HUT77090A - Diamino-éterrel képzett diklavulanátsó, eljárás annak előállítására és ezt tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
Diamino-éterrel képzett diklavulanátsó, eljárás annak előállítására és ezt tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77090A HUT77090A HU9701685A HU9701685A HUT77090A HU T77090 A HUT77090 A HU T77090A HU 9701685 A HU9701685 A HU 9701685A HU 9701685 A HU9701685 A HU 9701685A HU T77090 A HUT77090 A HU T77090A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- salt
- clavulanic acid
- ether
- solvent
- diamino
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims description 36
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical group CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VXPJBVRYAHYMNY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[2-(methylamino)ethoxy]ethanamine Chemical compound CNCCOCCNC VXPJBVRYAHYMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
DIAMINO-ÉTERREL KÉPZETT DIKLAVULANÁTSÓ. BS ELJÁRÁS
ANNAK ELŐÁLLÍTÁSÁRA v 1 v ' ' . \G· >
SPURCOURT LIMITED, Woodley, Reading RG5 4DX, Nagy-Britannia
Feltaláló:
CALLEWAERT George, Penn, Buckingham HP10 8NH (Nagy-Britannia)
A bejelentés napja: 1995. 12. 22.
Elsőbbsége: 1994. 12. 24. (9426261.5), Nagy-Britannia
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB95/03039 A nemzetközi közrebocsátás száma: WO 96/20199
Aktaszámunk: 85961-5863-tm
A találmány egy diamino-éterrel képzett diklavulanátsóra és annak előállítási eljárására vonatkozik. A találmány oltalmi köre kiterjed az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati kompozíciókra is.
Ismeretes, hogy a klavulánsav hatékony komponens antibiotikum készítményekben, mert számos β-laktamáz enzimet gátol, amelyek felhasítják mikrobaellenes hatóanyagok, így penicillin és cefalosporinok S-laktám-gyűrűjét. Ezért a klavulánsav javítja ezeknek a mikrobaellenes hatóanyagoknak a baktériumellenes hatásait. A klavulánsav képletét a csatolt rajzon az (a) képlet mutatja.
A GB-A-1 578 739 sz. angol szabadalmi leírás a klavulánsav aminsóinak egy osztályát, továbbá klavulánsav előállítására egy olyan eljárást ismertet, amelyben a sókat könnyebben lehet kialakítani stabil gyógyászati készítmények előállításához, mint a klavulánsav korábban leírt sóit. A klavulánsav egyéb aminsóit például a GB-A-2 264 944 sz. angol szabadalmi leírás; a WO 93/25557 sz. és a WO 94/22873 sz. nemzetközi közrebocsátási iratok, továbbá az EP-A0 026 044 sz., az EP-A-0 387 178 és az EP-A-0 562 583 sz . európai közrebocsátási iratok ismertetik.
A klavulánsav ilyen aminsói jellegzetesen vagy nem kristályosodnak, vagy pedig nagyon nagy mennyiségű oldószer, így aceton hozzáadását igénylik ahhoz, hogy kristályosodás következzék be, vagy nem könnyen ülepedő, ezért nehezen szűrhető, mosható és szárítható finom tűalakú kristályok alakjában menjen végbe a kristályosodás.
Ennek megfelelően a találmány célja, hogy kiküszöbölje az ilyen nehézségeket és hogy rendkívül stabil, tiszta klavulánsavsót szolgáltasson, amely könnyen kristályosodik, vagy könnyen szűrhető, rozetta alakú kristályok alakjában kristályosodik.
A fentiek alapján a találmány olyan diklavulanátsóra vonatkozik, amely klavulánsavból és egy (I) általános képletű diamino-éterből származik, ahol R1 jelentése alkiléncsoport (az alkiléncsoport kifejezés kiterjed a cikloalkilénekre és az alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilkénekre is), amely adott esetben egy vagy több inért szubsztituenst hordoz; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport (az alkilcsoport kifejezés felöleli a cikloalkilcsoportot és az alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoportot is) , amely adott esetben egy vagy több inért szubsztituenst hordoz, vagy pedig R2 és R3 együtt egy 4-7 szénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben szintén egy vagy több inért szubsztituenst hordoz. Amikor R2 és R3 jelentése egyaránt alkilcsoport, ezek a csoportok előnyösen legfeljebb 8 szénatomot tartalmaznak, és előnyösen egyforma jelentésűek.
