CN105017229A

CN105017229A - 一种制备咯菌腈的方法

Info

Publication number: CN105017229A
Application number: CN201510401604.1A
Authority: CN
Inventors: 吴浩; 王彦强; 杨海舰
Original assignee: Beijing Nutrichem Co Ltd
Current assignee: Suzhou jingzida Testing Service Co., Ltd
Priority date: 2015-07-09
Filing date: 2015-07-09
Publication date: 2015-11-04
Anticipated expiration: 2035-07-09
Also published as: CN105017229B

Abstract

本发明涉及有机合成领域，公开了一种制备咯菌腈的方法，所述咯菌腈具有式(VIII)所示结构，其特征在于，该方法包括：在碱的存在下，在溶剂中将式(I)所示的2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物与式(VII)所示的对甲基苯磺酰甲基异腈接触反应，该反应的过程中反应溶液的pH值的变化速度小于1/min，并且pH值控制在10-14.0的范围内，R₁为NHR₂或OR₃，R₂为H、C₁-C₆的烷基，R₃为C₁-C₆的烷基，本发明的方法所得咯菌腈产品的收率可以达到95％以上，纯度可以达到98重量％以上，难以去除的杂质M305和M319的含量能够小于0.1重量％，所得咯菌腈产品为白色，省去了处理颜色问题的步骤和成本。

Description

一种制备咯菌腈的方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种制备咯菌腈的方法。

背景技术

咯菌腈是一种新型触杀保护型杀菌剂，其作用机理独特，通过抑制葡萄糖磷酰化有关的转移，来抑制病原菌菌丝体的生长，最终导致病菌的死亡。在花卉上应用时，主要防治叶枯、叶斑、部分茎腐、根腐等病害。使用方便，叶面喷雾和灌根均可，而且用量少，低残留；对其它药剂产生抗药性的病原菌作用明显；无内吸作用，但有强的穿透能力。对根腐、茎腐、灰霉防治效果显著。

咯菌腈的合成在传统方法中通常是通过2,3-(二氟亚甲基二氧)肉桂腈与对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)反应制备得到，但是该方法所用原料2,3-(二氟亚甲基二氧)肉桂腈难以获得，成本较高，收率和纯度则普遍较低。近年来，越来越多的研究开始关注通过制备其他的中间体以获得咯菌腈的方法。

李超等(氟咯菌腈的合成，现代农药，2009,8(3),19-21,24)公开了一种使用中间体α-氰基-2,2-二氟亚甲基二氧肉桂酰胺制备得到咯菌腈的方法，该方法包括：将7.57gα-氰基-2,2-二氟亚甲基二氧肉桂酰胺加入含6.17g对甲基苯磺酰基亚甲基异腈的75g二氯甲烷溶液中，把混合液冷却至0-5℃，搅拌下1h滴加7.9g35％氢氧化钾甲醇溶液。20℃下搅拌1h，蒸馏除去40mL二氯甲烷和甲醇的混合液，加入60mL甲醇，再浓缩除去20mL溶剂。加入10mL水过滤，用甲醇水的混合液洗涤滤饼，得6.6g目标产物，产品收率为88％。

CN103497180A公开了一种使用中间体2-氰基-3-(2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙烯酸酯制备得到咯菌腈的方法，该方法包括：2-氰基-3-(2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙烯酸酯、氢氧化钠、对甲基苯磺酰基亚甲基异腈在有机混合溶剂中先于-12℃～-8℃条件下反应，而后在室温进行反应得到，产品收率为54％左右。

现有技术的方法普遍存在着一些问题，例如产品收率较低，杂质M305和M319难以损失率低的去除，反应条件较为苛刻，溶剂回收套用困难，并且会不规律出现颜色问题(产品显黄色或绿色，难以保证颜色的统一，也不容易达到咯菌腈纯品的颜色)，而颜色问题会增加额外的处理步骤和额外的成本。

发明内容

本发明的目的是克服现有的咯菌腈合成方法普遍存在的溶剂回收套用难、咯菌腈产品颜色不纯、收率和/或纯度不高的问题，提供一种制备咯菌腈的方法，该方法能够得到收率和纯度较高的咯菌腈产品。

本发明提供了一种制备咯菌腈的方法，所述咯菌腈具有式(VIII)所示结构，该方法包括：在碱的存在下，在溶剂中将式(I)所示的2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物与式(VII)所示的对甲基苯磺酰甲基异腈接触反应，该接触反应的过程中pH值控制在10-14.0的范围内，

R₁为NHR₂或OR₃，R₂为H、C₁-C₆的烷基，R₃为C₁-C₆的烷基，优选地，R₂为H、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，R₃为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。

