JP4967401B2 - オキソクアゼパム製造法 - Google Patents
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Description
本発明は、睡眠障害改善剤として有用な下式ＩＩＩで示される一般名：クアゼパム（化学名：７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオンの前駆体であるオキソクアゼパム（化学名：７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）の工業的に有益な製造法に関するものである。
オキソクアゼパムの製造法としては、テトラヒドロフランまたは酢酸エチル中で炭酸カリウム存在下、７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンにトリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチルを還流下反応させる製造法が知られている。（特許文献１）
この方法はテトラヒドロフランまたは酢酸エチル溶媒を使用し、反応後にオキソクアゼパムを単離するために結晶化し溶媒との固液分離を実施しているが、この操作では濾液成分へ溶解しているオキソクアゼパムのロス分が必ず発生してしまう。
特開２０００−１７８２６０
本発明の目的は、クアゼパム製造に優位な工業的にすぐれたオキソクアゼパム製造法を提供することにある。
医薬原体は一般的化学製品と比較して付加価値の高いもので、工業的製造においては僅かでも歩留まりを向上させることが望まれる。一方、高純度であることがその用途上求められ、品質向上を目的として原体までに至る中間体の各工程にて精製操作が繰り返えされることが多い。精製操作では目的物のロスは避けることができず、精製操作の繰り返しは歩留まりの低下を意味する。理想的な医薬原体製造プロセスは歩留まりが高く、良好な品質が得られるものであるがこの両立に苦慮するのが通例である。前述の理由から、産業上優位なクアゼパム製造法はオキソクアゼパムを単離することなくクアゼパムへ変換し、且つ高品質のクアゼパムが得られる製造プロセスである。
オキソクアゼパムからクアゼパムへ変換する方法としては、硫化試薬の五硫化リン、ローソン試薬（２，４−Ｂｉｓ（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジフォスフェタン−２，４−ジスルフィド）などが使用されるが、これらの硫化試薬は一般にはカルボニル基やエーテル結合部位と反応して酸素原子を硫黄原子に置換することが知られている。
すなわち、クアゼパム製造プロセスの歩留まり向上を目的とし、オキソクアゼパムを単離することなくクアゼパム変換反応を実施する場合、硫化試薬と反応する物質を含有していると反応率の低下や、不純物の増加を招くことから望ましくない。
特許文献１の方法で得た反応液（テトラヒドロフランまたは酢酸エチル溶媒）をクアゼパム反応工程に用いるのは溶媒が硫化試薬と反応することから、まったく目的物が得られないかまたは生成したとしても僅かであろうことは容易に予測される。したがって、硫化試薬と反応することのない溶媒のオキソクアゼパム溶液として製造できれば次工程にそのまま使用することができる。
特許文献１の方法で得た反応液（テトラヒドロフランまたは酢酸エチル溶媒）をクアゼパム反応工程に用いるのは溶媒が硫化試薬と反応することから、まったく目的物が得られないかまたは生成したとしても僅かであろうことは容易に予測される。したがって、硫化試薬と反応することのない溶媒のオキソクアゼパム溶液として製造できれば次工程にそのまま使用することができる。
本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、トルエンとアセトンの混液にて７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンにトリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチルを反応せしめオキソクアゼパムを得た後、アセトンを留去せしめた反応液をクアゼパム合成反応に使用することで効率良くクアゼパムが得られることを見出した。
すなわち本発明は以下の手段によって達成される。
（１）
アセトンとトルエンの混合液を溶媒として式ＩＩで表される７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンとトリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチルを反応させることを特徴とする式Ｉで表されるオキソクアゼパムの製造法。
すなわち本発明は以下の手段によって達成される。
（１）
アセトンとトルエンの混合液を溶媒として式ＩＩで表される７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンとトリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチルを反応させることを特徴とする式Ｉで表されるオキソクアゼパムの製造法。
本発明によれば、クアゼパム製造に優位なオキソクアゼパムを製造できる。
反応に使用する溶媒比率はトルエン：アセトンの容量比率で５０：５０〜９５：５程度がこのましく、通常は６６：３４〜７５：２５程度である。トルエンの比率が少ないと望ましくないＯ−アルキル化生成物が多くなり、トルエンの比率が多いと反応に時間がかかるため効率の悪化を招く。
反応に使用するトルエンとアセトンの混液の使用量としては７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの使用重量に対して５倍〜２０倍容量が好ましい。
反応に使用するトルエンとアセトンの混液の使用量としては７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの使用重量に対して５倍〜２０倍容量が好ましい。
反応容器に溶媒とトリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチル、炭酸カリウムなどの塩基、７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを仕込み、６０〜７０℃で撹拌することでオキソクアゼパムが得られる。
反応時間は溶媒比率や反応温度によって変わるが６時間から１２時間程度である。反応後に水洗してオキソクアゼパムのトルエン、アセトン混合溶液となる。この混合液を水洗、および濃縮することで効率よくアセトンを除去することができ、オキソクアゼパムのトルエン溶液を得ることができる。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積％を用いたものであり純度の指標とした。
