SK285138B6 - Spôsob výroby farmaceuticky prijateľnej soli klavulanovej kyseliny - Google Patents

Spôsob výroby farmaceuticky prijateľnej soli klavulanovej kyseliny Download PDF

Info

Publication number
SK285138B6
SK285138B6 SK640-98A SK64098A SK285138B6 SK 285138 B6 SK285138 B6 SK 285138B6 SK 64098 A SK64098 A SK 64098A SK 285138 B6 SK285138 B6 SK 285138B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
clavulanic acid
salt
butanol
isobutanol
amine
Prior art date
Application number
SK640-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK64098A3 (en
Inventor
Helmut Wagner
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of SK64098A3 publication Critical patent/SK64098A3/sk
Publication of SK285138B6 publication Critical patent/SK285138B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D503/02—Preparation
    • C07D503/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C07D503/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Je opísaný spôsob výroby alkalických solí klavulanovej kyseliny vzorca (I) konverziou klavulanovej kyseliny na farmaceuticky prijateľnú soľ klavulanovej kyseliny, ktorý spočíva v tom, že sa konverziauskutočňuje v n-butanole alebo izobutanole, bližšie v 2-metyl-1-propanole ako rozpúšťadle. Tiež je opísaná draselná soľ klavulanovej kyseliny obsahujúca n-butanol alebo izobutanol.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby farmaceutický prijateľných soli klavulánovej kyseliny vzorca (I)
Doterajší stav techniky
Farmaceutický prijateľné soli klavulánovej kyseliny sú známe a opísali sa rôzne spôsoby ich výroby, napríklad cestou
a) fermentácie mikroorganizmu, ktorý je schopný produkovať klavulanovú kyselinu,
b) izolácie klavulánovej kyseliny z fermentačnej pôdy,
c) čistenia klavulánovej kyseliny, napríklad cestou jej soli,
d) prevedenia vyčistenej klavulánovej kyseliny zo stupňa c), napríklad jej solí, na farmaceutický prijateľnú soľ klavulanovej kyseliny.
Fermentačný stupeň a) sa môže vykonať napríklad tak, ako je všeobecne opísané napr. v GB 1508977 a WO 93/25557. Zvláštny fermentačný proces je opísaný napr. v EP 182 522 kontinuálnym alebo prerušovaným privádzaním zdroja uhlíka počas fermentácie, napr. vo WO 96/18743 udržovaním nízkych hladín amoniaku a močoviny, napr. VEP349 121, WO95/03416, CA2108113, WO 94/18326, WO 94/12654 a WO 96/10084, výrobou klavulánovej kyseliny z hostiteľa transformovaného vektorom obsahujúcim DNA alebo fragment DNA, ktorý' kóduje najmenej jeden enzým zúčastňujúci sa produkcie klavulanovej kyseliny. Vhodným mikroorganizmom môže byť napríklad mikroorganizmus Streptomyces, ako S. clavuligerus, t. j. kmeň NRRL 3585, alebo Streptomyces sp. P6621 FERM 2804 (japonský patent 55, 162, 993) alebo iné mutanty.
Fermentácia pri vhodných podmienkach je detailne známa z rôznych publikácií, napr. z referencií citovaných pod stupňom a).
Izolačný stupeň b) sa môže vykonať napríklad extrakciou okyslenej fermentačnej pôdy rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou, v ktorom je klavulanová kyselina rozpustná napr. priamou extrakciou fermentačnej pôdy alebo po odstránení aspoň časti pevných látok suspendovaných vo fermentačnej pôde. Pevné látky sa môžu odstrániť napríklad flokuláciou, filtráciou, napr. mikrofiltráciou alebo odstredením. K fermentačnej pôde sa môže pridať rozpúšťadlo miešateľné s vodu, aby sa zlepšila filtrovateľnosť pôdy pred odstránením pevných látok. Vodná kvapalina obsahujúca klavulanovú kyselinu sa môže vopred skoncentrovať, účelne pred okyslením a extrakciou, aby sa dosiahli špecifické rozmedzia koncentrácie, napr. aniónovou výmenou alebo osmotickými metódami. Roztok klavulánovej kyseliny v organickom rozpúšťadle, ktorý sa môže napríklad získať extrakciou, sa môže spätne extrahovať do vody na ďalšie čistenie. Fáza oddelenia vodnej a organickej fázy sa môže uľahčiť napríklad odstreďovacími metódami. Roztok klavulánovej kyseliny v organickom rozpúšťadle sa môže vysušiť na dosiahnutie špecifických rozmedzí vody pred ďalším spracovaním. Procesy izolácie pri použití vhodných podmienok sú detailne známe z rôznych publikácií, napr. z EP 387 178, WO 93/25557, WO 95/11295, WO 95/34194, WO 96/28452, WO 96/22296.
Čistiaci stupeň c) sa môže napríklad vykonať chromatografícky alebo cestou tvorby soli, napríklad cestou tvorby soli klavulánovej kyseliny, ktorá sa môže vyzrážať, napríklad vykryštalizovať z použitého rozpúšťadla. Takáto soľ môže byť napríklad lítna soľ klavulánovej kyseliny, napr. ako je opísané v GB 1543563 alebo GB 1508977, alebo soľ s amínom. Vhodné amíny, ktoré tvoria soľ s klavulanovou kyselinou, sú opísané v rôznych publikáciách, napr. terc-butylamín v EP 26 044, N,N-(di)alkylalkyléndiamíny, ako diizopropyletyléndiamín v EP 562 583, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamín v EP 719 778, íerc-oktylamin, napríklad v GB 2264944, alebo napríklad trieda amínov vo WO 93/25557, kde sú opísané amíny všeobecného vzorca (II)
Rt \
N -- R3 / (II),
R2 v ktorom R1, R* a R3 sú zvolené podľa nasledujúcich možnosti voľby:
ca) R1 je prípadne substituovaná cyklická skupina všeobecného vzorca
R — (CHR4)m — >
v ktorom m je nula alebo celé číslo od 1 do 5,
R je prípadne substituovaný alifatický uhľovodíkový kruhový systém obsahujúci 3 až 8 atómov v kruhu,
R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou alebo alkylová skupina substituovaná substituovanou aminoskupinou alebo skupina rovnakého uvedeného vzorca R1,
R‘ a R3 sú nezávisle od seba zvolené z rovnakých skupín, z ktorých je zvolené R1, alebo z atómov vodíka, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkylovej skupiny alebo alkenylovej skupiny substituovanej aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou, alebo alkylovej skupiny, alebo alkenylovej skupiny substituovanej substituovanou aminoskupinou alebo cb) R1, R2 a R3 majú rovnaký alebo rozdielny význam a sú nezávisle od seba zvolené z atómov vodíka, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkylovej skupiny alebo alkenylovej skupiny substituovanej aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou alebo alkoxyskupinou, alebo z alkylovej skupiny, alebo alkenylovej skupiny substituované substituovanou alkylovou skupinou alebo alkenylovou skupinou alebo cc) R1 je prípadne substituovaná aryiová skupina všeobecného vzorca
j.