本发明的咯菌腈制备方法与现有技术相比主要的优势在于：

1)本发明的方法(不包括提纯步骤时)所得咯菌腈产品的收率可以达到95％以上，纯度可以达到98重量％以上；

2)本发明的方法所得咯菌腈产品经简单提纯，杂质包括难以去除的杂质M305和M319的含量能够小于0.1重量％；

3)本发明的方法有利于进行溶剂回收套用，大大减少了溶剂回收损失，降低了生产成本；

4)所得咯菌腈产品为白色，不存在颜色问题，省去了处理颜色问题的步骤和成本。

本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

附图说明

附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：

图1a是制备例1所制得产品的核磁共振图谱(¹H NMR 500MHz,DMSO-d₆)。

图1b是根据图1a的核磁共振图谱的结果绘制的分子结构式。

图2a是制备例3所制得产品的核磁共振图谱(¹H NMR 500MHz,CDCl₃)。

图2b是根据图2a的核磁共振图谱的结果绘制的分子结构式。

图3a是实施例1所制得产品的核磁共振图谱(¹H NMR 500MHz,CDCl₃)。

图3b是根据图3a的核磁共振图谱的结果绘制的分子结构式。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

本发明提供了一种制备咯菌腈的方法，所述咯菌腈具有式(VIII)所示结构，其特征在于，该方法包括：在碱的存在下，在溶剂中将式(I)所示的2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物与式(VII)所示的对甲基苯磺酰甲基异腈接触反应，该接触反应的过程中pH值控制在10-14.0的范围内，

R₁为NHR₂或OR₃，R₂为H、C₁-C₆的烷基，优选为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基，最优选为H、甲基或乙基，R₃为C₁-C₆的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基，最优选为甲基或乙基。

当R₁为NHR₂时，反应化学式可以表示为：

当R₁为OR₃时，反应化学式可以表示为：

本发明的发明人经过深入研究，认为本发明的反应的过程中所发生的反应路径可能如下(其中R＝R₁)：

本发明的发明人发现，现有技术在制备咯菌腈的过程中通常是一次性地较快地加入碱，从而使得反应溶液的pH值发生较大的变化和波动，却从未对反应过程中反应溶液的pH值变化进行特别的关注和控制。本发明的发明人通过对反应原料的深入研究发现，现有技术一次性较快加入碱的方式常常使得pH值的波动范围太大，甚至在某些时刻反应溶液的pH值超过了14.0，这会对产品收率和纯度产生较大影响，其原因在于2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类和对甲基苯磺酰甲基异腈在强碱性条件下稳定性差，容易分解，而反应所产生的中间过渡态需要在pH大于10的情况下才容易较快的转化成产物。因此在本发明中，反应过程中在反应完成前反应溶液的pH值通常在10-14.0的范围内波动，优选在10-12的范围内波动。本发明所述的“pH值在10-14.0的范围内波动”中“14.0”的含义在于，在接触反应的过程中，控制pH值可以接近14，但是不能超过14。进一步优选地，反应完成后为避免产物的分解应将pH值调至5-9，优选6-8。

本发明的发明人在深入研究的过程中还意外地发现，现有技术一次性较快加入碱的方式常常使得在碱加入的瞬间和搅拌的过程中出现pH值的波动超过2/min的情况，这会显著地影响产品的收率，相反地，在反应过程中控制反应溶液的pH值保持较为平稳的变化并且将pH值维持在一定的范围内能够得到收率较高的咯菌腈产品，例如反应的过程中反应溶液的pH值的变化速度小于1/min；优选地，当控制反应过程中所述反应溶液的pH值的变化速度小于0.5/min时，能够得到收率达到95％以上，纯度达到98重量％以上的咯菌腈产品。

本发明的发明人发现物料的加入方式会显著地影响反应溶液pH值的稳定性和最终的产品收率，并且经过大量的研究发现，当将碱和/或式(I)所示的2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物缓慢地加入时可以获得更高的产品收率；在本发明一种具体实施方式中，可以先加入溶剂和对甲基苯磺酰甲基异腈，然后向所得的混合物中缓慢加入碱和2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物；碱和2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的加入顺序没有特别的限定，可以先加入碱再加入2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物，也可以先加入2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物再加入碱，只要加入方式能够使得pH范围以及pH的变化速度满足本发明的要求即可。在本发明一种具体实施方式中，所述反应的过程包括：在搅拌的条件下向对甲基苯磺酰甲基异腈与溶剂的混合溶液中依次加入碱和2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物。在本发明另一种具体实施方式中，所述反应的过程包括：在搅拌的条件下向对甲基苯磺酰甲基异腈与溶剂的混合溶液中依次加入2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物和碱。在本发明一种较为优选的实施方式中，所述反应的过程包括：在搅拌的条件下向对甲基苯磺酰甲基异腈与溶剂的混合溶液中依次加入第一部分碱、2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物和第二部分碱，加入完毕后继续搅拌一段时间。

