JP4410328B2 - オキソクアゼパムの製造方法 - Google Patents
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- C07D243/24—Oxygen atoms
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、鎮静剤等の医薬として重要な次の式（３）
【０００２】
【化３】
【０００３】
で表わされるクアゼパムの製造中間体であるオキソクアゼパムの製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
オキソクアゼパムは次式に示す如く、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンをトリフルオロエチル化すれば製造し得ると考えられる。
【０００５】
【化４】
【０００６】
しかし、このもののトリフルオロエチル化反応は、沃化２，２，２−トリフルオロエチル等の通常のハロゲン化物によっては、フッ素原子による強い電子吸引性のため進行しない。
【０００７】
そこで、このようなハロゲン化物に代わり、より高い反応性を有するパーフルオロアルキルスルホン酸エステル、すなわちパーフルオロ−ｎ−ブタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルがトリフルオロエチル化剤として見出された（特公平２−６０６６３号公報）。
【０００８】
しかしながら、トリフルオロエチル化剤として用いるパーフルオロ−ｎ−ブタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルは、通常、工業的には入手できない特殊な化合物であり、高価なものである。
【０００９】
また、パーフルオロ−ｎ−ブタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルをトリフルオロエチル化剤として用いた場合、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド及びスルホランなどの無水極性中性溶剤、又はそれらと他の溶剤、例えば炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン）、ハロゲン化炭化水素類（例えば二塩化メチレン、クロロホルム）、エーテル類（例えばジメチルエーテルもしくはジオキサン）との混合溶剤を使用する方法が有利であることが開示されている（特公平２−２４８０７号公報）。このような溶剤を用いる理由は、アミン及びカルボニル基の両方を含有する化合物が関与する反応において、Ｎ−アルキル化とＯ−アルキル化の比率は反応媒体の極性によって制御されることから、Ｎ−アルキル化を進行させるためである。
【００１０】
しかしながら、医薬品の製造中間体としてのオキソクアゼパムは不純物、特に類縁物質の少ないものが要求され、より高純度かつ高収率でオキソクアゼパムを得る方法が求められている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、入手容易でありかつ安価なトリフルオロエチル化剤を用い、高純度かつ高収率でオキソクアゼパムを製造する方法を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情に鑑み本発明者は鋭意研究を行った結果、トリフルオロエチル化剤として、市販されているトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（J. Org. Chem. 30, 4322. (1965)）を用い、テトラヒドロフラン又は酢酸エチルを溶媒として炭酸カリウム存在下、還流しながら、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンをトリフルオロエチル化すれば、高純度のオキソクアゼパムが高収率で得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、テトラヒドロフラン又は酢酸エチル中で炭酸カリウム存在下次の式（１）
【００１４】
【化５】
【００１５】
で表わされる７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンにトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを還流下反応させることを特徴とする次の式（２）
【００１６】
【化６】
【００１７】
で表わされるオキソクアゼパムの製造方法を提供するものである。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明に使用するトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルは化合物（１）に対して、等モルかやや過剰に用いることが好ましいが、１．１５〜１．２倍モル程度で十分である。
【００１９】
また、本発明に用いる炭酸カリウムは、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルに対して、過剰モル用いることが好ましく、特に１．５〜３倍モル程度用いることが好ましい。
【００２０】
本発明では溶媒として酢酸エチル又はテトラヒドロフランを用いる。これらより、極性の高い溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド等を用いるとＯ−アルキル体が約３０％も生成してしまい、これらより極性の低い溶媒、例えばトルエン等を用いると本反応は殆んど進行せず原料が残ってしまい好ましくない。酢酸エチル又はテトラヒドロフランは、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンに対して溶媒の極性が溶質のそれに影響されない量、具体的には５倍量以上用いることが好ましい。
【００２１】
酢酸エチル又はテトラヒドロフランを用いる本発明方法で、８〜２０時間還流を行うと原料が消失し、Ｎ−アルキル体、すなわちオキソクアゼパムが得られる。なお、副生するＯ−アルキル体は３％以下である。
【００２２】
反応終了後は、炭酸カリウムを除去し、飽和炭化水素系溶媒で結晶化すれば、純度の高いオキソクアゼパムを得ることができる。
【００２３】
【発明の効果】
本発明方法によれば、オキソクアゼパムを高純度かつ高収率で安価に得ることができる。
【００２４】
【実施例】
実施例１
７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン１ｇ、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル０．９４ｇ及び炭酸カリウム１ｇを酢酸エチル１０mlに加え、１６時間還流した。冷却後、水１０mlを加えた後酢酸エチル層をとり、減圧濃縮し残渣にヘキサンを加え、析出した結晶を濾取し、オキソクアゼパム１．１８ｇ（収率９２％）を得た。
【００２５】
実施例２
７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン２ｇ、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル２ｇ及び炭酸カリウム２ｇをテトラヒドロフラン２０mlに加え、２０時間還流した。冷却後、反応物を濾過し、減圧濃縮後、残渣にヘキサンを加え、析出した結晶を濾取し、オキソクアゼパム２．４５ｇ（収率９５％）を得た。
【発明の属する技術分野】
本発明は、鎮静剤等の医薬として重要な次の式（３）
【０００２】
【化３】
で表わされるクアゼパムの製造中間体であるオキソクアゼパムの製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
オキソクアゼパムは次式に示す如く、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンをトリフルオロエチル化すれば製造し得ると考えられる。
【０００５】
【化４】
しかし、このもののトリフルオロエチル化反応は、沃化２，２，２−トリフルオロエチル等の通常のハロゲン化物によっては、フッ素原子による強い電子吸引性のため進行しない。
【０００７】
そこで、このようなハロゲン化物に代わり、より高い反応性を有するパーフルオロアルキルスルホン酸エステル、すなわちパーフルオロ−ｎ−ブタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルがトリフルオロエチル化剤として見出された（特公平２−６０６６３号公報）。