Előnyös, ha R1 nem tartalmaz 4-nél több szénatomot, és ha R2 és R3 együtt nem tartalmaz 4 szénatomnál többet. Legelőnyösebb, ha a diamino-éter bisz(2-dimetil-amino-etil)-étert foglal magában, amely előnyösen egy nagytisztaságú klavulánsavsót képez, amelyet vizes oldatból ki lehet kristályosítani megfelelő oldószer, így aceton vagy izopropanol hozzáadásával. Azt találtuk, hogy bisz(2-dimetil-aminoetil) -éter alkalmazása esetén nem lehet elkülöníteni kristá4 lyos monoklavulanátsót, ami előnyösen lehetővé teszi, hogy lényegileg homogén diklavulanátot különítsünk el. A bisz (2-metil-amino-etil)-éter diklavulanátsója emellett rendes körülmények között nem képez külön szolvátot; ez a tulajdonsága meggátolja oldószer beépülését, és ezáltal lényegileg el lehet kerülni bármelyik következő eljárási szakaszban a szennyeződést.
A találmány szerinti sók önmagukban gyógyászatilag elfogadhatók, aminek következtében hordozóval, higítószerrel vagy segédanyagokkal együtt felhasználhatók gyógyászati készítményekben. A sók emellett felhasználhatók közbenső termékekként is a klavulánsav egyéb gyógyászatilag elfogadható sóinak, így káliumsójának az előállítására, valamint ilyen sót tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására.
A találmány továbbá eljárást is szolgáltat a klavulánsav fentebb meghatározott diamino-éter-sójának az előállítására. Az eljárás értelmében úgy járunk el, hogy egy diamino-étert klavulánsawal reagáltatunk egy szerves oldószerben, és a kapott sót elkülönítjük. A szerves oldószer előnyösen alifás karbonsavészter vagy egy olyan alifás keton, amely vízzel lényegileg nem elegyedik; az oldószer előnyösen etilacetát. Az oldószer magában foglalhat egy segédoldószert is, például acetont, acetonitrilt vagy tetrahidrofuránt, amely kedvezően javítja a kapott sók kristályosodási tulajdonságait és a sók minőségét.
Az így kapott só - miként fentebb jeleztük - a klavulánsav egy további, gyógyászatilag elfogadható sójává, így káliumsóvá alakítható, amely azután alkalmas gyógyászati ké5 szítményben való felhasználásra.
A találmány oltalmi köre kiterjed a klavulánsav lényegileg fentebb leírt eljárással előállított, gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati kompozícióra is, amely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, hígítószert vagy segédanyagot is tartalmaz. A kompozíció előnyösen még egy β-laktám antibiotikumot is tartalmaz. így a β-laktám antibiotikum hatékonyságát megtarthatjuk, ha egy találmány szerinti, gyógyászatilag elfogadható sóval együtt adagoljuk. A felhasznált antibiotikum jellegzetesen egy penicillin és/vagy egy cefalosporin lehet.
A találmány oltalmi köre kiterjed az olyan eljárásra is, amelynek segítségével a klavulánsav olyan diamino-étersóját állítjuk elő, amely só új kristályformájű. Az eljárás értelmében úgy járunk el, hogy a klavulánsavnak vagy egy sójának lényegileg vízmentes sóját állítjuk elő egy szerves oldószerrel, az oldatot közelítőleg 0 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 °C alatti hőmérsékleten tartjuk, majd a szerves oldószerben egy diamino-éterrel reagáltatjuk. Az eljárás előnyösen azt idézi elő, hogy a klavulánsav diamino-éter-sója lényegileg rozetta-típusú kristályok alakjában, vagyis olyan alakban kristályosodik, amelynél egyetlen kristályosodási pontból számos tüalakú kristály ágazik el. Ez ennek az aminsónak egy sajátos tulajdonsága, és ezt a kristályformát a klavulánsav egyetlen aminsójával kapcsolatban sem írták le korábban. Ez a kristályforma jelentős előnyöket biztosít, mert az ilyen kristályok az oldószerben gyorsan ülepednek, gyorsan szűrhetők és moshatók, és száraz állapotban megjavult kezelési tulajdonsággokal rendelkező terméket eredményeznek.