在本发明中，所述缓慢加入碱的方式例如可以为将碱以碱固体的形式分批加入，也可以将以碱溶液的形式滴加，优选以碱溶液的形式滴加；加入的速度没有特别的限定，能够使得反应过程中反应溶液的pH值满足本发明的要求即可，例如当碱一次加入时，在0.6-3.0小时内(优选在1-2小时内)加入完毕即可，当碱分两次加入时，所述第一部分碱在0.3-1.5小时内(优选在0.5-1小时内)加入完毕即可，所述第二部分碱在0.3-1.5小时内(优选在0.5-1小时内)加入完毕即可。所述碱溶液中碱的含量没有特别的限定，碱能够充分溶解即可，例如所述碱溶液中以KOH计的碱含量可以为20-30重量％，优选为20-25重量％。所述碱溶液的溶剂可以在本发明所限定的溶剂范围内进行选择，优选选择与反应溶液中相同的溶剂。

在本发明中，所述碱没有特别限定，可以为有机碱也可以为无机碱，所述有机碱例如可以为碱金属的醇化物，例如为乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。在本发明中所述碱优选为无机碱，该无机碱可以是碱金属的氢氧化物或氢化物，优选为氢化钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种，最优选为氢氧化钾。

在本发明中，所述2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的加入方式没有特别的限定，可以按现有技术的方法一次性加入，也可以缓慢加入，优选缓慢加入，例如可以分批加入，分批加入的次数也没有特别的限定，例如可以分5-15批加入，优选分8-12批加入，并且优选地，每批加入的量大致相等。

在本发明中，2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物、对甲基苯磺酰甲基异腈、第一部分碱和第二部分碱的用量的摩尔比没有特别的限定，例如可以为1：0.9-2：0-3：0-3，优选为1：1-1.1：0-1.5：0-2.3，其中第一部分碱和第二部分碱其中之一的用量可以为0，但不可以同时为0；并且相对于1摩尔份的2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物，所述第一部分碱和第二部分碱的摩尔份的总和可以为0.1-6，优选为1.5-3.8，更优选为2.1-2.3；当分两部分加入时，优选第一部分碱的用量大于第二部分碱的用量。本发明的物料在溶剂中的含量也没有特别的限定，按照本领域常规的物料与溶剂的配比即可，例如，相对于1Kg溶剂，2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的用量为0.1-5mol，优选为0.1-2mol。

在本发明中，物料加入完毕之后应当继续搅拌一段时间，该继续搅拌的时间没有特别的限定，目的在于使反应物料充分发生反应，例如继续搅拌的时间可以为1-12小时，优选为1-5小时，更优选为1-3小时。所述反应的时间(包括加入物料的时间和继续搅拌的时间)没有特别的限定，按照前述的步骤进行即可，一般地，所述反应的时间为1.5-12小时，优选为2-5小时。

在本发明中，所述反应的条件没有特别的限定，可以为本领域常规的反应条件，例如反应温度，即所述第一温度，可以为-20～80℃；在进一步优选的情况下，为了减少副反应的发生，所述第一温度为-5-10℃，优选为5.0-10℃。控制反应温度的方式没有特别的限定，采用本领域常规的方式即可，例如可以使用冰柜，也可以采用冰浴的方式。

在本发明中，该方法还包括在反应结束之后(达到上述反应的时间之后)，将反应混合物升温至第二温度，然后进行本领域常规的后续处理例如过滤、洗涤和干燥。所述第二温度没有特别的限定，其目的在于撤掉低温环境从而方便操作，例如可以为室温(通常为10-30℃并且不对温度进行特别的监测和控制)，也可以为后续操作所需要的温度。所述洗涤、过滤和干燥的操作方式没有特别的限定，按照本领域常规的操作方式进行即可，所述过滤例如可以采用离心分离的方式，对所得滤饼进行洗涤例如可以采用用水洗涤的方式，干燥的温度例如可以为60-120℃，干燥的时间例如可以为4-12小时。在本发明一种具体的实施方式中，在反应结束之后，在过滤之前，还对所得混合物进行蒸馏(例如可以为常压蒸馏或减压蒸馏)，使溶剂大部分蒸发以方便后续的操作，并且优选将蒸馏后的混合物加水搅拌之后再进行后续的过滤、洗涤等操作。

现有技术的方法制备得到的咯菌腈产品常常会不规律地呈现黄色或绿色等不纯的颜色，对颜色问题进行处理会增加额外的处理步骤和额外的成本，但是从未有现有技术发现该颜色问题是什么原因导致的，也从未从根本上进行处理；本发明的发明人经过深入研究发现，这是因为现有技术在制备咯菌腈的过程中所使用的溶剂通常是混合溶剂(例如反应开始加入的溶剂与配制碱溶液的溶剂通常不同)，将这样的混合溶剂进行回收套用(即将回收的溶剂作为新的反应的溶剂使用)时会带来上述颜色问题，并进一步提出使用单一溶剂制备咯菌腈的方法。在本发明中，优选地，反应开始时所加入的溶剂与配制碱溶液的溶剂为相同的溶剂，即整个反应的过程中反应溶液中的溶剂为单一溶剂；采用该优选的方法，在进行溶剂的回收套用之后仍然可以得到白色的咯菌腈。但是在一些情况下，例如当不需要进行溶剂回收套用时，或者不介意颜色问题时，本发明的方法也可以不限定溶剂为单一溶剂。所述溶剂回收套用的方式没有特别的限定，采用本领域常规的方式即可。例如，当过滤所得滤液为纯的溶剂时，可以直接回收新的反应的溶剂使用；当过滤前进行了其他工序(例如加水搅拌)而引入了水或其他物质时，可以先将滤液进行精馏得到本发明的溶剂然后进行回收套用。本发明的发明人发现，本发明所用的溶剂和水不共沸，很容易精馏得到，而现有技术常用的混合溶剂很难将溶剂分开且很难做到无水。