Q/— (CHR4)m — ’ v ktorom
R4 je atóm vodíka alebo jeden, alebo viac substituentov a m je nula alebo celé číslo 1 až 5,
R2 a R3 sú nezávisle od seba zvolené z atómov vodíka, alkylové skupiny, alkylové skupiny substituované aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou, alebo z alkylovej sku piny substituovanej substituovanou aminoskupinou alebo zo skupín rovnakého všeobecného vzorca, z ktorých je zvolené R1 alebo cd) R1 a R2 a prípadne R3 spoločne so znázorneným dusíkom znamenajú zvyšok prípadne substituovaného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho atóm dusíka ako súčasť kruhu a obsahujúceho prípadne jeden alebo viac ďalších heteroatómov v kruhu a pokiaľ R3 nie je súčasťou kruhového systému, je R3 nezávisle zvolené z atómu vodíka, alkylovej skupiny, alkylovej skupiny substituovanej aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou, alebo z alkylovej skupiny substituovanej substituovanou aminoskupinou alebo, ce) R1 je skupina všeobecného vzorca
R5 \
N —{CH2CH2NH]m— CH2CH2— >
/ v ktorom
R4 a R5 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkylovú skupinu substituovanú aminoskupinou alebo alkylovou skupinou substituovanou substituovanou aminoskupinou a
R2 a R3 sú nezávisle od seba zvolené z atómov vodíka, alkylovej skupiny substituovanej aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou, alebo z alkylovej skupiny substituovanej substituovanou aminoskupinou a m je nula alebo celé číslo od 1 do 5 alebo cf) jeden alebo obidva substituenty R1 a R2 znamenajú atóm vodíka a
R3 predstavuje zvyšok aminokyseliny, v ktorom karboxylátová skupina aminokyseliny sa môže esterifíkovať alebo je vo forme amínu.
Amín môže byť ďalej taký, ako je opísané vo WO 94/22873, napríklad amín všeobecného vzorca o — R10 — / R11
N \
R12 v ktorom
R10 je alkylénová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými inertnými substituentmi a
R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými inertnými substituentmi, alebo
R11 a R12 tvoria spoločne s atómom dusíka heterocyklický kruh obsahujúci 4 až 7 atómov uhlíka, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými inertnými substituentmi.
Amín môže byť napríklad taký, ako je opísané v EP 729 961, amín všeobecného vzorca
v ktorom
R13 a R14 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo farmaceutický prijateľný substituent.
Amín môže byť napríklad ďalej taký, ako je opísané vo WO 94/21647, amín všeobecného vzorca
R19 \ l
N — CH — /
R16 (CH2)p— N zR17 \ r18 R6\ ľ/
N — (CH2)n--C — (CH2)mN zI x
rt v ktorom
R6 a R7 znamenajú každý alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo C3.g cykloalkyl-C].8 alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viac inertnými substituentmi alebo sú spojené za vytvorenia kruhu obsahujúceho 4 až 7 atómov v kruhu.
R8 a R9 znamenajú každý alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo C3.8 cykloalkyl-Cj.s alkylovú skupinu, pripadne substituovanú jedným alebo viacerými inertnými substituentmi alebo spojenú za vytvorenia kruhu obsahujúceho 4 až 7 atómov v kruhu,
X je atóm vodíka alebo skupina vytvárajúca vodíkový mostík a m' a n' znamenajú nezávisle od seba celé číslo od nuly do 5.
Špecificky sú pomenované aminy Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyl-l,2-diaminoetán a l,3-bis(dimetylamino)-2-propanol.
Amín môže byť ďalej napríklad taký, aký je opísaný vo WO 96/20199, napríklad amín všeobecného vzorca v ktorom
R15, R16, R17 a R18 znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 8 atómov uhlíka, aralkylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina je metylová skupina alebo etylová skupina a arylová skupina je fenylová skupina prípadne substituovaná N-alkylovou skupinou alebo Ν,Ν-dialkylovou skupinou, v ktorej alkylové skupiny sú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alebo
R15, R16, R17 a R18 znamenajú nezávisle od seba spolu cyklický alkylénový kruh obsahujúci 3 až 6 metylénových skupín, z ktorých jedna z týchto skupín sa môže prípadne substituovať atómom kyslíka alebo atómom síry, alebo aminoskupinou, a
R19 znamená atóm vodíka alebo metylénová skupinu a p znamená celé číslo od 1 do 3.
Čistenie pri vhodných podmienkach je podrobnejšie známe z rôznych publikácií, napríklad z odkazov citovaných pod bodom c).
Pri postupe podľa bodu d) sa môže klavulanová kyselina konvertovať sama osebe alebo vo forme svojho labilného derivátu, napríklad svojej soli, napríklad svojej lítnej alebo sodnej soli, alebo vo forme svojej soli s amínom. S cieľom tvorby soli sa môže amín priviesť do styku s klavulanovou kyselinou v roztoku, v organickom rozpúšťadle alebo rozpúšťadlovom systéme. Výhodne sa môže použiť rovnaké rozpúšťadlo, ktoré sa použilo na extrakciu kiavulanovej kyseliny z vodnej fázy, napríklad zo skôr
SK 285138 Β6 spracovanej fermentačnej pôdy. Skôr ako sa organický roztok obsahujúci klavulanovú kyselinu privedie do styku s amínom, môže sa roztok najskôr skoncentrovať. Kontaktovanie klavulanovej kyseliny s amínom sa môže vykonať ľubovoľnou vhodnou metódou, napríklad sa môže amín vniesť do roztoku klavulanovej kyseliny v organickom rozpúšťadle, napríklad jednoduchým pridaním do roztoku klavulanovej kyseliny v rozpúšťadle alebo napríklad primiešaním aminu do prúdu roztoku klavulanovej kyseliny v rozpúšťadle. Požadovaná soľ klavulanovej kyseliny s amínom sa môže izolovať z organického rozpúšťadla, napríklad filtráciou alebo odstránením, pokiaľ soľ tvorí pevnú látku, napríklad pokiaľ soľ kryštalizuje. K zmesi obsahujúcej klavulanovú kyselinu, rozpúšťadlo a amín sa môže pridať druhé rozpúšťadlo, čo môže spôsobiť vyzrážanie soli kyseliny klavulanovej s amínom. Soľ klavulanovej kyseliny s amínom sa môže získať vo forme solvátu, napríklad acetónového solvátu. Môže sa vykonať prekryštalizovanie soli klavulanovej kyseliny s amínom. Pokiaľ je rozpúšťadlo celkom alebo sčasti nemiešateľné s vodou, môže sa soľ klavulanovej kyseliny s amínom tiež extrahovať do vody, čím sa vytvorí vodný roztok soli, ktorý môže byť veľmi koncentrovaný, ako je napríklad opísané vo WO 95/21173. Reakčné podmienky, špecifické reakčné činidlá, rozmedzie množstiev reakčných činidiel, rozmedzie koncentrácie, teploty atď. na čistenie a/alebo izoláciu soli klavulanovej kyseliny, napríklad soli s amínom, sú známe napríklad z odkazov citovaných pod bodmi a), b) a c).
