氧化钠、化合物Ⅴ的摩尔比为0.4-1.5:2.4-9：1；所述酰胺化成环反应温度为30～100℃，反应时间为4～6小时。
步骤(4)中，化合物Ⅴ加热重排反应温度为100℃～DMF的回流温度，进一步优选反应温度为120-125℃。
步骤(4)中，反应物后处理是：减压回收溶剂，加入乙酸乙酯、活性炭，加热溶解脱色，趁热过滤，滤液冷却，过滤得到白色结晶性粉末(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)。
本发明的技术特点及有益效果：
1、本发明流程短，工艺简便、单步反应选择性高、反应总收率高。
2、本发明操作安全、废水废液少，利于环境保护。
3、本发明所得产品成本低，有利于进一步降低D-生物素的成本，利于D-生物素的工业化生产和广泛应用。
具体实施方式
以下所述实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。
初始原料：(S)-β-羟基-γ-丁内酯，CAS号为[7331-52-4],市购产品。其它所用试剂均为市场购买。实施例中所述的“％”均为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的制备
(1)(S)-3-磺酸酯基-γ-丁内酯(Ⅱ)的制备，其中磺酸酯基为对甲基苯磺酸基。
在装有搅拌、温度计和滴加漏斗的500mL的四口烧瓶中加入60克四氢呋喃，10.2克(0.1摩尔)(S)-β-羟基-γ-丁内酯、19.5克对甲基苯磺酰氯，冷却至零下5℃，滴加11克三乙胺，滴毕，5℃搅拌反应8小时，过滤除去三乙胺盐酸盐，20克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，转入500毫升干燥烧瓶中，用于步骤(2)。
(2)：化合物(Ⅳ)的制备
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置和滴加漏斗的500mL的四口烧瓶中加入步骤(1)所得滤液，保持20至30℃之间分批加入19.6克(0.11摩尔)NBS(N-溴代丁二酰亚胺)，加毕，55-60℃反应5小时，得到2-溴-3S-对甲基苯磺酸基-γ-丁内酯。然后冷却至20℃，于内温30℃以下加入22克苄胺，23克三乙胺，45-50℃之间搅拌反应6小时，过滤，20克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，回收四氢呋喃后得到(2S,3R),(2R,3R)-2,3-二苄基氨基-γ-丁内酯(Ⅳ)，为浅黄色粘稠液体，不经纯化直接用于步骤(3)。
(3)化合物(Ⅴ)的制备
将步骤(2)所得化合物(Ⅳ)用80克甲苯溶解后，转移至装有搅拌、温度计、双滴加漏斗的500mL的四口烧瓶中，保持70至80℃之间同时滴加22克三光气和30克甲苯的溶液、100克12％氢氧化钠水溶液，加毕，85-90℃反应5小时，冷却至50℃，分层，水相用20克甲苯萃取两次，合并甲苯相，回收甲苯后得到化合物(Ⅴ)，即为(3aS,6aR)，(3aR,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅴ)；化合物(Ⅴ)产品为棕黄色粘稠液体，直接用于下一步重排。
(4)热重排制备(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)[(3aS，6aR)-内酯)]
向步骤(3)所得化合物(Ⅴ)中加入120克干燥的N,N-二甲基甲酰胺，120-125℃搅拌3小时。稍冷，减压回收溶剂，冷却至30℃，加入100克乙酸乙酯，0.5克活性炭，加热溶解脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却，过滤得到化合物(Ⅰ)：(3aS，6aR)-内酯，白色粉末26.3克，熔点119.5-120.5℃。液相纯度99.7％,收率81.68％(以(S)-β-羟基-γ-丁内酯计)。
产品谱图数据如下：
IR(KBr)：ν＝1775，1700，1417，1210cm-1.
1H NMR(CDCl3):δ＝3.90(双重峰,1H),4.11(多重峰,3H)，4.35(双重峰,1H)，4.38(双重峰,1H)，4.64(双重峰,1H)，5.05(双重峰,1H),7.26～7.41(多重峰,10H).