A szerves oldószer előnyösen egy alifás karbonsavészter vagy egy olyan alifás keton, amely lényegileg nem elegyedik vízzel; előnyös oldószer az etil-acetát. Az oldószer tartalmazhat egy segédoldószert, amely például aceton, acetonitril vagy tetrahidrofurán lehet. A segédoldószer előnyösen megjavítja a kapott sók kristályosodási tulajdonságait és minőségét .
A tudományos irodalomból jól ismert, hogy a klavulánsav bizonyos aminsói hidrátokat és szolvátokat képeznek. Az ilyen vegyületek általában nem jól definiálhatók és eltérő összetételűek. Bizonyos esetekben létezésük bizonyításához arra volt szükség, hogy olyan körülményeket gondoljanak ki, amelyeket rendes körülmények között nem alkalmaznak a klavulánsav kinyerésére és tisztítására szolgáló eljárásokban. A szolvátok képződése mindenképpen jelentős kellemetlenséget okozhat, mert elkerülhetetlenül azt jelenti, hogy a vegyülettel oldószert viszünk a következő eljárási lépésekbe. A klavulánsav éter-diamin-sói rendes körülmények között nem képeznek a klavulánsav extrahálási és tisztítási eljárásaiban általánosan használt oldószerekkel szolvátokat. Nem lehet azonban arra számítani, hogy átmeneti vagy kis mennyiségű olyan közbenső termékként, amelyben az oldószer lazán van kötve, ne lennének kis mennyiségben jelen. A klavulánsav olyan éter-diamin-sóit, amelyekben oldószer vagy víz kis mennyiségekben van jelen, szintén a találmány oltalmi körébe tartozónak kell tekinteni.
A találmányt az alábbi kiviteli példákban az oltalmi kör korlátozása nélkül közelebbről ismertetjük. A példákban utalunk az 1.-3. ábrákra, amelyeket a csatolt rajzon mutatunk be. A rajzon:
az 1. ábra az 1. példa kristályos termékének infravörös spektruma;
a 2. ábra az 1. példában kapott kristályok alakját szemlélteti; és a 3. ábra a 2. példa szerint kapott, rozetta-típusú kristályokat szemlélteti.
1. példa bisz(2-Dimetil-amino-etil)-éter diklavulanátsójának előállítása
Ismert módon etil-acetátban előállítunk klavulánsav-oldatot, amelyet magnézium-szulfáttal és színtelenítő csontszénnel kezelünk. Az oldat 3,0 tömeg/térf.% klavulánsavat tartalmaz. Ebből az oldatból 100 ml-hez 100 ml acetont adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ezután állandó keverés közben lassan hozzáadjuk 2,0 g bisz(2-dimetil-amino-etil)-éter (kereskedelmileg Jeffcat ZF-20 néven kapható) 8,0 ml acetonnal készített oldatát, amíg az oldat olaj cseppek finom szuszpenziójának képződése folytán felhőssé nem válik. Ebből a szuszpenzióból egy kis mintát kémcsőbe teszünk és az aminból kis felesleget, majd acetont adunk hozzá, amíg a szuszpenzió ki nem tisztul. Néhány másodperc után kristályképződés figyelhető meg. Ezt a kristályszuszpenziót hozzáadjuk az eredeti keverékhez, és így az kristályosodási magként hat. Ezután folytatjuk a fennmaradó aminoldat hozzáadását. Az elegy kristályosodását teljessé tesszük szobahőmérsékleten 30 percen át, majd 0-3 °C hőmérsékleten további 2 órán át végzett keveréssel. Ezután a fehér kristályos terméket leszűrjük, kevés acetonnal mossuk és éjjelen át vákuumban szárítjuk. így 3,5 g sót kapunk (hozam: 83%). A kapott kristályok alakját a 2. ábrán mutatjuk be, amely egy kristálytömeg százszoros nagyítás mellett készült mikrofelvétele.