在本发明中，所述溶剂没有特别的限定，使用本领域制备咯菌腈时常规使用的溶剂即可，例如溶剂可以为极性溶剂也可以为非极性溶剂，优选为极性溶剂，本发明的发明人发现，极性溶剂相比于非极性溶剂能够带来更高的产品收率和加快反应速度，这可能是因为极性溶剂能够促进吡咯环的尽早形成并且能够在一定程度上避免产品原料以及中间态的分解。所述非极性溶剂例如可以为苯、环己烷。所述极性溶剂例如可以选自醇、卤代烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二氧六环中的一种或多种，进一步优选为一种；所述极性更优选为C₁-C₆的醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，进一步优选为一种；所述极性最优选为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，进一步优选为一种。

在本发明中，所述搅拌的速度没有特别的限定，按照常规的搅拌速度即可，例如搅拌速度可以为100-500r/min，优选为160-300r/min。

本发明的方法还可以包括对产品进行简单纯化，纯化的方法可以按照本领域常规的操作进行，例如可以包括：先加入甲醇热熔然后加入水析出最后降温至合适温度过滤。

在本发明中，所用的物料的来源没有特别的限定，可以来自商购也可以自制。例如所述2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物可以通过自制得到，其制备方法包括：在催化剂的存在下，将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物接触反应，所述催化剂为碱性的含氮有机化合物，

当R₁为NHR₂时，反应方程式可以表示为：

当R₁为OR₃时，反应方程式可以表示为：

在本发明一种优选的情况下，当所述催化剂为具有式(IV)、式(V)或式(VI)所示结构的碱性含氮有机化合物能够更为显著地提高产品的收率，具体地，2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的收率可以达到95％以上，纯度可以达到99重量％以上，

R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃各自独立为C₁-C₅的烷基，优选为C₂-C₃的烷基，R₈和R₁₀各自为链或相互成环，X为单原子的C、O或S。当催化剂为式(IV)所示结构时，例如可以为三乙胺、二异丙基乙胺的一种或多种；当催化剂为式(V)所示结构时，例如可以为三乙烯二胺；当催化剂为式(VI)所示结构时，例如可以为N-甲基吗啉、哌啶。本发明的催化剂可以选自式(IV)、式(V)或式(VI)所示结构的碱性含氮有机化合物中的一种或几种。在更优选的实施方式中，所述催化剂为具有式(IV)或式(V)所示结构的碱性含氮有机化合物。所述碱性的含氮有机化合物之所以能够明显提高产品收率，本发明的发明人猜测其原理可能在于：含氮的有机化合物具有一定的位阻，在一定程度上避免了产物继续和一分子或二分子的氰基乙酸衍生物反应生成副产物，并且合适的碱性能够避免产物的分解。

在本发明制备2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的过程中，所述催化剂的用量没有特别的限定，按照本领域常规的用量即可，例如相对于1摩尔份的式(II)所示化合物，所述催化剂的用量为可以为0.01-5摩尔份，优选为0.1-1摩尔份，更优选为0.1-0.5摩尔份。催化剂可以用溶剂配制成催化剂溶液的形式添加，也可以直接添加，优选直接添加。在本发明制备2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的过程中，式(II)所示化合物与式(III)所示化合物的用量比没有特别的限定，按照本领域常规的用量比即可，例如式(II)所示化合物与式(III)所示化合物的用量的摩尔比可以为1：0.1-5，优选为1：0.8-1.1；更为优选地，式(II)所示化合物的用量可以稍微过量从而避免产物继续和一分子或二分子的氰基乙酸衍生物反应生成副产物，例如式(II)所示化合物与式(III)所示化合物的用量的摩尔比可以为1：0.8-1.0。

在本发明制备2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的过程中，所述反应优选在单一的极性溶剂中进行，溶剂的种类没有特别的限定，采用本领域进行有机合成常规采用的溶剂即可，例如可以采用非极性溶剂如苯、环己烷等，也可以采用极性溶剂，优选采用极性溶剂。所述极性溶剂可以为本领域常规使用的极性溶剂，例如可以选自水、醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二氧六环中的一种，优选选自C₁-C₆的醇的一种，更优选选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇的一种。最优选与后续制备咯菌腈的过程使用相同的溶剂。

在本发明制备2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的过程中，当反应在溶剂中进行时，反应物和催化剂的浓度没有特别的限定，按照本领域常规的浓度即可，例如相对于1L溶剂，式(II)所示化合物的用量为0.1-5mol，优选为1-2mol。