实施例2：(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的制备
步骤(1)：制备(S)-3-磺酸酯基-γ-丁内酯(Ⅱ)，其中磺酸酯基为苯磺酸基。
在装有搅拌、温度计和滴加漏斗的500mL的四口烧瓶中加入60克四氢呋喃，10.2克(0.1摩尔)(S)-β-羟基-γ-丁内酯、18.0克苯磺酰氯，冷却至零下5℃，滴加12.4克三乙胺，滴毕，5℃搅拌反应6小时，过滤除去三乙胺盐酸盐，20克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，转入500毫升干燥烧瓶中，用于步骤(2)。
步骤(2)、(3)、(4)操作同实施例1，最终得(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)26.5g，熔点118.3-119.2℃。液相纯度99.25％，收率82.30％(以(S)-β-羟基-γ-丁内酯计)。
实施例3：(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的制备
步骤(1)：制备(S)-3-磺酸酯基-γ-丁内酯(Ⅱ)，其中磺酸酯基为甲基磺酸基。
在装有搅拌、温度计和滴加漏斗的500mL的四口烧瓶中加入60克四氢呋喃，10.2克(0.1摩尔)(S)-β-羟基-γ-丁内酯、16.5克甲基磺酰氯，冷却至零下5℃，滴加15.3克三乙胺，滴毕，5℃搅拌反应6小时，过滤除去三乙胺盐酸盐，20克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，转入500毫升干燥烧瓶中，用于步骤(2)。
步骤(2)、(3)、(4)操作同实施例1，最终得(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)26.1g，熔点119.7-120.2℃。液相纯度99.85％，收率81.06％(以(S)-β-羟基-γ-丁内酯计)。
实施例4：(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的制备
步骤(1)：制备(S)-3-磺酸酯基-γ-丁内酯(Ⅱ)，其中磺酸酯基为对甲基苯磺酸基。
在装有搅拌、温度计和滴加漏斗的500mL的四口烧瓶中加入60克四氢呋喃，10.2克(0.1摩尔)(S)-β-羟基-γ-丁内酯、19.5克对甲基苯磺酰氯，冷却至零下5℃，滴加11克三乙胺，滴毕，5℃搅拌反应8小时，过滤除去三乙胺盐酸盐，20克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，转入500毫升干燥烧瓶中，用于步骤(2)。
步骤(2)：化合物(Ⅳ)的制备
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置和滴加漏斗的500mL的四口烧瓶中加入步骤(1)所得滤液，保持20至30℃之间分批加入15.7克(0.055摩尔)二溴海因(1,3-二溴-5,5-二甲基海因)，加毕，55-60℃反应5小时，得到2-溴-3S-对甲基苯磺酸基-γ-丁内酯。然后冷却至20℃，于内温30℃以下加入22克苄胺，25克三乙胺，45-50℃之间搅拌反应6小时，过滤，20克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，回收四氢呋喃后得到化合物(Ⅳ):(2S,3R),(2R,3R)-2,3-二苄基氨基-γ-丁内酯(Ⅳ)，为浅黄色粘稠液体，不经纯化直接用于步骤(3)。
步骤(3)：化合物(Ⅴ)的制备
将步骤(2)所得Ⅳ用80克甲苯溶解后，转移至装有搅拌、温度计、双滴加漏斗的500mL的四口烧瓶中，保持70至80℃之间同时滴加22克三光气和30克甲苯的溶液、100克12％氢氧化钠水溶液，加毕，85-90℃反应5小时，冷却至50℃，分层，水相用20克甲苯萃取两次，合并甲苯相，回收甲苯后得到化合物(Ⅴ)，即为(3aS,6aR)，(3aR,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅴ)；产品为棕黄色粘稠液体，直接用于下一步重排。
步骤(4)：向步骤(3)所得化合物(Ⅴ)中加入120克干燥的N,N-二甲基甲酰胺，120-125℃搅拌3小时。稍冷，减压回收溶剂，冷却至30℃，加入100克乙酸乙酯，0.5克活性炭，加热溶解脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却，过滤得到化合物(Ⅰ)：(3aS，6aR)-内酯，白色粉末26.7克，熔点119.7-120.5℃。液相纯度99.17％,收率82.92％(以(S)-β-羟基-γ-丁内酯计)。
实施例5：(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的制备
步骤(1)：制备(S)-3-磺酸酯基-γ-丁内酯(Ⅱ)，其中磺酸酯基为甲基磺酸基。
在装有搅拌、温度计和滴加漏斗的500mL的四口烧瓶中加入60克四氢呋喃，10.2克(0.1摩尔)(S)-β-羟基-γ-丁内酯、16.5克甲基磺酰氯，冷却至零下5℃，滴加15.3克三乙胺，滴毕，5℃搅拌反应6小时，过滤除去三乙胺盐酸盐，20克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，转入500毫升干燥烧瓶中，用于步骤(2)。
步骤(2)：化合物(Ⅳ)的制备
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置和滴加漏斗的500mL的四口烧瓶中加入步骤(1)所得滤液，保持20至30℃之间分批加入15.7克(0.055摩尔)二溴海因(1,3-二溴-5,5-二甲基海因)，加毕，55-60℃反应5小时，得到2-溴-3S-对甲基苯磺酸基-γ-丁内酯。然后冷却至20℃，于内温30℃以下加入22克苄胺，25克三乙胺，45-50℃之间搅拌反应6小时，过滤，20克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，回收四氢呋喃后得到化合物(Ⅳ):(2S,3R),(2R,3R)-2,3-二苄基氨基-γ-丁内酯(Ⅳ)，为浅黄色粘稠液体，不经纯化直接用于步骤(3)。
步骤(3)：化合物(Ⅴ)的制备