A kapott kristályos termék elemzése az alábbi eredményeket adta:
Talált_Számított
| Szén (tömeg/tömeg%) | 51,79 | 51,61 |
| Hidrogén (tömeg/tömeg%) | 6,85 | 6,86 |
| Nitrogén (tömeg/tömeg%) | 10,09 | 10,03 |
| Olvadáspont (°C): 152-154 °C | (bomlással) |
FT-IR: az 1. ábrán látható
2. példa bisz(2-Dimetil-amino-etil)-éter diklavunalátsójának előállítása rozetta-típusú kritstályok alakjában
Etil-acetáttal 0,25 tömeg/térf.% klavulánsavat tartalmazó oldatot készítünk a szokásos módon. Az oldatot csontszénnel színtelenítjük. Az oldatból 1 liternyi térfogatot forgódobos bepárlóban 100 ml-re bepárlunk. Az így kapott oldathoz 100 ml acetont adunk (víztartalma kisebb mint 0,2 térf./térf.%), és a kapott elegyet 5-10 °C hőmérsékleten ke9 verjük. Ezután élénk keverés közben gyorsan hozzáadjuk 1,5 g bisz (2-dimetil-amino-etil)-éter 6,0 ml acetonnal készített oldatát. Gyors kristályképződés lép fel. Ezután a keverés sebességét csökkentjük a szükséges legkisebb értékre. Az elegy kristályosodását teljessé tesszük 5-10 °C hőmérsékleten 30 percen át, majd 0-3 °C hőmérsékleten további 2 órán át végzett keveréssel. A rozetta alakú és tű alakú kristályokból álló sűrű kristályos terméket leszűrjük, kevés acetonnal mossuk és éjjelen át vákuumban szárítjuk.így 2,8 g sót kapunk (hozam: 80%). A kapott kristályok alakját a 3. ábrán mutatjuk be, amely egy kristályrészlet 100-szoros nagyításának mikrofelvétele.
3. példa
A klavulánsav káliumsójának előállítása
Bisz(2-dimetil-amino-etil)-éter diklavulanátsójának 1,0 g-ját szobahőmérsékleten keverés közben feloldjuk 2,2 térf./térf.% vizet tartalmazó 75 ml izopropanolban. Az oldathoz állandó keverés közben hozzáadunk 2,5 ml izopropanolos 2N kálium-2-etil-hexanoát-oldatot. A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át, majd 0-3 °C hőmérsékleten további két órán át keverjük. A terméket leszűrjük, izopropanollal és acetonnal mossuk, majd éjjelen át vákuumban szárítjuk. így 0,64 g sót kapunk (hozam:
Claims (17)
- Szabadalmi igénypontok1. KIavuIánsavból és (I) általános képletű diamino-éterbol származó diklavulanátsó - a képletben rA jelentése olyan alkiléncsoport, amely adott esetben egy vagy több inért szubsztituenst hordoz; R2 és R3 jelentése egymástól függgetlenül hidrogénatom vagy olyan alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több inért szubsztituenst hordoz, vagy pedig R2 és R3 együtt egy 4-7 szénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben szintén egy vagy több inért szubsztituenst hordoz.
- 2. Egy 1. igénypont szerinti só, ahol R1 jelentése legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
- 3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti só, ahol R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül olyan alkilcsoport, amely legfeljebb 8 szénatomot tartalmaz.
- 4. Egy 3. igénypont szerinti só, ahol R2 és R3 legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz.
- 5. Egy 1. igénypont szerinti só, ahol a diamino-éter bisz(2-dimetil-amino-etil)-éter.
- 6. Eljárás az 1.-5. igénypontok bárm4lyike szerinti klavulánsavsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a diami no-étert egy szerves oldószerben klavulánsavval vagy annak egy sójával reagáltatjuk, majd a kapott sót elkülönítjük.
