SI21236A

SI21236A - Postopek kristalizacije losartan kalija

Info

Publication number: SI21236A
Application number: SI200120042A
Authority: SI
Inventors: Ramashankar; Ravinder Vennapu Reddy; Meenakshisunderam Sivakumaran; Vijay Kumar Handa
Original assignee: Aurobindo Pharma Limited
Priority date: 2001-05-18
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2003-12-31
Also published as: EP1294712A1; WO2002094816A1; SK722003A3; BG107478A; JP2004520446A

Abstract

Razkrit je postopek za pripravo kristalne oblike losartan kalija s formulo I, ki obsega i) reagiranje losartanske kisline ali spojine tritil losartana s formulo II, pri čemer 'R' predstavlja vodik ali trifenilmetil (tritil) zaščitno skupino s kalijevim hidroksidom v alkoholu, izbranem iz skupine, ki obsega metanol, etanol, propanol, butanol in njihove mešanice, in ii) koncentriranje pod znižanim pritiskom, da se odstrani alkohol, in iii) dodajanje proti-topila, izbranega iz skupine, ki obsega aceton, etil acetat, acetonitril, toluen in njihove mešanice, da se izolira losartan kalij.ŕ

Description

AUROBINDO PHARMA LIMITED

Indija

POSTOPEK KRISTALIZACIJE LOSARTAN KALIJA

Izum se nanaša na postopek kristalizacije za pripravo Losartan Kalija v obliki I. Losartan Kalij je znan tudi kot n-butil-4-kloro-5-hidroksimetil-1-[[2'-(2H10 tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol kalijeva sol in se uporablja pri zdravljenju previsokega krvnega tlaka.

Za Losartan je znano, da zavira delovanje oktapeptidnega hormona angiotenzina II in je zato uporaben pri lajšanju z angiotenzinom sproženega previsokega krvnega tlaka. Nadalje je bilo opaženo, da ima Losartan, vnešen skupaj z diuretikom, kot je furosemid ali hidroklorotiazid, močan antihipertenzivni učinek. Vnos Losartana z nesteroidnim protivnetnim zdravilom lahko prepreči ledvično odpoved.

Za Losartan je znano, da je polimorfen (Vir: Patent US 5,608,075). Dve polimorfni obliki Losartan Kalija, oblika I in oblika II, sta bili opisani v patentu

US 5,608,075 skupaj z metodami za njuno pripravo. Označevanje teh dveh polimorfnih oblik je bilo opisano z uporabami vzorca rentgenske difrakcije, termogramov DSC, spektrov FTIR, spektrov Raman in ¹³C NMR v trdnem stanju.

Polimorfna oblika I je bila pripravljena v Patentu US 5,608,075 z dodatkom vodne raztopine Losartan Kalija za refluksiranje mešanice izopropanola / cikloheksana in odstranitvijo vode z destiliranjem ternarnega azeotropa cikloheksan / izopropanol / voda pri 64°C. Losartan Kalij v obliki I je izkristaliziral pri 69°C.

V WO 98/18787 je bil razkrit postopek za pripravo polimorfne oblike I, pri čemer se je raztopino kalijeve soli v vodni raztopini izopropanola segrelo, da se je vsebnost vode znižalo na okoli 2,6% z odstranitvijo mešanice izopropanol / voda. Močno presejanje blata z Losartan Kalijem v cikloheksanu io se je izvajalo, dokler začetni material ni ostal neraztopljen, in se je nato odstranilo vodo do 0,02-0,11% z destilacijo ternarnega azeotropa, med tem ko se je istočasno dodajalo cikloheksan. Kristalizirani material se je obnovilo s filtracijo.

V obeh razkritih postopkih se je kristalni Losartan Kalij pridelalo iz mešanice izopropanola in cikloheksana, in se je ta kristalni material označilo kot polimorfno obliko I. Postopek kristalizacije, opisan v WO 98/18787, zahteva ustrezno natančnost za dosledno pridobitev polimorfne oblike I. Mešanico topil, cikloheksana in izopropanola je težko ločiti. Iznajditelji so presenetljivo odkrili, da se Losartan Kalij s polimorfno obliko I lahko pripravi v enem loncu z reagiranjem trifenilmetil zaščitenega Losartana s kalijevim hidroksidom v metanolu / acetonu brez izoliranja proste Losartanske kisline, in ne zahteva presejanja.

Po izumu je omogočen postopek za kristalizacijo Losartan Kalija s formulo

ki obsega

i) reagiranje Losartanske kisline ali spojine Tritil Losartan s formulo II,

pri čemer 'R' predstavlja vodik ali trifenilmetilno (tritil) zaščitno skupino s 20 kalijevim hidroksidom v alkoholu, izbranem iz skupine, ki obsega metanol, etanol, propanol, butanol in njihove mešanice, in ii) koncentriranje pod znižanim pritiskom, da se odstrani alkohol, in iii) dodajanje proti-topila, izbranega iz skupine, ki obsega aceton, etil acetat, acetonitril, toluen in njihove mešanice, da se izolira Losartan Kalij.