在本发明制备2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的过程中，所述反应的条件没有特别的限定，可以为本领域常规的反应条件，例如反应条件可以包括：反应温度为-20～80℃，反应时间为0.5-24小时；在进一步优选的情况下，为了减少副反应的发生，反应条件包括：反应温度为-10～10℃，更优选为0-5℃；反应时间为5-12小时，更优选为5-7小时。

在本发明制备2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的过程中，所述式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、溶剂和催化剂的加入顺序没有特别的限定，可以同时加入也可以依次加入；在一种具体实施方式中，为了方便操作，可以先将式(II)所示化合物、式(III)所示化合物溶解于溶剂中，然后将所得混合溶液冷却至反应温度之后，再加入催化剂使反应开始进行；所述催化剂的加入方式没有特别的限定，例如可以在搅拌的条件下以滴加的方式缓慢加入，搅拌的速度例如可以为100-300r/min，滴加的时间可以为1-120min。

在本发明制备2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的过程中，所述反应优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度没有特别的限定，例如可以为10-1000r/min，优选为100-300r/min。

本发明制备2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的的方法还包括在反应结束后进行过滤、洗涤和干燥的过程，该过滤、洗涤和干燥的过程可以按照本领域制备咯菌腈中间体时常规的方法进行，在此不再赘述。

本发明制备2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的方法的收率可以达到95％以上，纯度可以达到99％以上。

根据本发明的方法可以稳定地得到白色的咯菌腈产品，在不包括纯化的情况下，制备得到的式(VIII)所示咯菌腈产品的收率可以达到95％以上，含量可以达到98重量％以上，并且所有杂质的含量能够小于0.2重量％(在本领域中，杂质通常不包括甲苯亚磺酸和对甲苯磺酸，主要成分为本领域通常难以去除的M305和M319)；在进行简单纯化之后，式(VIII)所示咯菌腈产品的收率可以达到90％以上，含量可以达到99重量％以上，并且所有杂质的含量小于0.1重量％。

下面的实施例将对本发明做进一步的说明。

制备例1-4用于说明式(I)所示的2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的制备方法

制备例1-4

向带有机械搅拌的四口瓶中加入式(II)所示2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛和式(III)所示氰基乙酸衍生物，然后加入100ml溶剂，搅拌混合均匀。将混合物温度降至反应温度并保持恒定，然后在搅拌的条件下滴加催化剂，并继续搅拌一定的反应时间。反应结束过滤，将所得滤液回收套用，将所得滤饼用适量乙醇或水洗涤，将洗涤后固体在70℃下干燥12小时，得到最终产品。反应所用的物料及用量见表1所示，反应条件见表2所示。

表1

表2

将制备例1-4所制备得到的产品分别记为I1、I2、I3和I4，分别取I1和I3进行核磁共振检测，所得核磁共振图谱分别见图1a和图2a所示，并将图谱中的数据整理为图1b和图2b；从图1a、图1b、图2a和图2b中可以看出核磁图上的氢的个数、化学位移与峰裂分情况均与对应结构吻合，因此制备例所制得的产品为式(I)所示结构的2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物。

实施例1-12用于说明咯菌腈的制备方法，其中所用到的产品参数及测试方法如下：

(1)颜色：通过肉眼观察；

(2)纯度W₁(重量％)：测试仪器为Agilent HPLC 1200，计算方法采用如下式所示的外标法，

W_{1} = \frac{r_{2} \times m_{1} \times P}{r_{1} \times m_{2}}

其中：

r₁－标样溶液中咯菌腈峰面积的平均值，

r₂－试样溶液中咯菌腈峰面积的平均值，

m₁－咯菌腈标样的质量，单位为克(mg)，

m₂－试样的质量，单位为克(mg)，

P－标样纯度，数值以％表示；

(3)收率(％)，其计算方法为：收率(％)＝实际产量(g)×纯度(重量％)÷理论产量(g)×100％；

(4)杂质含量(重量％)，杂质为不包括甲苯亚磺酸和对甲苯磺酸的有机物且主要成分为M305和M319，其测试设备及计算方法为：Agilent HPLC1200，面积归一法。

(5)反应过程中反应溶液的pH值的监测方法为使用精密pH试纸实时测试溶液的pH值。

实施例1

在搅拌的条件下向反应容器中加入1.3mol对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)和3600g甲醇，向所得混合液中滴加23重量％的氢氧化钾甲醇溶液使得在0.5h内所滴加的KOH为1.56mol，然后分10批加入1.18mol 2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物I1，然后再次滴加23重量％的氢氧化钾甲醇溶液使得在0.5h内所滴加的KOH为0.92mol，滴加完毕后继续搅拌反应1小时。在上述过程中，控制反应溶液的温度保持在5.0-10℃的范围内，搅拌速度约为200r/min，并监测反应过程中反应溶液的pH值的变化始终小于0.5/min且pH值的变化控制在10-12的范围内。在上述搅拌反应完成之后，将所得混合物升温至25℃并加入1Kg水搅拌，然后过滤，将所得滤液经常压精馏得到无水甲醇并将其回收套用，将所得滤饼进行洗涤、干燥，得到咯菌腈产品。