【０００８】
しかしながら、トリフルオロエチル化剤として用いるパーフルオロ−ｎ−ブタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルは、通常、工業的には入手できない特殊な化合物であり、高価なものである。
【０００９】
また、パーフルオロ−ｎ−ブタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルをトリフルオロエチル化剤として用いた場合、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド及びスルホランなどの無水極性中性溶剤、又はそれらと他の溶剤、例えば炭化水素類（例えばベンゼン、トルエン）、ハロゲン化炭化水素類（例えば二塩化メチレン、クロロホルム）、エーテル類（例えばジメチルエーテルもしくはジオキサン）との混合溶剤を使用する方法が有利であることが開示されている（特公平２−２４８０７号公報）。このような溶剤を用いる理由は、アミン及びカルボニル基の両方を含有する化合物が関与する反応において、Ｎ−アルキル化とＯ−アルキル化の比率は反応媒体の極性によって制御されることから、Ｎ−アルキル化を進行させるためである。
【００１０】
しかしながら、医薬品の製造中間体としてのオキソクアゼパムは不純物、特に類縁物質の少ないものが要求され、より高純度かつ高収率でオキソクアゼパムを得る方法が求められている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、入手容易でありかつ安価なトリフルオロエチル化剤を用い、高純度かつ高収率でオキソクアゼパムを製造する方法を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情に鑑み本発明者は鋭意研究を行った結果、トリフルオロエチル化剤として、市販されているトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（J. Org. Chem. 30, 4322. (1965)）を用い、テトラヒドロフラン又は酢酸エチルを溶媒として炭酸カリウム存在下、還流しながら、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンをトリフルオロエチル化すれば、高純度のオキソクアゼパムが高収率で得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、テトラヒドロフラン又は酢酸エチル中で炭酸カリウム存在下次の式（１）
【００１４】
【化５】
で表わされる７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンにトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを還流下反応させることを特徴とする次の式（２）
【００１６】
【化６】
で表わされるオキソクアゼパムの製造方法を提供するものである。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明に使用するトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルは化合物（１）に対して、等モルかやや過剰に用いることが好ましいが、１．１５〜１．２倍モル程度で十分である。
【００１９】
また、本発明に用いる炭酸カリウムは、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルに対して、過剰モル用いることが好ましく、特に１．５〜３倍モル程度用いることが好ましい。
【００２０】
本発明では溶媒として酢酸エチル又はテトラヒドロフランを用いる。これらより、極性の高い溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド等を用いるとＯ−アルキル体が約３０％も生成してしまい、これらより極性の低い溶媒、例えばトルエン等を用いると本反応は殆んど進行せず原料が残ってしまい好ましくない。酢酸エチル又はテトラヒドロフランは、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンに対して溶媒の極性が溶質のそれに影響されない量、具体的には５倍量以上用いることが好ましい。
【００２１】
酢酸エチル又はテトラヒドロフランを用いる本発明方法で、８〜２０時間還流を行うと原料が消失し、Ｎ−アルキル体、すなわちオキソクアゼパムが得られる。なお、副生するＯ−アルキル体は３％以下である。
【００２２】
反応終了後は、炭酸カリウムを除去し、飽和炭化水素系溶媒で結晶化すれば、純度の高いオキソクアゼパムを得ることができる。
【００２３】
【発明の効果】
本発明方法によれば、オキソクアゼパムを高純度かつ高収率で安価に得ることができる。
【００２４】
【実施例】
実施例１
７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン１ｇ、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル０．９４ｇ及び炭酸カリウム１ｇを酢酸エチル１０mlに加え、１６時間還流した。冷却後、水１０mlを加えた後酢酸エチル層をとり、減圧濃縮し残渣にヘキサンを加え、析出した結晶を濾取し、オキソクアゼパム１．１８ｇ（収率９２％）を得た。
【００２５】
実施例２
７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン２ｇ、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル２ｇ及び炭酸カリウム２ｇをテトラヒドロフラン２０mlに加え、２０時間還流した。冷却後、反応物を濾過し、減圧濃縮後、残渣にヘキサンを加え、析出した結晶を濾取し、オキソクアゼパム２．４５ｇ（収率９５％）を得た。
Claims (1)
- テトラヒドロフラン又は酢酸エチル中で、炭酸カリウム存在下次の式（１）
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP35439598A Expired - Fee Related JP4410328B2 (ja) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | オキソクアゼパムの製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| ES2139933T3 (es) * | 1994-08-18 | 2000-02-16 | Merck & Co Inc | 2,3-dihidro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2-oxo-5-fenil-1h-1,4-benzodiacepinas. |
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- 1998-12-14 JP JP35439598A patent/JP4410328B2/ja not_active Expired - Fee Related
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1999
- 1999-10-01 US US09/410,031 patent/US6252067B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-04 CA CA002284961A patent/CA2284961A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-20 KR KR1019990045471A patent/KR100630375B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-07 EP EP99123994A patent/EP1010696A1/en not_active Withdrawn
- 1999-12-14 CN CN99126731A patent/CN1257071A/zh active Pending
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