Konverzný stupeň d) sa môže vykonať známymi metódami. Farmaceutický prijateľná soľ klavulanovej kyseliny môže byť napríklad soľ klavulanovej s farmaceutický prijateľnými alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, výhodne draselná soľ. Zvyčajne sa klavulanová kyselina alebo jej soľ, napríklad jej soľ s amínom, účelne v roztoku, privedie do styku so zdrojom katiónu, ktorý je schopný vytvoriť farmaceutický prijateľnú soľ klavulanovej kyseliny. Vhodné zdroje katiónu sú opísané napríklad v uvedených citáciách. Výhodným zdrojom katiónu môže byť soľ alkalického kovu alebo soľ kovu alkalických zemín karboxylovej kyseliny, napríklad 2-etylhexánovej kyseliny, napríklad jej draselná soľ alebo napr. acetát, prípadne v kombinácii s octovou kyselinou. Reakčné podmienky, špecifické reakčné podmienky, reakčné činidlá, rozmedzie množstva reakčných činidiel, rozmedzie koncentrácií, teploty atď. na čistenie a/alebo izoláciu soli klavulanovej kyseliny, napríklad soli s amínom, sú známe napríklad z odkazov citovaných pod bodmi a), b) a c).
V mnohých uvedených odkazoch je opísaná konverzia soli klavulanovej kyseliny s amínom v rozpúšťadle, ktorým je prakticky etanol alebo izopropanol, prídavkom draselnej soli 2-etylhexánovej kyseliny alebo octanu draselného, čím sa získa draselná soľ klavulanovej kyseliny, ktorá sa môže vyzrážať, napríklad vykryštalizovať. Pri takomto postupe sa zvyčajne pridá niekoľko percent vody a počas konverzie sa vytvorí ďalšia voda. Voda kontaminuje použité rozpúšťadlá a tým vytvára problémy pri recyklácii rozpúšťadiel. Pretože etanol a izopropanol tvoria s vodou azeotropy, je recyklácia ťažká a voda sa z rozpúšťadla musí odstrániť temámymi azeotropmi, napríklad prídavkom prípadne substituovaného benzénu, iných aromatických uhľovodíkov alebo cyklohexánu. Takéto rozpúšťadlá však môžu kontaminovať recyklované rozpúšťadlo.
Podstata vynálezu
Teraz bolo neočakávane vynájdené rozpúšťadlo, v ktorom sa môže klavulanová kyselina, napríklad vo forme svojej soli, napríklad vo forme svojej soli s amínom, previesť v prítomnosti vhodného zdroja katiónov na farmaceutický prijateľnú soľ klavulanovej kyseliny vo vysokých výťažkoch a čistotách, a ktorá sa môže ďalej ľahko izolovať bez použitia ďalších rozpúšťadiel. Tieto rozpúšťadlá sa môžu použiť v technickom meradle.
Podľa jedného z význakov je predmetom vynálezu spôsob výroby farmaceutický prijateľnej soli klavulanovej kyseliny vzorca (I) konverziou klavulanovej kyseliny na farmaceutický prijateľnú soľ klavulanovej kyseliny, ktorý spočíva v tom, že sa konverzia uskutočňuje v n-butanole alebo izobutanole (2-metyl-l-izopropanole) ako rozpúšťadle. Rozpúšťadlá n-butanol a izobutanol sa môžu použiť v zmesi alebo výhodne sa použije buď n-butanol alebo izobutanol.
Podľa iného význaku je predmetom vynálezu použitie n-butanolu alebo izobutanolu pri výrobe farmaceutický prijateľnej soli klavulanovej kyseliny vzorca (I) konverziou klavulanovej kyseliny na farmaceutický prijateľnú soľ klavulanovej kyseliny.
Klavulanová kyselina sa môže previesť sama osebe alebo vo forme svojej soli, napríklad lítnej soli alebo draselnej soli, alebo soli s amínom. Výhodne sa môže použiť soľ klavulanovej kyseliny s amínom, napríklad ako je opísané v uvedených citáciách, napríklad vo forme solvátu, ako napríklad acetónového solvátu. Môže sa použiť soľ s amínom, ktorá už bola opísaná v ktorejkoľvek citácii. K výhodným soliam s amínom patrí soľ klavulanovej kyseliny s Zerc-butylamínom, íerc-oktylaminom (2-amino-2,4,4-trimetylpentánom), N,N '-diizopropyletyléndiamínom, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyldiaminoetánom a l,3-(dimetylamino)-2-propanolom, výhodnejšie soli s terc-oktylamínom alebo Zerc-butylamínom.
Podľa iného význaku vynálezu je predmetom vynálezu spôsob výroby farmaceutický prijateľnej soli klavulanovej kyseliny vzorca (I) konverziou soli klavulanovej kyseliny, napríklad jej soli s amínom, napríklad soli a amínom zvolenej zo soli klavulanovej kyseliny s terc-butylamínom, terc-oktylamínom, (2-amino-2,4,4-trimetylapentánom), N,N'-diizopropyletyléndiamínom, N,N,N ',N '-tetrametyldiaminoetánom alebo l,3-bis(dimetylamino)-2-propanolom, na farmaceutický prijateľnú soľ klavulanovej kyseliny, ktorý spočíva v tom, že sa konverzia uskutočňuje v n-butanole alebo izobutanole ako rozpúšťadle.
Farmaceutický prijateľná soľ klavulanovej kyseliny môže byť farmaceutický prijateľná soľ klavulanovej kyseliny s alkalickým kovom alebo kovom alkalickej zeminy, napríklad draselná soľ.
Podľa iného význaku je predmetom vynálezu spôsob výroby draselnej soli klavulanovej kyseliny vzorca (I) konverziou klavulanovej kyseliny, napríklad vo forme soli, napríklad vo forme jej soli s amínom, napríklad vo forme soli klavulanovej kyseliny s amínom zvoleným z ŕerc-butylamínu, íerc-oktylaminu (2-amino-2,4,4-trimetylpentánu), N,N'-diizopropyletyléndiamínu, Ν,Ν,Ν',Ν-tetrametyldiaminoetánu alebo l,3-bis(dimetylamino)-2-propanolu, na draselnú soľ klavulanovej kyseliny, ktorý spočíva v tom, že sa konverzia uskutočňuje v n-butanole alebo izobutanole ako rozpúšťadle.
Konverzia podľa vynálezu sa môže vykonávať obvyklým spôsobom, napríklad ako je opísané v ktoromkoľvek z odkazov citovaných pod bodmi a), b), c) a d), ale s použitím n-butanolu alebo izobutanolu ako rozpúšťadla a môže sa výhodne uskutočňovať nasledovne.