所得产品颜色为纯白色，咯菌腈的含量为99重量％，收率为92.9％，杂质含量为0.2重量％。

将所得产品采用BRUKER AVANCE 500设备进行核磁共振检测，所得核磁共振图谱分别见图3a所示，并将图谱中的数据整理为图3b；从图3a和图3b中可以看出，核磁图上的氢的个数、化学位移与峰裂分情况均与对应结构吻合，因此本发明的方法所制备的产品为式(VIII)所示结构的咯菌腈产品。

实施例2

在配有搅拌、温度计、冷凝器及滴加装置的1000mL四口瓶中，氮气保护下依次投入0.13mol对甲苯磺酰甲基异腈、0.118mol 2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物I1、400g甲醇，搅拌状态下滴加20重量％氢氧化钾-甲醇溶液使得在1h内所滴加的KOH为0.25mol，滴加完毕后继续搅拌反应3.0小时，然后滴加15％盐酸调节pH值至中性。在上述过程中，控制反应溶液的温度保持在5.0-10℃的范围内，搅拌速度约为240r/min，并监测反应过程中反应溶液的pH值的变化始终小于0.5/min且pH值的变化控制在10-12的范围内。之后减压蒸馏至底部剩余少量液体为止(甲醇剩余约40-60g)；加入100ml水搅拌，过滤，将所得滤饼用30ml水洗涤一次，75℃干燥，得咯菌腈产品。

所得产品颜色为纯白色，咯菌腈的收率为94.7％，含量为98.0重量％，杂质含量为0.2重量％。

实施例3

检查反应釜及其附属设备，确认一切正常。搅拌下依次投入777Kg甲醇、1.1Kmol对甲苯磺酰甲基异腈、1Kmol 2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物I2，然后向所得混合物中滴加25重量％氢氧化钾-甲醇溶液使得2.0小时滴加的KOH为2.25Kmol，滴加完毕后继续搅拌反应3.0小时。在上述过程中，控制反应溶液的温度保持在5.0-10℃的范围内，搅拌速度约为160r/min，并监测反应过程中反应溶液的pH值的变化始终小于0.5/min且pH值的变化控制在10-12的范围内。在上述搅拌反应完成之后，常压蒸馏甲醇，加入600kg水，搅拌1小时，然后离心分离，将所得固体进行洗涤、干燥，得到咯菌腈产品。

所得产品颜色为纯白色，咯菌腈的含量为98.0重量％，收率为95.0％，杂质含量为0.15重量％。

实施例4

在搅拌的条件下向反应容器中加入0.13mol对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)和95g甲醇，向所得混合液中滴加23重量％的氢氧化钾甲醇溶液使得在0.5h内所滴加的KOH为0.177mol，然后分8批加入0.118mol 2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物I3，然后再次滴加23重量％氢氧化钾甲醇溶液使得在0.5h内所滴加的KOH为0.070mol，滴加完毕后继续搅拌反应1小时。在上述过程中，控制反应溶液的温度保持在5.0-10℃的范围内，搅拌速度约为250r/min，并监测反应过程中反应溶液的pH值的变化始终小于1.0/min且pH值的变化控制在10-14.0的范围内。在上述搅拌反应完成之后，将所得混合物升温至25℃并加入295g水搅拌，然后过滤，将所得滤饼进行洗涤、干燥，得到咯菌腈。

所得产品颜色为纯白色，咯菌腈的含量为97.6重量％，收率为95％，杂质含量为0.2重量％。经过甲醇和水简单处理，含量可以提高到99.5重量％，收率损失3％，，杂质含量减少为小于0.1重量％。

实施例5

在搅拌的条件下向反应容器中加入0.13mol对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)和95g甲醇，向所得混合液中滴加23重量％的氢氧化钠甲醇溶液使得在0.5h内所滴加的NaOH为0.120mol，然后分9批加入0.118mol 2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物I4，然后再次滴加23重量％的氢氧化钠甲醇溶液使得在0.5h内所滴加的NaOH为0.120mol，滴加完毕后继续搅拌反应1小时。在上述过程中，控制反应溶液的温度保持在5.0-10℃的范围内，搅拌速度约为200r/min，并监测反应过程中反应溶液的pH值的变化始终小于1.0/min且pH值的变化控制在10-14.0的范围内。在上述搅拌反应完成之后，将所得混合物升温至25℃并加入295g水搅拌，然后过滤，将所得滤饼进行洗涤、干燥，得到咯菌腈产品。

所得产品颜色为纯白色，咯菌腈的含量为97.1重量％，收率为91.6％，杂质含量为0.2重量％，经过甲醇和水简单处理，含量可以提高到99.3重量％，收率损失3％，杂质含量减少为0.09重量％。