V tem postopku se uporabi natanko en mol ekvivalenta kalijevega 5 hidroksida glede na začetni material.

Izum se nanaša na postopek za izdelavo Losartan Kalija z obliko I brez uporabe mešanice topil izopropanola / cikloheksana. Ponavadi se prosto kislino Losartana potopi v topilo in doda kalijev hidroksid, da nastane jasna raztopina, ki se jo potem koncentrira pod znižanim pritiskom, da se odstrani io večino topila. Doda se proti-topilo, da Losartan Kalij kristalizira. Topila za pripravo Losartan Kalija vključujejo metanol, etanol, butanol, vendar se tvorbo soli po možnosti izvede v metanolu. Proti-topilo se izbere izmed običajnih topil, kot so etil acetat, acetonitril, toluen in aceton, vendar je najbolj zaželeno topilo aceton.

Prosta kislina Losartana ali trifenilmetil zaščiteni Losartan se lahko pripravi z uporabo reakcij in tehnik, opisanih v patentu US 5,138,069 in WO 93/10106.

Po drugi možnosti se n-butil-4-kloro-5-hidroksimetil-1-[[2'-[(2trifenilmetil)tetrazol-5-il]bifenil-4-il]metil]imidazol (tukaj naveden kot Tritil Losartan), ključno vmesno spojino v izdelavi Losartana,

refluksira s kalijevim hidroksidom v alkoholu, po možnosti metanolu, da se odstrani zaščito in tvori prvotni Losartan Kalij, ki se ga nato izolira v želeno polimorfno obliko I z destiliranjem metanola in dodatkom proti-topila, kot je acetonitril, toluen, etil acetat in po možnosti aceton. Reakcija in kristalizacija lahko obe potečeta v isti reakcijski posodi in ni potrebnih nobenih dragih ločevalnih tehnik, kot sta izločitev ali izolacija proste kisline Losartana. Tak postopek pridobivanja Losartan Kalija s polimorfno obliko I direktno iz Tritil

Losartana doslej v literaturi še ni bil opisan in zato predstavlja predmet sedanje izvedbe. Poleg tega se opisano pripravo v osnovi izvede pri pogojih brez vode in se tako izogne zapleteni azeotropski destilaciji za odstranitev vode. Želeno polimorfno obliko I Losartan Kalija se pridobi direktno, to je brez izolacije proste kisline Losartana, kar omogoča višjo učinkovitost in prispeva k nižjim proizvodnim stroškom.

Ponavadi se Tritil Losartan raztopi v 6-8 volumskih enotah v metanolu in se doda ekvimolarno količino kalijevega hidroksida. Nastalo mešanico se refluksira nekaj ur, dokler Tritil Losartan ne izgine. Tritanol se obnovi s filtracijo in metanol destilira pod znižanim pritiskom. Ostanku se doda aceton in z nadaljno destilacijo odstrani zadnje ostanke metanola. Losartan Kalij je pridobljen kot prosto tekoče blato v acetonu, ki se ga filtrira in osuši. Diferencialna skenirna kalorimetrična analiza in rentgenski difrakcijski vzorec potrjujeta, da gre za polimorfno modifikacijo I.

Naslednji primeri nadalje ilustrirajo pripravo Losartan Kalija s polimorfno obliko I in ne pomenijo nobenih omejitev.

⁵ Primer 1

100 g (0,152 mol) n-butil-4-kloro-5-hidroksimetil-1-[[2'-[(2trifenilmetil)tetrazol-5-il]bifenil-4-il]metil]imidazola (Tritil Losartan) seje potopilo v 650 ml metanola. Dodalo se je 10 g 85% kalijevega hidroksida (0,152 mol) in mešanico refluksiralo pod dušikovo atmosfero skoraj 6 ur. Reakcijsko maso io se je ohladilo do 8-10°C in stranski produkt tritanola odstranilo s filtracijo in spralo s 50 ml ohlajenega metanola. Filtrat se je obdelalo z 1 g oglja in filtriralo skozi celit. Raztopino metanola seje potem koncentriralo pri 45-50°C, da seje odstranilo večino metanola. Dodalo se je 200 ml acetona in nadaljevalo z destilacijo pod znižanim pritiskom, da se je prostornino zmanjšalo na približno

120 ml. Belo kristalno blato se je ohladilo na sobno temperaturo, filtriralo in produkt spralo s 50 ml acetona in osušilo v vakuumski pečici, da je nastal Losartan Kalij. Pridobitev: 60 g (86,58% od teoretične vrednosti). DSC analiza in rentgenski difrakcijski vzorec se ujemata s poročilom za polimorfno obliko I.