将步骤(2)所得Ⅳ用80克甲苯溶解后，转移至装有搅拌、温度计、双滴加漏斗的500mL的四口烧瓶中，保持70至80℃之间同时滴加34克双光气和50克甲苯的稀释溶液、100克12％氢氧化钠水溶液，加毕，85-90℃反应5小时，冷却至50℃，分层，水相用20克甲苯萃取两次，合并甲苯相，回收甲苯后得到化合物(Ⅴ)，即为(3aS,6aR)，(3aR,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅴ)；产品为棕黄色粘稠液体，直接用于下一步重排。
步骤(4)：向步骤(3)所得化合物(Ⅴ)中加入120克干燥的N,N-二甲基甲酰胺，120-125℃搅拌3小时。稍冷，减压回收溶剂，冷却至30℃，加入100克乙酸乙酯，0.5克活性炭，加热溶解脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却，过滤得到(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮[(3aS，6aR)-内酯]，白色粉末26.7克，熔点119.0-119.5℃。液相纯度99.17％,收率82.92％(以(S)-β-羟基-γ-丁内酯计)。

Claims (9)

1.一种（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法，以（S）-β-羟基-γ-丁内酯为起始原料，包括以下四步：
（1） 以（S）-β-羟基-γ-丁内酯为起始原料，在溶剂中、缚酸剂存在下，与磺酰酯化试剂反应制得（S）-3-磺酸酯基-γ-丁内酯（Ⅱ）；
所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲氧基环戊烷；所述磺酰酯化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲基磺酰氯；所述缚酸剂为三乙胺、三正丁胺或吡啶；
（2）（S）-3-磺酸酯基-γ-丁内酯（Ⅱ）与溴代试剂反应制备2-溴-3S-磺酸酯基-γ-丁内酯（Ⅲ），再和苄胺在缚酸剂存在下进行取代反应制得（2S,3R），（2R,3R）-2,3-二苄基氨基-γ-丁内酯（Ⅳ），简称化合物（Ⅳ）；
所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺或1,3-二溴-5,5-二甲基海因；
（3）上述化合物（Ⅳ）在溶剂中、缚酸剂存在下，与环合试剂酰胺化成环制得（3aS,6aR），（3aR,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅴ），简称化合物（Ⅴ）；
所述的溶剂为苯、甲苯、环己烷、正己烷或正庚烷；所述环合试剂为双光气或三光气；
（4）将化合物（Ⅴ）溶于N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加热3-5小时，进行重排反应，反应物后处理，得（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）。
2.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法，其特征在于步骤（1）中，所述（S）-β-羟基-γ-丁内酯、磺酰酯化试剂、缚酸剂的摩尔比为1:（1.0-1.5）：（1.0-1.5）。
3.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法，其特征在于步骤（1）中，（S）-β-羟基-γ-丁内酯和磺酰酯化试剂的反应温度为-10~35℃。
4.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法，其特征在于步骤（1）中，（S）-β-羟基-γ-丁内酯和磺酰酯化试剂的反应温度为0-10℃，反应时间为5~12小时。
5.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法，其特征在于在步骤（2）中，将（S）-3-磺酸酯基-γ-丁内酯（Ⅱ）经过滤除盐分离后直接和溴代试剂反应制备2-溴-3S-磺酸酯基-γ-丁内酯（Ⅲ）。
6.如权利要求5所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法，其特征在于步骤（2）中，所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺时，其与（S）-β-羟基-γ-丁内酯的摩尔比为（1.0-1.2）：1；所述的溴代试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基海因作为溴代试剂时，其与（S）-β-羟基-γ-丁内酯的摩尔比为（0.5-0.65）：1。
7.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法，其特征在于步骤（2）中，所述缚酸剂与（S）-β-羟基-γ-丁内酯的摩尔比为（2.0-2.5）:1；苄胺与（S）-β-羟基-γ-丁内酯的摩尔比为（2.0-2.5）:1。
8.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法，其特征在于步骤（3）中，所述缚酸剂为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
9.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法，其特征在于步骤（3）中，所述的环合试剂为三光气；三光气、氢氧化钠、化合物（Ⅴ）的摩尔比为（0.4-1.5）:（2.4-9）:1；所述酰胺化成环反应温度为30~100℃，反应时间为4~6小时。
CN201410788165.XA 2014-12-17 2014-12-17 一种D-生物素关键中间体(3aS，6aR)-内酯的制备方法 Active CN104530060B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410788165.XA CN104530060B (zh) 2014-12-17 2014-12-17 一种D-生物素关键中间体(3aS，6aR)-内酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410788165.XA CN104530060B (zh) 2014-12-17 2014-12-17 一种D-生物素关键中间体(3aS，6aR)-内酯的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104530060A CN104530060A (zh) 2015-04-22