实施例6

在搅拌的条件下向反应容器中加入0.13mol对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)和95g甲醇，一次性加入0.118mol2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物I1，然后滴加20重量％氢氧化钾甲醇溶液使得在1h内所滴加的KOH为0.248mol，滴加完毕后继续搅拌反应1小时。在上述过程中，控制反应溶液的温度保持在0-10℃的范围内，搅拌速度约为200r/min，并监测反应过程中反应溶液的pH值的变化始终小于0.5/min且pH值的变化控制在10-12的范围内。在上述搅拌反应完成之后，将所得混合物升温至25℃，加入295g水，过滤，将所得滤饼进行洗涤、干燥，得到咯菌腈产品。

所得产品颜色为纯白色，咯菌腈的含量为96.3重量％，收率为93.7％，杂质含量为0.2重量％。

实施例7

在搅拌的条件下向反应容器中加入0.13mol对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)和95g甲醇，向所得混合液中分批加入60重量％的氢化钠0.156mol，然后分11批加入0.118mol 2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物I2，然后1小时内滴加0.092mol23％氢化钠所制的甲醇钠甲醇溶液。滴加完毕后继续搅拌反应1小时。在上述过程中，控制反应溶液的温度保持在5.0-10℃的范围内，搅拌速度约为200r/min，并监测反应过程中反应溶液的pH值的变化始终小于0.5/min且pH值的变化控制在10-12的范围内。在上述搅拌反应完成之后，将所得混合物升温至25℃并加入295g水搅拌，然后过滤，将所得滤饼进行洗涤、干燥，得到咯菌腈。

所得产品颜色为纯白色，咯菌腈的含量为95.2％，收率为91.5％，杂质含量为0.2重量％。经过甲醇和水简单处理，含量可以提高到99％，收率损失3％，，杂质含量减少为0.08重量％。

实施例8

在搅拌的条件下向反应容器中加入0.13mol对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)和95g甲醇，一次性加入0.118mol 2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物I3，然后滴加23重量％氢氧化钾甲醇溶液使得在1h内所滴加的KOH为0.248mol，滴加完毕后继续搅拌反应1小时。在上述过程中，控制反应溶液的温度保持在5.0-10℃的范围内，搅拌速度约为200r/min，并监测反应过程中反应溶液的pH值的变化始终小于0.5/min且pH值的变化控制在10-12的范围内。在上述搅拌反应完成之后，将所得混合物升温至25℃，加入295g水，过滤，将所得滤饼进行洗涤、干燥，得到咯菌腈产品。

所得产品颜色为纯白色，咯菌腈的含量为95.6重量％，收率为92.3％，杂质含量为0.2重量％。

实施例9

在搅拌的条件下向反应容器中加入0.13mol对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)和95g甲醇，在0.5h内分10批加入9.9g60重量％氢化钠，然后分10批加入0.118mol 2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物I4，继续搅拌反应1小时。在上述过程中，控制反应溶液的温度保持在5.0-10℃的范围内，搅拌速度约为200r/min，并监测反应过程中反应溶液的pH值的变化始终小于0.5/min且pH值的变化控制在10-12的范围内。在上述搅拌反应完成之后，将所得混合物升温至25℃，加入295g水，过滤，将所得滤饼进行洗涤、干燥，得到咯菌腈产品。

所得产品颜色为纯白色，咯菌腈的含量为98.0重量％，收率为90.9重量％，杂质含量为0.2重量％。

实施例10

在搅拌的条件下向反应容器中加入0.13mol对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)和95g甲醇，一次性加入0.118mol 2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物I3，然后滴加30重量％氢氧化钾甲醇溶液使得在1h内所滴加的KOH为0.248mol，滴加完毕后继续搅拌反应1小时。在上述过程中，控制反应溶液的温度保持在5.0-10℃的范围内，搅拌速度约为200r/min，并监测反应过程中反应溶液的pH值的变化始终小于1.0/min且pH值的变化控制在10-14.0的范围内。在上述搅拌反应完成之后，将所得混合物升温至25℃，加入295g水，过滤，将所得滤饼进行洗涤、干燥，得到咯菌腈产品。

所得产品颜色为纯白色，咯菌腈的含量为98.5重量％，收率为92.9％，杂质含量为0.2重量％。

实施例11

在搅拌的条件下向反应容器中加入0.13mol对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)和95g甲醇，一次性加入0.118mol 2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物I1，然后滴加30重量％氢氧化钾甲醇溶液使得在1h内所滴加的KOH为0.248mol，滴加完毕后继续搅拌反应1小时。在上述过程中，控制反应溶液的温度保持在5.0-10℃的范围内，搅拌速度约为200r/min，并监测反应过程中反应溶液的pH值的变化始终小于0.5/min且pH值的变化控制在10-12的范围内。在上述搅拌反应完成之后，将所得混合物升温至25℃，加入295g水，过滤，将所得滤饼进行洗涤、干燥，得到咯菌腈产品。

所得产品颜色为纯白色，咯菌腈的含量为98.7重量％，收率为94.1％，杂质含量为0.2重量％。

实施例12

在搅拌的条件下向反应容器中加入0.13mol对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)和95g甲醇，一次性加入0.118mol 2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物I3，然后滴加23重量％氢氧化钾甲醇溶液使得在1h内所滴加的KOH为0.248mol，滴加完毕后继续搅拌反应1小时。在上述过程中，控制反应溶液的温度保持在5.0-10℃的范围内，搅拌速度约为200r/min，并监测反应过程中反应溶液的pH值的变化始终小于1.0/min且pH值的变化控制在10-14.0的范围内。在上述搅拌反应完成之后，将所得混合物升温至25℃，加入295g水，过滤，将所得滤饼进行洗涤、干燥，得到咯菌腈产品。

实施例13

按照实施例1的方法进行，所不同的是，将氢氧化钾甲醇溶液改为氢氧化钾乙醇溶液，发现所得滤液中甲醇和乙醇无法分离，在回收套用的过程中所得产品不规律地出现了黄色或绿色。咯菌腈的含量为93.6重量％，收率为91.2％，杂质含量为0.2重量％。

对比例1

按照实施例1的方法进行，所不同的是，向甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)和甲醇的混合溶液中一次性同时加入氢氧化钾和2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酰胺，经监测，溶液的pH值的变化速度最高达到了2/min且pH值在9-14的范围内波动。

所得产品颜色为纯白色，咯菌腈的含量为92.5重量％，收率为79.4％，杂质含量为0.3重量％。

对比例2

按照CN103497180A的实施例1的方法进行，经监测，溶液的pH值的变化速度最高达到了2/min且pH值在9-14的范围内波动，所得产品颜色为米黄色，咯菌腈的含量为88重量％，收率为77％，杂质含量为0.5重量％。

对比例3

按照李超等(氟咯菌腈的合成，现代农药，2009,8(3),19-21,24)中公开的方法进行，经监测，溶液的pH值的变化速度最高达到了2/min且pH值在9-14的范围内波动，所得产品颜色为浅绿色，咯菌腈的含量为90.7重量％，收率为81.6％，杂质含量为0.5重量％。

通过将实施例和对比例进行比较可以看出，采用本发明的方法能够稳定地得到颜色为白色的咯菌腈产品，并且收率可以达到95％以上，纯度可以达到98重量％以上，且杂质含量小于0.2重量％，明显好于对比例。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims

1.一种制备咯菌腈的方法，所述咯菌腈具有式(VIII)所示结构，其特征在于，该方法包括：在碱的存在下，在溶剂中将式(I)所示的2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物与式(VII)所示的对甲基苯磺酰甲基异腈接触反应，该接触反应的过程中pH值控制在10-14.0的范围内，

R₁为NHR₂或OR₃，R₂为H、C₁-C₆的烷基，R₃为C₁-C₆的烷基，优选地，R₂为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基，R₃为甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述接触反应的过程中pH值控制在10-12的范围内；

优选地，所述接触反应的过程中反应溶液的pH值的变化速度小于1/min，更优选pH值的变化速度小于0.5/min。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述反应的过程包括：在搅拌的条件下向对甲基苯磺酰甲基异腈与溶剂的混合溶液中依次加入第一部分碱、2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物和第二部分碱，加入完毕后继续搅拌一段时间。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物、对甲基苯磺酰甲基异腈、第一部分碱和第二部分碱的用量的摩尔比为1：0.9-2：0-3：0-3，优选为1：1-1.1：0-1.5：0-2.3。

5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述第一部分碱和第二部分碱的加入方式为以碱溶液的形式滴加，并且滴加时间各自独立为0.3-1.5小时；

优选地，所述碱溶液中以KOH计的碱含量为20-30重量％。

6.根据权利要求3所述的方法，其中，所述2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的加入方式为一次加入或分至少两批加入，优选分5-15批加入。

7.根据权利要求3所述的方法，其中，所述加入完毕后继续搅拌的时间为1-12小时。

8.根据权利要求1或3所述的方法，其中，所述反应在第一温度下进行，该第一温度为-20～80℃，优选为-5～10℃，更优选为5.0-10℃。

9.根据权利要求1或5所述的方法，其中，所述溶剂为单一的极性溶剂，优选选自醇、卤代烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二氧六环中的一种，更优选选自C₁-C₆的醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种，最优选选自甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。

10.根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中，所述方法还包括按照以下方法制备所述式(I)所示的2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物：

在催化剂的存在下，将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物接触反应，

所述催化剂选自具有式(IV)、式(V)和式(VI)所示结构的碱性含氮有机化合物中的一种或多种，

R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃各自独立为C₁-C₅的烷基，优选为C₂-C₃的烷基，R₈和R₁₀各自为链或相互成环，X为单原子的C、O或S；

优选地，所述催化剂为具有式(IV)或式(V)所示结构的碱性含氮有机化合物。