Klavulanová kyselina, napríklad jej soľ s aminom sa môže rozpustiť v n-butanole alebo izobutanole. Môže byť prítomná voda. Môže sa použiť malé množstvo vody, ako napríklad 0,5 až 10 %, napríklad 1,0 až 5 %, napríklad 1,0 až 4 %, napríklad 1,5 až 3,0 %. Množstvo n-butanolu alebo izobutanolu vzhľadom na klavulanovú kyselinu nie je rozhodujúce. Malo by byť postačujúce na zaistenie rozpustenia soli, prípadne v prítomnosti vody. Napríklad, ak sa použije soľ kyseliny klavulanovej s aminom, môže jej množstvo závisieť od povahy amínu použitého na vytvorenie soli s aminom. Na lg soli klavulanovej kyseliny s aminom sa môže použiť 3 ml až 15 ml, napríklad 4 ml až 12 ml n-butanolu alebo izobutanolu. Rozpúšťadlo sa môže podporiť zahriatím rozpúšťadlového systému až asi na 45 °C, napríklad 35 °C. Roztok sa môže spracovať s aktívnym uhlím, aby sa odstránili napríklad farebné vedľajšie produkty, a môže sa prípadne prefiltrovať pred ďalším spracovaním, aby sa získal číry roztok.
Roztok klavulanovej kyseliny sa môže priviesť do styku so zdrojom katiónu, ktorý je schopný vytvoriť farmaceutický prijateľnú soľ klavulanovej kyseliny. Zdrojom katiónu môže byť ľubovoľný vhodný zdroj uhlíka, napríklad taký, aký je opísaný v ktorejkoľvek uvedenej citácii, napríklad farmaceutický prijateľná soľ alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, a môže to byť výhodne soľ karboxylovej kyseliny obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, výhodnejšie soľ 2-etylhexánovej kyseliny, napríklad jej draselná soľ alebo farmaceutický prijateľný acetát, napríklad acetát draselný. Acetát sa môže použiť pripadne v kombinácii s octovou kyselinou. Ak je použitá octová kyselina v kombinácii s acetátom, môže sa použiť na ekvivalent acetátu asi 1 až 5 mólov, napríklad asi 1,5 až asi 3 móly, ako 1,5 až asi
2,5 mólov octovej kyseliny.
Kontakt zdroja katiónu s klavulanovou kyselinou sa môže vykonať ako zvyčajne, napríklad ako je opísané v ktorejkoľvek z uvedených citácií. Napríklad sa môže k roztoku klavulanovej kyseliny pridať roztok zdroja katiónu, výhodne v rovnakom rozpúšťadle, aké sa použilo na rozpustenie klavulanovej kyseliny. Množstvo rozpúšťadla, napríklad n-butanolu alebo izobutanolu, nie je rozhodujúce. Malo by byť postačujúce na rozpustenie zdroja katiónu a môže byť závislé napríklad od chemickej povahy zdroja katiónu a množstva iných pridaných substancií, ako vody alebo ak je zdrojom katiónu acetát, octovej kyseliny. Ak sa použije soľ karboxylovej kyseliny, ako je 2-etylhexanoát draselný ako zdroj katiónu, môže sa na mmól soli použiť asi 0,2 ml a viac, ako 0,5 ml a viac. Ak sa použije acetát, napríklad octan draselný, môže sa použiť na gram octanu draselného, napríklad 1,5 ml a viac, napríklad 2,0 ml a viac, ako asi 2,0 až asi 2,5, prípadne v prítomnosti octovej kyseliny. Ak sa kyselina octová použije v kombinácii s acetátom, môže byť kyselina octová prítomná buď v roztoku kyseliny klavulanovej, alebo v roztoku acetátu. Zdroj katiónu sa môže pridať naraz alebo po častiach. Teplota, pri ktorej sa uskutočňuje pridávanie, nie je rozhodujúca a môže napr. zodpovedať teplote uvedenej v uvedených citáciách, účelne pod 0 °C až asi po teplotu miestnosti, napríklad asi od 0 °C do asi 25 °C, napr. asi od 10 °C asi do 20 °C. Rozmedzie zdroja katiónu použitého vzhľadom na klavulanovú kyselinu sa môžu použiť napríklad, ako je opísané v uvedených citáciách, napr. jeden mól klavulanovej kyseliny (soli) sa môže priviesť do styku najmenej s jedným ekvivalentom zdroja katiónu, napríklad farmaceutický prijateľnej soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalickej zeminy, ako draselnej soli. Zdroj katiónu sa môže pridať v nadbytku vzhľadom na klavulanovú kyselinu. Výhodne sa môže pridať na mól klavulanovej kyseliny asi 1,0 až 3,0 ekvivalentu, výhodnejšie asi 1,1 až 2,0 ekvivalentu zdroja katiónu. Pri kontakte klavulanovej kyseliny so zdrojom katiónu sa môže vyzrážať, napríklad vykryštalizovať farmaceutický prijateľná soľ klavulanovej kyseliny. Prípadne sa môže pridať druhé rozpúšťadlo spôsobujúce vyzrážanie, ako je opísané v uvedených citáciách. Pred izoláciou farmaceutický prijateľnej soli klavulanovej kyseliny sa môže reakčná zmes počas určitého času miešať a ochladiť na teploty také, aké sú napríklad opísané v uvedených citáciách, napr. od menej ako 0 °C asi do 10 °C, napríklad asi od 0 °C asi do 5 °C, aby sa dosiahla úplná konverzia. Farmaceutický prijateľná soľ sa izoluje zvyčajným spôsobom, napríklad tak, ako je opísané v ktorejkoľvek z uvedených citácií, výhodne filtráciou alebo odstreďovaním, výhodnejšie filtráciou, pripadne sa premyje organickým rozpúšťadlom, v ktorom je soľ nerozpustná alebo len rozpustná v miernom nadbytku, ako je napríklad opísané v uvedených citáciách, napríklad acetónom, a vysuší sa.
Kryštalická draselná soľ klavulanovej kyseliny sa môže získať vo voľnej forme roziet, napríklad podľa prítomných príkladov alebo vo forme roziet, ako je opísané napríklad v EP 277008.
Farmaceutický prijateľná soľ klavulanovej kyseliny, napríklad draselná soľ klavulanovej kyseliny, obsahujúca ako stopovú zložku n-butanol alebo izobutanol, napríklad až do 5 % hmotn. alebo menej, 4 % hmotn. alebo menej, 3 % hmotn. alebo menej, 2 % hmotn. alebo menej a 1 % hmotn. alebo menej, až asi do 0,6 % hmotn. alebo menej, napr. 0,5 % hmotn. alebo menej, napr. od 0,1 % hmotn. alcbo menej do 0,6 % hmotn., napr. 0,1 % hmotn. až 0,6 % hmotn., je nová a tvorí tiež súčasť vynálezu. Tieto prostriedky sú farmaceutický prijateľné a sú dobre znášané.
Podľa iného význaku je predmetom vynálezu farmaceutický prijateľná soľ klavulanovej kyseliny obsahujúca ako stopovú zložku n-butanol alebo izobutanol, napr. až do 5 % hmotn. alebo menej až do 0,6 % hmotn. alebo menej.