- 7. Eljárás az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti, lényegileg rozetta-típusú kristályokból álló klavulánsavsó előállítására, azzal jellemezve, hogy egy lényegileg vízmentes klavulánsav-oldatot vagy klavulánsavsó-oldatot állítunk elő szerves oldószerben, az oldatot 0 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, és a klavulánsavat vagy annak sóját az említett szerves oldószerben reagáltatjuk az említett diamino-éterrel.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldat hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk.
- 9. A 6.-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellmezeve, hogy a szerves oldószer egy alifás karbonsavészter vagy egy vízzel lényegileg elegyíthetetlen alifás keton.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a karbonsavészter etil-acetát.
- 11. A 6.-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer egy segédoldószert tartalmaz .
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a segédoldószer aceton, acetonitrtil vagy tetrahidrofurán .
- 13. A 6.-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott sót a klavulánsav egy gyógyászatilag elfogadható további sójává alakítjuk át.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a további só káliumsó.
- 15. Gyógyászati készítmény, amely az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti, gyógyászatilag elfogadható klavulánsavsót vagy a 6.-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított ilyen sót és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, hígítószert vagy segédanyagot tartalmaz.
- 16. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely további komponensként egy β-laktám-antibiotikumot tartalmaz .
- 17. A 16. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az említett antibiotikum penicillin és/vagy egy cefalosporin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9426261.5A GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1994-12-24 | Clavulanic acid salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77090A true HUT77090A (hu) | 1998-03-02 |
Family
ID=10766624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701685A HUT77090A (hu) | 1994-12-24 | 1995-12-22 | Diamino-éterrel képzett diklavulanátsó, eljárás annak előállítására és ezt tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5786351A (hu) |
| EP (1) | EP0799233B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10511386A (hu) |
| KR (1) | KR100416946B1 (hu) |
| CN (1) | CN1081640C (hu) |
| AP (1) | AP670A (hu) |
| AR (1) | AR004165A1 (hu) |
| AT (1) | ATE178606T1 (hu) |
| AU (1) | AU702968B2 (hu) |
| BG (1) | BG62971B1 (hu) |
| BR (1) | BR9510250A (hu) |
| CA (1) | CA2208520C (hu) |
| CZ (1) | CZ289287B6 (hu) |
| DE (1) | DE69508962T2 (hu) |
| DK (1) | DK0799233T3 (hu) |
| EE (1) | EE9700139A (hu) |
| ES (1) | ES2132756T3 (hu) |
| FI (1) | FI972464A (hu) |
| GB (1) | GB9426261D0 (hu) |
| GE (1) | GEP20002212B (hu) |
| GR (1) | GR3030629T3 (hu) |
| HU (1) | HUT77090A (hu) |
| IL (1) | IL116498A (hu) |
| IS (1) | IS4501A (hu) |
| MD (1) | MD1738F2 (hu) |
| MY (1) | MY114213A (hu) |
| NO (1) | NO313200B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ297857A (hu) |
| OA (1) | OA10861A (hu) |
| PL (1) | PL182364B1 (hu) |
| RO (1) | RO118429B1 (hu) |
| RU (1) | RU2152948C1 (hu) |
| SE (1) | SE520665C2 (hu) |
| SI (2) | SI9520145A (hu) |
| SK (1) | SK282663B6 (hu) |
| TJ (1) | TJ269B (hu) |
| TR (1) | TR199501675A2 (hu) |
| TW (1) | TW401409B (hu) |
| WO (1) | WO1996020199A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA9510880B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| EP0937084A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-08-25 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| DK1284978T4 (da) | 2000-05-13 | 2009-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Fremgangsmåde til oprensning af et salt af clavulansyre |
| WO2009121869A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Dsm Ip Assets B.V. | Diamine salts of carboxylic acids |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4144242A (en) * | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1578739A (en) | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| US4255332A (en) * | 1977-09-01 | 1981-03-10 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of potassium clavulanate from lithium clavulanate |