装置：ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓ ｓｅｒｉｅｓ（日本分光株式会社）
カラム：ＹＭＣＰＡＣＫ ＯＤＳ−ＡＭ
移動層：アセトニトリル／水／メタノール＝１１／５／４の混合液
検出波長：２２０ｎｍ
実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積％を用いたものであり純度の指標とした。
装置：ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓ ｓｅｒｉｅｓ（日本分光株式会社）
カラム：ＹＭＣＰＡＣＫ ＯＤＳ−ＡＭ
移動層：アセトニトリル／水／メタノール＝１１／５／４の混合液
検出波長：２２０ｎｍ
実施例１
撹拌装置を備え付けた５Ｌ反応容器にトルエン１６００ｍＬ、アセトン８００ｍＬ、７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン２４６ｇ（０．８５ｍｏｌ）、炭酸カリウム２４７ｇ（１．７９ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチル２３７ｇ（１．００ｍｏｌ）を加えて内温６８℃にて１０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却後、水１２００ｍＬを加えて水洗し、水層を分離した。水層が中性になるまで水洗を繰り返した後、有機層を分離し、減圧濃縮後、放冷して褐色固体のオキソクアゼパムを得た。収量３１０ｇ、収率９８．１％。、Ｏ−アルキル化された化合物は約３％生成していた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８（ｄ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），７．１−７．７（ｍ，７Ｈ）
撹拌装置を備え付けた５Ｌ反応容器にトルエン１６００ｍＬ、アセトン８００ｍＬ、７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン２４６ｇ（０．８５ｍｏｌ）、炭酸カリウム２４７ｇ（１．７９ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチル２３７ｇ（１．００ｍｏｌ）を加えて内温６８℃にて１０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却後、水１２００ｍＬを加えて水洗し、水層を分離した。水層が中性になるまで水洗を繰り返した後、有機層を分離し、減圧濃縮後、放冷して褐色固体のオキソクアゼパムを得た。収量３１０ｇ、収率９８．１％。、Ｏ−アルキル化された化合物は約３％生成していた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８（ｄ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），７．１−７．７（ｍ，７Ｈ）
実施例２
撹拌装置を備え付けた５Ｌ反応容器にトルエン１６００ｍＬ、アセトン８００ｍＬ、７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン２４６ｇ（０．８５ｍｏｌ）、炭酸カリウム２４７ｇ（１．７９ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチル２３７ｇ（１．００ｍｏｌ）を加えて内温６８℃にて１０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却後、水１２００ｍＬを加えて水洗し、水層を分離した。水層が中性になるまで水洗を繰り返した後、有機層を分離し、アセトンを減圧濃縮した。得られたオキソクアゼパムのトルエン溶液に五硫化リン１４０ｇ（０．６８ｍｏｌ）を加え８時間還流した。反応物を室温まで冷却後、水洗〜溶媒留去してクアゼパムの粗製物を得た。シリカゲル処理した後、トルエン溶媒にて結晶を析出せしめ、濾過、乾燥した。微黄色結晶のクアゼパムを得た。収量２０４ｇ（０．５３ｍｏｌ）、収率６２．３％、液体クロマトグラフィー純度９９．８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．２（ｄ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），５．５（ｄ，１Ｈ），６．３（ｍ，１Ｈ），７．１−７．７（ｍ，７Ｈ）
撹拌装置を備え付けた５Ｌ反応容器にトルエン１６００ｍＬ、アセトン８００ｍＬ、７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン２４６ｇ（０．８５ｍｏｌ）、炭酸カリウム２４７ｇ（１．７９ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチル２３７ｇ（１．００ｍｏｌ）を加えて内温６８℃にて１０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却後、水１２００ｍＬを加えて水洗し、水層を分離した。水層が中性になるまで水洗を繰り返した後、有機層を分離し、アセトンを減圧濃縮した。得られたオキソクアゼパムのトルエン溶液に五硫化リン１４０ｇ（０．６８ｍｏｌ）を加え８時間還流した。反応物を室温まで冷却後、水洗〜溶媒留去してクアゼパムの粗製物を得た。シリカゲル処理した後、トルエン溶媒にて結晶を析出せしめ、濾過、乾燥した。微黄色結晶のクアゼパムを得た。収量２０４ｇ（０．５３ｍｏｌ）、収率６２．３％、液体クロマトグラフィー純度９９．８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．２（ｄ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），５．５（ｄ，１Ｈ），６．３（ｍ，１Ｈ），７．１−７．７（ｍ，７Ｈ）
Claims (1)
- アセトンとトルエンの混合液を溶媒として式ＩＩで表される７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンとトリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチルを反応させることを特徴とする式Ｉで表されるオキソクアゼパムの製造法。
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