Soľ klavulanovej kyseliny s aminom sa môže získať tým, že sa privedie so styku s nečistým roztokom klavulanovej kyseliny v organickom rozpúšťadle, napríklad ako je už opísané alebo ako je opísané v uvedených citáciách vrátane v nich uvedených odkazoch. Nečistý roztok klavulanovej kyseliny v organickom rozpúšťadle sa môže získať extrakciou nečistého okysleného vodného roztoku klavulanovej kyseliny organickým rozpúšťadlom, napríklad ako je už opísané alebo ako je opísané v uvedených citáciách vrátane v nich uvedených odkazoch. Nečistý okyslený vodný roztok klavulanovej kyseliny sa môže získať z fermentačnej pôdy, ktorá sa okyslí po ukončenej fermentácii, a/alebo z fermentačnej pôdy, ktorá sa sčasti odoberie počas fermentácie a okyslí, napríklad ako je už opísané alebo ako je opísané v uvedených citáciách vrátane v nich uvedených odkazoch. Nečistý vodný roztok klavulanovej kyseliny sa môže vopred zahustiť pred okyslenim, napríklad ako je už opísané alebo ako je opísané v uvedených citáciách vrátane v nich uvedených odkazoch. Fermentačná pôda sa môže priamo extrahovať organickým rozpúšťadlom alebo aspoň časť pevných látok suspendovaných vo fermentačnej pôde sa môže odstrániť pred extrakciou organickým rozpúšťadlom a prípadne pred okyslenim, napríklad ako je už opísané alebo ako je opísané v uvedených citáciách vrátane v nich uvedených odkazoch. Fermentačná pôda obsahujúca klavulanovú kyselinu sa môže získať z fermentácie mikroor ganizmu, ktorý je schopný produkovať klavulanovú kyselinu, napríklad ako je už opísané alebo ako je opísané v uvedených citáciách vrátane v nich uvedených odkazoch.
Podľa iného význaku je predmetom vynálezu spôsob výroby farmaceutický prijateľnej soli klavulánovej kyseliny vzorca (I) konverziou klavulánovej kysliny, napríklad vo forme soli s amínom, na farmaceutický prijateľnú soľ klavulanovej kyseliny, - pričom soľ s amínom sa získa tým, že sa amín privedie do styku s nečistým roztokom klavulanovej kyseliny v organickom rozpúšťadle a prípadne sa izoluje,
- pričom nečistý roztok klavulánovej kyseliny v organickom rozpúšťadle sa získa extrakciou nečistého okysleného vodného roztoku klavulánovej kyseliny organickým rozpúšťadlom,
- pričom nečistý okyslený roztok klavulánovej kyseliny sa získa z fermentačnej pôdy, ktorá sa okyslí po ukončenej fermentácii, a/alebo z fermentačnej pôdy, ktorá sa sčasti odoberie počas fermentácie a okyslí sa,
- pričom nečistý vodný roztok klavulánovej kyseliny sa vopred zahustí, prípadne pred okyslením,
- pričom z fermentačnej pôdy sa buď priamo extrahuje organickým rozpúšťadlom, alebo pričom najmenej časť suspendovaných pevných látok vo fermentačnej pôde sa odstráni pred extrakciou organickým rozpúšťadlom,
- pričom fermentačná pôda obsahujúca klavulanovú kyselinu sa získa z fermentácie mikroorganizmu, ktorý je schopný produkovať klavulanovú kyselinu.
Podľa iného význaku je predmetom vynálezu spôsob výroby alkalickej soli klavulánovej kyseliny vzorca (Ip)
zo soli klavulánovej kyseliny s amínom pridaním alkalickej soli, ktorý spočíva v tom, že sa ako rozpúšťadlo používa izobutanol alebo n-butanol.
Rozpúšťadlá podľa vynálezu, t. j. n-butanol a izobutanol, majú výhodu v tom, že
- polarita je prekvapivo dostatočne vysoká na rozpustenie solí klavulánovej kyseliny s amínmi,
- polarita je prekvapivo dostatočne nízka, takže alkalické soli zostávajú prakticky nerozpustené,
- môžu sa získať v suchej forme jednoduchou heteroazeotropickou rektifikáciou bez prídavku ďalšieho rozpúšťadla na vytvorenie heteroazcotropu.
Draselná soľ klavulánovej kyseliny, získaná spôsobom podľa vynálezu, je užitočná ako antibiotikum a obzvlášť užitočná napríklad v zmesi s iným antibiotikom ako napríklad s amoxicilínom, napríklad s amoxicilíntrihydrátom. Takáto zmes môže mať špecifické vlastnosti, ako je opísané napr. v GB 2005538 a WO 95/28927. Zmes klavulanátu draselného obsahujúca n-butanol alebo izobutanol s amoxicilínom, napr. užitočná v prostriedku na aplikáciu, je nová. Zmes klavulanátu draselného obsahujúca n-butanol alebo izobutanol s amoxicilínom, napr. s amoxicilín-trihydrátom, napríklad v rozmedziach opísaných v GB 2005538 a WO 95/28927, je nová a tvorí tiež súčasť vynálezu.
Podľa iného význaku je predmetom vynálezu zmes obsahujúca draselnú soľ klavulánovej kyseliny, ktorá obsahuje n-butanol alebo izobutanol a amoxicilín.
Zmesi draselnej soli klavulánovej kyseliny a amoxicilínu v špecifických rozmedziach, obsahujúce farmaceutický prijateľný nosič a/alebo riedidlo sa môžu pripraviť napríklad, ako je opísané v GB 2005538 a WO 28927.
Rozpúšťadlá použité pri konverzii klavulánovej kyseliny, napríklad soli, klavulánovej kyseliny, ako soli klavulanovej kyseliny s amínom, t. j. n-butanol alebo izobutanol, sa môžu ľahko regenerovať, aj keď rozpúšťadlá obsahujú vodu prípadne pridanú v konverznom stupni a/alebo vytvorenú pri konverzii. To sa môže vykonať napríklad s použitím systému heteroazeotropickej rektiflkačnej kolóny obsahujúcej zariadenie na oddelenie azeotropických zmesí, napríklad takzvanú azeotropickú hlavu. Skoro bezvodý n-butanol alebo izobutanol a voda, ktorá je prakticky bez n-butanolu alebo izobutanolu, sa môžu získať napríklad použitím rektifikačného systému opísaného ďalej v príklade A.
Podľa iného význaku je predmetom vynálezu spôsob, pri ktorom sa n-butanol alebo izobutanol použitý pri konverzii klavulánovej kyseliny na farmaceutický prijateľnú soľ klavulánovej kyseliny regeneruje azeotropickou destiláciou, čím sa získa prakticky bezvodý n-butanol alebo prakticky bezvodý izobutanol a voda, ktorá je prakticky bez n-butanolu alebo izobutanolu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch sú všetky teploty uvedené v stupňoch Celzia (°C). Obsah n-butanolu alebo izobutanolu v klavulanáte draselnom získanom podľa príkladov je asi od 0,2 do asi 0,6 % hmotn.
Príklad 1
4,5 g 2-amino-2,4,4-trimetylpentán-(2R,5R,Z)-3-(2-hydroxyetylidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo(3,2,0)heptán-2-karboxylátu (Zerc-oktylamínová soľ klavulánovej kyseliny) sa rozpustí v 50 ml 2-mctyl-l-propanolu obsahujúceho
2,5 % vody. Pri stálom miešaní sa počas 30 minút pridá 0,22 g aktívneho uhlia (Noríte GC1) a zmes sa prefiltruje do číra. Pri 10 °C sa počas asi 25 minút pri intenzívnom miešaní pridá 10 ml 2 M roztoku draselnej soli 2-etylhexánovej kyseliny v 2-metyl-l-propanole. Zmes sa ochladí na 4 °C a mieša sa asi 2 hodiny. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa 50 ml acetónu a suší sa 18 hodín pri 20 °C a 100 Pa. Získa sa klavulanát draselný (potvrdené pomocou ('H-NMR).
Príklad 2 g 2-amino-2,4,4-trimetylpentán-(2R,5R,Z)-3-(2-hydroxyetylidén)-7-oxo-4-oxa-1 -azabicyklo(3,2,0)heptán-2-karboxylátu (Zerc-oktylamínová soľ klavulánovej kyseliny) sa rozpustí v 100 g 2-metyl-l-propanolu, obsahujúceho
2,5 % vody a prefiltruje sa do číra. Pri 20 °C sa počas 30 minút počas intenzívneho miešania pridá 20 ml 2 M roztoku draselnej soli 2-etylhexánovej kyseliny v 2-metyl-1-propanole. Zmes sa ochladí na 4 °C a nechá sa kryštalizovať počas 2 hodín. Vytvorí sa zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje sa 100 ml acetónu a suší sa 16 hodín pri 20 °C a 100 Pa. Získa sa klavulanát draselný (potvrdené pomocou ’H-NMR),
Príklad 3
10,0 g rerc-butylamín-(2R,5R,Z)-3-(2-hydroxyetylidén)-7-oxo-4-oxa-1 -azabicyklo(3,2,0)heptán-2-karboxylátu (Zerc-butylamínovej soli klavulánovej kyseliny) sa rozpusti v 40 ml 2-metyl-l-propanolu, obsahujúceho 2% vody, a prefiltruje sa do číra. Pri 20 °C sa počas asi 15 minút počas intenzívneho miešania pridá 20,2 ml 2 M roztoku draselnej soli 2-etylhexánovej kyseliny v 2-metyl-l-propanole. Zmes sa ochladí na 4 °C a mieša sa 2 hodiny. Vytvorí sa zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje sa 50 ml acetónu a suší sa asi 15 hodín pri 20 “Ca 100 Pa. Získa sa klavulanát draselný (potvrdené pomocou ’H-NMR).
Príklad 4
13,6 g íerc-oktylaminovej soli kyseliny klavulánovej sa rozpustí v 170 g n-butanolu, obsahujúceho 5,0 % vody. Pridá sa 0,4 g aktívneho uhlia (Noritu CG-1). Asi po 30 minútach sa zmes prefiltruje do číra. Pri 10 °C sa počas asi 30 minút pri intenzívnom miešam pridá 40 ml 2 M roztoku draselnej soli 2-etylhexánovej kyseliny v n-butanole. Zmes sa ochladí na 4 °C a mieša sa 2 hodiny. Vytvorí sa zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje sa 50 ml acetónu a suší sa 18 hodín pri 22 °C a 100 Pa. Získa sa klavulanát draselný (potvrdené pomocou ’H-NMR).
Príklad 5
5,5 g terc-oktylamínovej soli klavulánovej kyseliny sa rozpustí pri teplote asi 35 °C v 60 ml izobutanolu, ktorý obsahuje 3,0 % vody. Pridá sa 0,32 g aktívneho uhlia (Noritu CG 1). Suspenzia sa mieša asi 15 minút, prefiltruje sa a filtrát sa premyje 20 ml izobutanolu. Roztok sa ochladí asi na 15 °C a pridá sa 0,2 ml octovej kyseliny. 2,1 g octanu draselného sa rozpustí v 55 ml izobutanolu, obsahujúceho 0,25 ml vody a pridá sa pomaly do reakčnej zmesi. Zmes sa ochladí asi na 2 °C a mieša sa asi 1 hodinu. Vytvorí sa zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje sa 30 ml acetónu a suší sa asi 20 hodín vo vákuu asi pri 45 °C. Získa sa klavulanát draselný. ’H-NMR (300 MHz v D2O oproti 3-trimetylsilylpropiónovej kyseline-d4-Na):
3,14 (IH, d, >17,0 Hz, H-6), 3,57 (IH, dd, >17,0 a 2,8 ppm, H-6'), 4,19 (2H, d, >7,4 Hz, CH2-OH), 4,91-4,96 (2H, m, H-2 a=CH), 5,73 (IH, d, >2,8 Hz, H-5).
Príklad 6
5,5 g terc-oktylamínovej soli klavulánovej kyseliny sa rozpustí pri teplote asi 35 °C v 55 ml izobutanolu, obsahujúceho 3,0 % vody. Pridá sa 0,32 g aktívneho uhlia (Noritu CG 1). Suspenzia sa mieša asi 15 minút, prefiltruje sa a filtrát sa premyje 20 ml izobutanolu. Materský lúh sa ochladí asi na 10 °C. 2,1 g octanu draselného sa rozpustí v 55 ml izobutanolu, obsahujúceho 0,25 ml vody a 0,3 ml octovej kyseliny, a pomaly sa pridá k reakčnej zmesi. Zmes sa ochladí asi na 5 °C a mieša sa asi 2 hodiny. Vytvorí sa zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje sa 30 ml acetónu a suší sa asi 20 hodín vo vákuu asi pri 45 °C. Získa sa klavulanát draselný (potvrdené pomocou ’H-NMR).
Príklad 7
5,5 g terc-oktylamínovej soli klavulánovej kyseliny sa rozpustí v 50 ml butanolu obsahujúceho 3,0 % vody. Pridá sa 0,32 g aktívneho uhlia (Noritu CG 1). Suspenzia sa mieša asi 15 minút, prefiltruje sa a filtrát sa premyje 20 ml butanolu. Materský lúh sa ochladí asi na 10 °C. 2,1 g octanu draselného sa rozpustí v 50 ml butanolu a tento roztok sa pridá pomaly k reakčnej zmesi. Zmes sa ochladí asi na 4 °C a mieša sa asi 2 hodiny. Vytvorí sa zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje sa 30 ml acetónu a suší sa asi 20 hodín vo vákuu asi pri 40 °C. Získa sa klavulanát draselný (potvrdené pomocou ’H-NMR).
Príklad 8
5,5 g terc-oktylamínovej soli klavulánovej kyseliny sa rozpustí v 50 ml butanolu obsahujúceho 3,0 %. Pridá sa 0,32 g aktívneho uhlia (Noritu CG 1). Suspenzia sa mieša asi 15 minút, prefiltruje sa a filtrát sa premyje 20 ml butanolu. Roztok sa ochladí asi na 10 °C. Pridá sa 0,3 ml octovej kyseliny. 2,1 g octanu draselného sa rozpusti v 50 ml butanolu a roztok sa pridá pomaly počas intenzívneho miešania k reakčnej zmesi. Zmes sa ochladí asi na 5 °C a mieša sa asi 2 hodiny. Vytvorí sa zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje sa 30 ml acetónu a suší asi 20 hodín vo vákuu asi pri 45 °C. Získa sa klavulanát draselný (potvrdené pomocou ’H-NMR).