| DE3063683D1 (en) | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| US4454069A (en) * | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| US5288861A (en) * | 1987-01-29 | 1994-02-22 | Beecham Group Plc | Potassium clavulanate in rosette form |
| ES2008418A6 (es) * | 1987-01-29 | 1989-07-16 | Beecham Group Plc | Un procedimiento para la obtencioon de nueva forma cristalina del clavulanato de potasio y de composiciones del mismo. |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| EP0719778A1 (en) * | 1993-03-26 | 1996-07-03 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
-
1994
- 1994-12-24 GB GBGB9426261.5A patent/GB9426261D0/en active Pending
-
1995
- 1995-12-21 IL IL11649895A patent/IL116498A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 AR ARP950100702A patent/AR004165A1/es active IP Right Grant
- 1995-12-21 ZA ZA9510880A patent/ZA9510880B/xx unknown
- 1995-12-22 GE GEAP19953795A patent/GEP20002212B/en unknown
- 1995-12-22 AP APAP/P/1997/001013A patent/AP670A/en active
- 1995-12-22 TR TR95/01675A patent/TR199501675A2/xx unknown
- 1995-12-22 DE DE69508962T patent/DE69508962T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 WO PCT/GB1995/003039 patent/WO1996020199A2/en active IP Right Grant
- 1995-12-22 US US08/737,891 patent/US5786351A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 AT AT95941809T patent/ATE178606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 RO RO97-01119A patent/RO118429B1/ro unknown
- 1995-12-22 NZ NZ297857A patent/NZ297857A/en unknown
- 1995-12-22 MD MD97-0230A patent/MD1738F2/ro unknown
- 1995-12-22 JP JP8520309A patent/JPH10511386A/ja active Pending
- 1995-12-22 TJ TJ97000473A patent/TJ269B/xx unknown
- 1995-12-22 HU HU9701685A patent/HUT77090A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 PL PL95321092A patent/PL182364B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 CN CN95197032A patent/CN1081640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 BR BR9510250A patent/BR9510250A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 KR KR1019970704332A patent/KR100416946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 CA CA002208520A patent/CA2208520C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 SK SK776-97A patent/SK282663B6/sk unknown
- 1995-12-22 SI SI9520145A patent/SI9520145A/sl unknown
- 1995-12-22 EP EP95941809A patent/EP0799233B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 RU RU97112159/04A patent/RU2152948C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 EE EE9700139A patent/EE9700139A/xx unknown
- 1995-12-22 DK DK95941809T patent/DK0799233T3/da active
- 1995-12-22 ES ES95941809T patent/ES2132756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 CZ CZ19971920A patent/CZ289287B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 SI SI9530245T patent/SI0799233T1/xx unknown
- 1995-12-22 AU AU43110/96A patent/AU702968B2/en not_active Ceased
- 1995-12-23 MY MYPI95004076A patent/MY114213A/en unknown
-
1996
- 1996-01-06 TW TW085100132A patent/TW401409B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-09 IS IS4501A patent/IS4501A/is unknown
- 1997-06-10 FI FI972464A patent/FI972464A/fi unknown
- 1997-06-17 SE SE9702306A patent/SE520665C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 NO NO19972946A patent/NO313200B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 OA OA70038A patent/OA10861A/en unknown
- 1997-06-25 BG BG101671A patent/BG62971B1/bg unknown
-
1999
- 1999-06-30 GR GR990401715T patent/GR3030629T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ19396A3 (en) | Salts of clavulanic acid and their use | |
| US5310898A (en) | Alkylenediammonium diclavulanate derivatives, a process for the preparation thereof as well as the use thereof | |
| EP0131147A1 (en) | Crystalline amoxycillin salt | |
| FI101965B (fi) | Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttö klavulaa nihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolojen valmistuksessa | |
| HUT77090A (hu) | Diamino-éterrel képzett diklavulanátsó, eljárás annak előállítására és ezt tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US5726170A (en) | Clavulanic acid salts | |
| RU2179171C2 (ru) | Способ получения соли клавулановой кислоты | |
| KR20010043942A (ko) | 아목시실린의 결정질 염의 제조 방법 | |
| MXPA97004693A (en) | Clavulan acid salts | |
| GB2298201A (en) | Clavulanic acid benzhydrylamine salts | |
| PL172021B1 (pl) | Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC4A | Lapse of provisional application due to refusal |