Primer 2

Suspenzija 5 g (11,82 m. mol.) n-butil-4-kloro-5-hidroksimetil-1-[[2'-(2Htetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazola (Losartanska kislina) v 25 ml metanola, dodalo se je 0,75 g (86%) (11,52 m. mol.) kalijevega hidroksida v obliki praška

-7in maso zmešalo pri sobni temperaturi, da je nastala skoraj jasna raztopina. To se je filtriralo skozi celit in očiščeno raztopino koncentriralo, da se je odstranilo večino metanola pri 45-50°C pod znižanim pritiskom. Dodalo se je 25 ml acetona in destilacijo nadaljevalo, da se je destiliralo večino mešanice metanola / acetona. Ostanek se je destiliralo s 25 ml acetona, vsebino 10 minut ohlajalo do 20-25°C in produkt filtriralo pod dušikovo atmosfero in spralo s 5 ml acetona. Produkt se je osušilo pri 55-60°C pod znižanim pritiskom, da smo dobili 4,88 g (89,5% teoretične vrednosti) Losartan Kalija z obliko I (DSC, XRPD).

Primer 3

Suspenziji 5 g (11,82 m. mol.) Losartanske kisline v 25 ml suhega etanola se je dodalo 0,75 g (86%) (11,52 m. mol.) kalijevega hidroksida v obliki praška in maso 25 minut mešalo pri sobni temperaturi, da je nastala jasna raztopina.

Etanol se je odstranilo pri 45-50°C pod znižanim pritiskom, dodalo se je 25 ml acetona in nadaljevalo destilacijo mešanice etanola / acetona pod znižanim pritiskom. Ostanek se je zmešalo s 25 ml acetona pri 20-25°C in produkt filtriralo pod dušikovo atmosfero in spralo z 10 ml acetona. Produkt se je osušilo pri 55-60°C pod znižanim pritiskom, da smo dobili 4,85 g (89% teoretične vrednosti) Losartan Kalija z obliko I (DSC).

Primer 4

Losartan Kalij z obliko I se je pripravilo iz Losartanske kisline in metanola, kot je opisano v primeru 2, in se je namesto acetona uporabil etil acetat.

Pridobitev: 4,95 g (91 % teoretične vrednosti).

Primer 5

Losartan Kalij z obliko I se je pripravilo iz Losartanske kisline po postopku, opisanem v primeru 2, in se je dodalo acetonitril kot proti-topilo za izolacijo io produkta. Pridobitev: 4,8 g (88% teoretične vrednosti).

Primer 6

Suspenziji 5 g Losartanske kisline v 25 ml n-butanola se je dodalo 86% kalijevega hidroksida v prahu in mešanico mešalo pri 20-25°C, da smo dobili jasno raztopino. n-Butanol se je destiliralo pod znižanim pritiskom pri temperaturi pod 70°C. Dodalo se je 25 ml acetona in destiliralo pod znižanim pritiskom. Končno se je vsebino zmešalo v 25 ml acetona pri 20-25°C in se jo filtriralo, da smo dobili Losartan Kalij z obliko I. Pridobitev: 4,8 g (88% teoretične vrednosti).

Primer 7

Losartan Kalij se je pripravilo z reagiranjem Losartanske kisline v nbutanolu s kalijevim hidroksidom, kot je opisano v primeru 6, in se produkt izoliralo kot polimorfno obliko I z dodatkom etil acetata kot proti-topilom namesto acetona. Pridobitev: 4,85 g (89% teoretične vrednosti).

Primer 8

Losartan Kalij se je pripravilo v n-butanolu, kot je opisano v primeru 6, in se obliko I Losartan Kalija izoliralo s toluenom. Pridobitev: 4,9 g (90% teoretične vrednosti).

Primer 9

Losartan Kalij se je pripravilo v n-butanolu, kot je opisano v primeru 6, in se io obliko I pridobilo z dodatkom acetonitrila. Pridobitev: 4,8 g (88% teoretične vrednosti).

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Postopek za pripravo kristalne oblike I Losartan Kalija s formulo I, ki obsega formula I

i) reagiranje

Losartanske kisline ali spojine Tritil Losartana s formula II pri čemer 'R' predstavlja vodik ali trifenilmetil (tritil) zaščitno skupino s kalijevim hidroksidom v alkoholu, izbranem iz skupine, ki obsega metanol,

20 etanol, propanol, butanol in njihove mešanice, da se izvede odstranitev zaščite, če je prisotna;

ii) koncentriranje pod znižanim pritiskom, da se odstrani alkohol, in

-1111 iii) dodajanje proti-topila, izbranega iz skupine, ki obsega aceton, etil acetat, acetonitril, toluen in njihove mešanice.
2. Postopek po zahtevku 1, pri čemer se uporabi natanko en mol ekvivalenta 5 kalijevega hidroksida kot začetno spojino.
3. Postopek po zahtevku 1, pri čemer je odstranitev zaščite namenjena proizvodnji Losartan Kalija.