Príklad 9
5,5 g terc-oktylamínovej soli klavulánovej kyseliny sa rozpustí pri teplote asi 35 °C v 55 ml izobutanolu obsahujúceho 3,0 % vody. 2,1 g octanu draselného sa rozpustí v 55 ml izobutanolu obsahujúceho 0,25 ml vody a 0,2 ml octovej kyseliny. 6,0 ml roztoku octanu draselného sa pridá po kvapkách k roztoku klavulánovej kyseliny. Pridá sa 0,32 g aktívneho uhlia (Noritu CG 1). Suspenzia sa mieša asi 15 minút, prefiltruje sa a filtrát sa premyje 20 ml izobutanolu. Roztok sa ochladí asi na 10 °C a zvyšný roztok octanu draselného pripravený, ako je už opísané, sa pomaly pridá. Zmes sa ochladí asi na 5 °C a mieša sa asi 2 hodiny. Vytvorí sa zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje 30 ml acetónu a suší sa 20 hodín vo vákuu asi pri 45 °C. Získa sa klavulanát draselný (potvrdené pomocou ’H-NMR).
Draselná soľ klavulánovej kyseliny sa môže získať v n-butanole alebo izobutanole tiež analogickým spôsobom aký je opísaný v príkladoch 1 až 9, s použitím soli klavulanovej kyseliny samínom zvoleným zN,N'-diizopropyletyléndiamínu, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyldiaminoetánu, 1,3-bisdimetylamino-2-propanolu miesto terc-oktylamínu (2-amino-2,4,4-trimetylpentánu) alebo terc-butylamínu.
Príklad A - regenerácia rozpúšťadla
a) 130 ml primárneho materského lúhu, získaného podľa príkladu 9, sa odparí vo vákuu. Destilát, tvorený izobutanolom obsahujúcim asi 1,5 až 2 % vody, sa oddestiluje pri normálnom tlaku cez rektifikačnú kolónu s azeotropickou hlavou tak, že sa odstráni vodná spodná fáza, ktorá sa oddelí v azeotropickej hlave (obsahujúca si 91 % vody), a horná fáza obsahujúca asi 15 % vody sa vedie späť do rektifikačného prístroja. Izobutanol sa vo zvyšku v rektifikačnom prístroji stane bezvodým, keď sa v azeotropickej hlave netvorí ďalšia spodná fáza.
b) Spodná vodná fáza v azeotropickej hlave (obsahujúca asi 9 % izobutanolu), ktorá sa odstráni v stupni a), sa môže obohatiť na izobutanol v azeotropickej hlave cestou druhej rektifikačnej kolóny destiláciou, až sa dosiahne heteroazeotropická zmes vody a izobutanolu (zmes pred separáciou fáz obsahuje asi 70 % izobutanolu, 30 % vody). Horná fáza získaná v azeotropickej hlave (obsahujúca asi 85 % izobutanolu a vodu) sa odstráni a spodná fáza sa vedie späť do rektifikačného pristroja. Vo zvyšku rektifikačného prístroja sa získa voda, ktorá je prakticky bez izobutanolu. Horná fáza získaná v azeotropickej hlave sa môže podrobiť druhej rektifikácii, ako je opísané. Môže sa použiť analogická metóda na oddelenie vody a n-butanolu. Týmto spôsobom sa môže získať izobutanol alebo n-butanol prakticky bez vody a voda prakticky bez izobutanolu alebo n-butanolu.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby draselnej soli klavulanovej kyseliny vzorca (1) reakciou klavulanovej kyseliny alebo jej soli so zdrojom iónu draslíka, ktorý je schopný vytvoriť draselnú soľ klavulanovej kyseliny na vytvorenie draselnej soli klavuianovej kyseliny, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje v n-butanole alebo izobutanole (2-metyl-1-propanole) ako rozpúšťadle, v prítomnosti 0,5 až 10 % vody.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, pričom na získanie draselnej soli kyseliny klavulanovej sa reakcii podrobí klavulanová kyselina vo forme soli.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, pričom sa reakcii podrobí klavulanová kyselina vo forme amínovej soli.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, pričom amínová soľ je vybratá zo skupiny zahŕňajúcej soli klavulanovej kyseliny s terc-butylamínom, terc-oktylamínom (2-amino-2,4,4-trimetylpentánom), N,N '-diizopropyletyléndiamínom,
    N,N,N ',N '-tetrametyldiaminoetánom, 1,3-bis(dimetylamino)-2-propanolom.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 3 až 5, pričom sa soľ s aminom získa kontaktovaním amínu s nečistým roztokom klavulanovej kyseliny v organickom rozpúšťadle a, ak je to potrebné, izoluje sa.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, pričom sa nečistý roztok klavulanovej kyseliny v organickom rozpúšťadle získa extrakciou nečistého okysleného vodného roztoku klavulanovej kyseliny organickým rozpúšťadlom.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, pričom sa nečistý roztok klavulanovej kyseliny získa z fermentačnej pôdy, ktorá je okyslená po skončenej fermentácii, a/alebo z fermentačnej pôdy, ktorá je sčasti odobratá počas fermentácie a okyslená.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, pričom sa nečistý roztok klavulanovej kyseliny pred okyslením zahustí.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 7 alebo 8, pričom sa fermentačná pôda extrahuje priamo organickým rozpúšťadlom.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 7 alebo 8, pričom sa aspoň časť pevných látok suspendovaných vo fermentačnej pôde odstráni pred extrakciou organickým rozpúšťadlom.
  11. 11. Spôsob podľa nárokov 7 až 10, pričom sa fermentačná pôda obsahujúca klavulanovú kyselinu získa z fermentácie mikroorganizmu, ktorý je schopný produkovať klavulanovú kyselinu.
  12. 12. Spôsob podľa nároku niektorého z predchádzajúcich nárokov, pričom sa n-butanol alebo izobutanol použitý v reakcii klavulanovej kyseliny alebo jej soli na farmaceutický prijateľnú soľ klavulanovej kyseliny regeneruje azeotropickou destiláciou, čím sa získa prakticky bezvodý n-butanol alebo prakticky bezvodý izobutanol a voda bez n-butanolu alebo izobutanol u.
  13. 13. Použitie n-butanolu alebo izobutanolu v prítomnosti vody v spôsobe podľa nároku 1 na prípravu draselnej soli klavulanovej kyseliny všeobecného vzorca (I) ako je definovaná v nároku 1.
  14. 14. Spôsob prípravy klavulanovej kyseliny vzorca (Ip) (Ip) vo forme draselnej soli, pričom spôsob zahŕňa prídavok draselnej soli karboxylovej kyseliny k amínovej soli klavulanovej kyseliny, pričom ďalej sa ako rozpúšťadlo používa izobutanol alebo n-butanol a rozpúšťadlo obsahuje 0,5 % až 10 % vody.
SK640-98A 1995-11-15 1996-11-14 Spôsob výroby farmaceuticky prijateľnej soli klavulanovej kyseliny SK285138B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0186795A AT403375B (de) 1995-11-15 1995-11-15 Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
PCT/EP1996/005015 WO1997018216A1 (en) 1995-11-15 1996-11-14 Production of a salt of clavulanic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK64098A3 SK64098A3 (en) 1998-10-07
SK285138B6 true SK285138B6 (sk) 2006-07-07

Family

ID=3522721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK640-98A SK285138B6 (sk) 1995-11-15 1996-11-14 Spôsob výroby farmaceuticky prijateľnej soli klavulanovej kyseliny

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6133441A (sk)
EP (1) EP0874855B1 (sk)
JP (1) JP4319252B2 (sk)
KR (1) KR100537732B1 (sk)
CN (1) CN1090636C (sk)
AT (2) AT403375B (sk)
AU (1) AU714017B2 (sk)
BR (1) BR9611572A (sk)
CA (1) CA2237763C (sk)
CZ (1) CZ296567B6 (sk)
DE (1) DE69631608T2 (sk)
ES (1) ES2216073T3 (sk)
HK (1) HK1016971A1 (sk)
HU (1) HUP9903478A3 (sk)
IL (1) IL124353A (sk)
MX (1) MX9803887A (sk)
NO (1) NO982107D0 (sk)
NZ (1) NZ322485A (sk)
PL (1) PL188634B1 (sk)
RU (1) RU2179171C2 (sk)
SI (1) SI0874855T1 (sk)
SK (1) SK285138B6 (sk)
TR (1) TR199800860T2 (sk)
TW (1) TW427991B (sk)
WO (1) WO1997018216A1 (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
EP1328528B1 (en) * 2000-10-20 2004-12-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising clavulanic acid
CA2702257C (en) 2007-10-09 2016-07-12 Sopharmia, Inc. Broad spectrum beta-lactamase inhibitors
WO2010118361A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Sopharmia, Inc. Beta lactamase inhibitors
DK2968352T3 (da) 2013-03-12 2019-01-02 Gladius Pharmaceuticals Corp Derivatiserede 3-styryl-cephalosporiner
CN109535184B (zh) * 2017-09-21 2020-11-20 联邦制药(内蒙古)有限公司 一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE41109B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
US4110165A (en) * 1974-04-20 1978-08-29 Beecham Group Limited Process for the production of clavulanic acid
US4144242A (en) * 1975-02-07 1979-03-13 Glaxo Laboratories Limited Process for the purification of clavulanic acid
GB2003863B (en) * 1977-09-01 1982-03-31 Beecham Group Ltd Chemical process
JO984B1 (en) * 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration
NZ213963A (en) * 1984-10-27 1989-01-06 Antibioticos Sa Production of clavulanic acid
GB8618888D0 (en) * 1986-08-01 1986-09-10 Davy Mckee Ltd Process
US5679789A (en) * 1987-01-29 1997-10-21 Beecham Group, P.L.C. Pharmaceutical compositions comprising potassium clavulanate and methods of using them
GR1000035B (el) * 1987-01-29 1990-03-12 Beecham Group Plc Κλαβουλανικο καλιο.
ES2010143A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp.
US5210296A (en) * 1990-11-19 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Recovery of lactate esters and lactic acid from fermentation broth
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
SI9200139A (en) * 1992-07-08 1994-03-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
GB9401969D0 (en) * 1994-02-02 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Process
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
GB2298201B (en) * 1995-02-25 1997-05-28 Spurcourt Ltd Clavulanic acid salts
IL117217A0 (en) * 1995-02-25 1996-06-18 Spurcourt Ltd Clavulanic acid salts
SI9500074A (en) * 1995-03-10 1996-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
SI9500134B (sl) * 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
KR100200242B1 (ko) * 1995-05-16 1999-06-15 김충환 클라불란산염의 제조 방법
GB9515809D0 (en) * 1995-08-02 1995-10-04 Smithkline Beecham Plc Process
SI9500265A1 (en) * 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
US6414142B1 (en) * 1996-06-13 2002-07-02 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing potassium clavulanate
WO1998021212A1 (en) * 1996-11-11 1998-05-22 Gist-Brocades B.V. Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid

Also Published As

Publication number Publication date
CN1090636C (zh) 2002-09-11
KR100537732B1 (ko) 2006-04-14
KR19990067480A (ko) 1999-08-25
CA2237763A1 (en) 1997-05-22
AU7625096A (en) 1997-06-05
US6133441A (en) 2000-10-17
HUP9903478A2 (hu) 2000-03-28
PL326696A1 (en) 1998-10-26
SI0874855T1 (en) 2004-06-30
AT403375B (de) 1998-01-26
JP4319252B2 (ja) 2009-08-26
DE69631608D1 (de) 2004-03-25
NO982107L (no) 1998-05-08
EP0874855A1 (en) 1998-11-04
TR199800860T2 (xx) 2000-07-21
EP0874855B1 (en) 2004-02-18
ES2216073T3 (es) 2004-10-16
CZ296567B6 (cs) 2006-04-12
NO982107D0 (no) 1998-05-08
JP2000500149A (ja) 2000-01-11
RU2179171C2 (ru) 2002-02-10
WO1997018216A1 (en) 1997-05-22
HK1016971A1 (en) 1999-11-12
CN1204337A (zh) 1999-01-06
SK64098A3 (en) 1998-10-07
MX9803887A (es) 1998-09-30
IL124353A (en) 2005-06-19
IL124353A0 (en) 1998-12-06
TW427991B (en) 2001-04-01
HUP9903478A3 (en) 2000-05-29
ATE259817T1 (de) 2004-03-15
NZ322485A (en) 2000-01-28
DE69631608T2 (de) 2004-12-23
PL188634B1 (pl) 2005-03-31
AU714017B2 (en) 1999-12-16
ATA186795A (de) 1997-06-15
CA2237763C (en) 2008-05-06
CZ149198A3 (cs) 1998-08-12
BR9611572A (pt) 1999-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0672670B1 (en) Process for the preparation of clavulanic acid
KR950014004B1 (ko) 신규한 알킬렌디암모늄디클라부라네이트 유도체 그들의 제조방법 및 그 용도
EP0594099B1 (en) Process for the purification of crude clavulanic acid
FI101965B (fi) Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttö klavulaa nihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolojen valmistuksessa
EP0178980B1 (fr) Dérivés de céphalosporines, procédé d'obtention et leur application à titre d'antibiotiques
EP0827504B1 (en) Process for manufacturing clavulanic acid salt
SK285138B6 (sk) Spôsob výroby farmaceuticky prijateľnej soli klavulanovej kyseliny
US5726170A (en) Clavulanic acid salts
SI9500134A1 (en) Preparation procedure of pure alkali salts of clavulanic acid
SI21236A (sl) Postopek kristalizacije losartan kalija
EP0099297B1 (fr) Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et médicaments antibiotiques contenant lesdits dérivés
HUT77090A (hu) Diamino-éterrel képzett diklavulanátsó, eljárás annak előállítására és ezt tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0941229A1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
US20010029038A1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
US3062811A (en) Process for the preparation of salts of penicillin
GB2298201A (en) Clavulanic acid benzhydrylamine salts
BE858670A (fr) Procede de preparation de d(-)alpha-aminobenzylpenicillines a faible teneur de n,n-dimethylaniline