CN104530060B true CN104530060B (zh) 2016-08-24

Family

ID=52845729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410788165.XA Active CN104530060B (zh) 2014-12-17 2014-12-17 一种D-生物素关键中间体(3aS，6aR)-内酯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104530060B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107955018B (zh) * 2016-10-14 2022-03-11 大丰海嘉诺药业有限公司 一种制备d-生物素硫内酯中间体的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5473104A (en) * 1994-09-13 1995-12-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Process for the preparation of L-carnitine
EP0924206B1 (en) * 1997-12-16 2003-04-02 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Process for producing (R)-3-Hydroxy-4-Butyrolactone useful for preparing (R)-Carnitine
CN103724358A (zh) * 2014-01-20 2014-04-16 新发药业有限公司 （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法
CN103936759A (zh) * 2014-03-11 2014-07-23 新发药业有限公司 （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5473104A (en) * 1994-09-13 1995-12-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Process for the preparation of L-carnitine
EP0924206B1 (en) * 1997-12-16 2003-04-02 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Process for producing (R)-3-Hydroxy-4-Butyrolactone useful for preparing (R)-Carnitine
CN103724358A (zh) * 2014-01-20 2014-04-16 新发药业有限公司 （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法
CN103936759A (zh) * 2014-03-11 2014-07-23 新发药业有限公司 （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
胆固醇作为手性助剂合成d-生物素关键中间体—内酯;李专程;《化学工程与装备》;20090131(第1期);第3-8页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104530060A (zh) 2015-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112047883B (zh) 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法
CN104530060B (zh) 一种D-生物素关键中间体(3aS，6aR)-内酯的制备方法
CN110183445A (zh) 莫西沙星及其衍生物的合成方法
CN112707795B (zh) 一种Icetexane型松香烷二萜的制备方法
CN111646964B (zh) 一种碱催化的合成2h-吡喃-2-酮衍生物新方法
CN105017229A (zh) 一种制备咯菌腈的方法
CN103342707B (zh) 用于制备阿塞纳平中间体的制备方法
CN114163445B (zh) 拉罗替尼中间体及其制备方法
CN103073525B (zh) 一种合成制备(s)-(3,4-二氟苯基)环氧己烷的方法
CN106148454B (zh) 一种宝藿苷ⅰ的制备方法
CN103183592B (zh) 2-氯-1，1，1-三烷氧基乙烷的制备方法
EP2937331B1 (en) A process for preparing an intermediate of vitamin b1
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
CN103833717B (zh) 一种奈必洛尔盐酸盐的合成方法
CN110804022B (zh) 一种右丙亚胺的制备方法
CN111349007B (zh) 一种(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其制备中间体的制备方法
CN101638378B (zh) N-烃基取代-3-哌啶酮的合成方法
CN112341433A (zh) 一种氯雷他定的制备方法
CN105439978A (zh) 阿考替胺中间体的制备方法
CN113024479A (zh) 一种异噁草松的制备方法
CN104151192A (zh) 一种米屈肼中间体3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐制备技术的改进方法
CN112778332B (zh) 一种巴洛沙韦酯中间体多环氨基甲酰基吡啶酮的合成方法
CN115322106A (zh) 反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法
CN109400489B (zh) 一种盐酸甲氯芬酯的制备方法
CN104447791B (zh) 一种d-生物素的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant