CZ289287B6 - Diklavulanát diaminoéteru, způsob jeho přípravy a jeho pouľití - Google Patents
Diklavulanát diaminoéteru, způsob jeho přípravy a jeho pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289287B6 CZ289287B6 CZ19971920A CZ192097A CZ289287B6 CZ 289287 B6 CZ289287 B6 CZ 289287B6 CZ 19971920 A CZ19971920 A CZ 19971920A CZ 192097 A CZ192097 A CZ 192097A CZ 289287 B6 CZ289287 B6 CZ 289287B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- clavulanic acid
- salt
- diclavulanate
- derived
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims abstract description 46
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 aliphatic carboxylic ester Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical group CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- VXPJBVRYAHYMNY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[2-(methylamino)ethoxy]ethanamine Chemical compound CNCCOCCNC VXPJBVRYAHYMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Diklavulan t, odvozen² od kyseliny klavulanov vzorce I a diamino teru obecn ho vzorce II, kde R.sup.1.n. je C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkylen, a ka d² z R.sup.2.n. a R.sup.3.n. je atom vod ku nebo C.sub.1.n.-C.sub.8.n. alkyl nebo R.sup.2.n. a R.sup.3.n. dohromady dopl uj heterocyklick² kruh maj c 4 a 7 uhl kov²ch atom . S l se p°ipravuje reakc diamino teru s kyselinou klavulanovou nebo jej sol v organick m rozpou t dle a izolac v²sledn soli. S l kyseliny klavulanov m pou it ve farmaceutick²ch receptur ch spolu s farmaceuticky p°ijateln²m nosi em, °edidlem nebo vehikulem a pop° pad , beta laktamov²m antibiotikem a d se vyu t jako meziprodukt pro p° pravu draseln soli.\
Description
Diklavulanát, odvozený od kyseliny klavulanové vzorce I a diaminoéteru obecného vzorce II, kde R* je Ct-C4 alkylen, a každý z R2 a R3 je atom vodíku nebo C,-Cj alkyl nebo R2 a R3 dohromady doplňují heterocyklický kruh mající 4 až 7 uhlíkových atomů. Sůl se připravuje reakcí diaminoéteru s kyselinou klavulanovou nebo její solí v organickém rozpouštědle a izolací výsledné soli. Sůl kyseliny klavulanové má použití ve farmaceutických recepturách spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo vehikulem a popřípadě, beta laktamovým antibiotikem a dá se využít jako meziprodukt pro přípravu draselné soli.
(13) Druh dokumentu: B6 (51) Int. Cl.7:
C07D 503/18
A61K 31/421
A61P 31/04
(II)
CO h* co CM
0) OO
CM
N
O
Diklavulanát diaminoéteru, způsob jeho přípravy a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká solí kyseliny klavulanové, jejich přípravy a farmaceutických přípravků je obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Kyselina klavulanová je aktivní v antibiotických přípravcích, protože inhibuje mnoho beta laktamázových enzymů, které štěpí beta- laktamový kruh antimikrobiálně účinných látek, jako jsou peniciliny a cefalosporiny. Proto kyselina klavulanová zvyšuje antibakteriální účinnost těchto antimikrobiálních agens. Kyselina klavulanová má tento vzorec:
Přihláška GB-A-1 578 739 popisuje třídu aminových solí kyseliny klavulanové a způsob přípravy kyseliny klavulanové, při kterém mohou soli snadněji vytvářet stabilní farmaceutické kompozice než dosud popsané soli kyseliny klavulanové. Ostatní aminové soli jsou popsány například v GB-A-2 264 944, WO 93/25 557 a WO 94/22 873 a EP-A-0 026 044, EP-A0 387 178 a EP-A-0 562 583.
Pro aminové soli kyseliny klavulanové je typické, že buď nekrystalují nebo vyžadují k dosažení krystalizace přidání velmi velkého množství rozpouštědla, jako například acetonu, nebo krystalují tak, že vytvářejí krystaly tvaru jemných jehliček, které se neochotně usazují a obtížně filtrují, propírají a suší.
Proto je záměrem tohoto vynálezu zmírnit takové nesnáze a poskytnout vysoce stabilní čistou sůl klavulanové kyseliny, která by snadno krystalovala, nebo krystalovala v podobě krystalů ve tvaru růžic, které se snadno filtrují.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu vynálezu se připravuje diklavulanát odvozený od kyseliny klavulanové vzorce I a diaminoéteru obecného vzorce II
ÍD
(II)
-1CZ 289287 B6 kde R1 je C(-C4 alkylen, a každý z R2 a R3 je atom vodíku nebo Ci-Cg alkyl, nebo R2 a R3 dohromady doplňují heterocyklický kruh mající 4 až 7 uhlíkových atomů.
Je výhodné, když R1 neobsahuje více než čtyři atomy uhlíku a když skupiny R2 a R3 neobsahují dohromady více než čtyři atomu uhlíku.
Nejvýhodněji diaminoéter zahrnuje bis(2-diaminoetyl)éter, který výhodně tvoří vysoce čistou sůl kyseliny klavulanové a který může být krystalizován z vodného roztoku za přidání vhodného rozpouštědla jako acetonu nebo izopropanolu. Bylo zjištěno, že použitím bis(2-dimetylaminoetyl)éteru může být izolována nekrystalická monoklavulanátová sůl, která výhodně umožňuje izolaci v podstatě homogenního diklavulanátu. Dále ještě, diklavulanátová sůl bis(2-methylaminoetyl)éteru nemůže tvořit normálně pravý solvát, tato charakteristika zabraňuje přenášení rozpouštědla, tedy se podstatnou měrou zabraňuje kontaminaci kteiýchkoliv dalších stupňů procesu.
Soli podle vynálezu jsou samy o sobě farmaceuticky přijatelné a mohou být proto užity dohromady s nosičem, ředidlem nebo vehikulem ve farmaceutických recepturách. Alternativně mohou být soli užity jako mezi produkty pro přípravu dalších farmaceuticky přijatelných solí kyseliny klavulanové, jako je draselná sůl, a pro farmaceutické kompozice obsahující takovou sůl.
Podle dalšího aspektu vynálezu se chrání způsob přípravy diaminoéterové soli kyseliny klavulanové, jak je shora definována, který zahrnuje reakci diaminoéteru s kyselinou klavulanovou v organickém rozpouštědle a izolaci vzniklé soli. Výhodně představuje organické rozpouštědlo alifatický karboxylový ester nebo s vodou nemísitelný alifatický keton, výhodné rozpouštědlo je etylacetát. Rozpouštědlo může dále zahrnovat spolurozpouštědlo, které může například být aceton, acetonitril nebo tetrahydrofuran, výhodně zlepšující krystalizační vlastnosti a kvalitu získaných solí.
Získaná sůl, jak je shora ukázáno, může být konvertována na další farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové, jako je draselná sůl, která je pak vhodná pro použití ve farmaceutické receptuře.
Podle dalšího aspektu vynálezu se chrání farmaceutická kompozice, zahrnující farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové, vyráběnou v podstatě způsobem, jak bylo vpředu popsáno, a její farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum. Dále kompozice výhodně zahrnuje beta laktamové antibiotikum. Čili účinnost beta laktamového antibiotika je udržena, když je podáváno s farmaceuticky přijatelnou solí podle vynálezu. Typické použité antibiotikum může být penicilín a/nebo cefalosporin.
Podle ještě dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob přípravy diaminoéterové soli kyseliny klavulanové, která má nový, krystalický vzhled, kde způsob zahrnuje přípravu bezvodého roztoku kyseliny klavulanové nebo její soli v organickém rozpouštědle, který je udržován na teplotě mezi přibližně 0 a 15 °C, výhodně nižší než 10 °C a reagující s diaminoéterem v organickém rozpouštědle. Způsob přivádí výhodně diaminoéterovou sůl kyseliny klavulanové ke krystalizaci do tvaru krystalů hvězdicového typu, tj., kde několik jehličkovitých krystalů vychází z jednoho krystalizačního zárodku. Toto je přesvědčivě jedinečná vlastnost této aminové solí, jejíž vzhled krystalů nebyl pro aminovou sůl kyseliny klavulanové dosud popsán. Tento tvar krystalů skýtá značné výhody vtom, že takové krystaly se v rozpouštědle rychle usazují, mohou být rychle filtrovány a promývány, a když se suší, je výsledkem produkt se zlepšenými zpracovatelskými charakteristikami.
-2CZ 289287 B6
Organické rozpouštědlo zahrnuje výhodně alifatický karboxylový ester nebo alifatický keton, v podstatě nemísitelný s vodou, výhodné rozpouštědlo je etylacetát. Rozpouštědlo může dále zahrnovat spolurozpouštědlo, které může například být aceton, acetonitril nebo tetrahydrofuran, který výhodně zlepšuje krystalizační vlastnosti a kvalitu získaných solí.
Jak je dobře známo z vědecké literatury, ukázalo se, že určité aminové soli kyseliny klavulanové tvoří hydráty a solváty. Všeobecně nejsou takové sloučeniny dobře definovány a jsou proměnlivého složení. Také při některých příležitostech, aby se demonstrovala jejich existence, bylo nutno najít podmínky, které se běžně během procesu znovuzískání a čištění kyseliny klavulanové neaplikují. V některém případě může být tvorba solvátů značnou nepříjemností, pro nevyhnutelnost převést rozpouštědlo do dalších stupňů postupu. Diaminoéterové soli kyseliny klavulanové se normálně neprojevují tvorbou solvátů s běžně užívanými rozpouštědly při procesech extrakce a čištění kyseliny klavulanové. Avšak jejich existence jako přechodných nebo nízkoůrovňových meziproduktů, v nichž je rozpouštědlo volně vázáno, nemůže být zcela vyloučena. Proto diaminoéterové soli kyseliny klavulanové, ve kterých jsou přítomna taková malá množství rozpouštědla nebo vody je třeba uvažovat jako spadající do předmětu ochrany tohoto vynálezu.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález je dále objasněn na příkladech, doplněných vyobrazeními na doprovodných výkresech, kde obr. 1 až 3 znázorňují:
Obr. 1 infračervené spektrum krystalického produktu z příkladu 1, obr. 2 tvar krystalů, získaných z příkladu 1 a obr. 3 hvězdicový typ krystalů získaných z příkladu 2.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava diklavulanátu bis(2-dimetylaminoetyl) éteru
Síran hořečnatý a roztok kyseliny klavulanové, obarvený působením dřevěného uhlí, rozpuštěné v etylacetátu byl připraven známými postupy. Ke 100 ml tohoto roztoku s obsahem 3,0 % hmotn. kyseliny klavulanové bylo přidáno 100 ml acetonu a výsledná směs byla míchána při okolní teplotě. Pak tam byl pomalu za neustálého míchání přidán roztok 2,0 g bis (2-aminoetyl) éteru (komerčně dostupný jako „Jeffcat ZF-20“) v 8,0 ml acetonu až do bodu, kdy roztok dostane zákal, způsobený vznikem jemné suspenze olejových kapiček. Malý vzorek se umístil do zkumavky a přidal se nepatrný přebytek aminu, následovaný acetonem až do okamžiku, kdy se suspenze vyjasnila. Po krátké chvilce se pozorovaly krystaly. Tato suspenze krystalů byla přidána zpět do původní směsi, aby působila jako krystalizační zárodek a pokračuje přidávání zbývajícího roztoku aminu. Krystalizace směsi byla dokončena při míchání za okolní teploty po dobu 30 minut a potom při 0 až 3 °C další dvě hodiny. Bílý krystalický produkt byl poté filtrován, promyt trochou acetonu a sušen přes noc ve vakuu k výtěžku 3,5 g soli (výtěžek 83 %). Tvar získaných krystalů je vidět na obr. 2, což je mikrofotografie šarže krystalů se zvětšením 100χ.
-3CZ 289287 B6
Analýza získaného krystalického produktu dává tyto výsledky:
Vypočteno:
51,61
6,86
10,03
Uhlík (%) Vodík (%) Dusík (%)
Nalezeno:
51,79
6,85
10,09
Teplota tání (°C) 152 až 154 °C taveno za rozkladu.
FT-IR ukazuje obr. 1
Příklad 2
Příprava diklavulanátu bis(2-dimetylaminoetyl) éteru ve formě hvězdicovitých krystalů
Roztok kyseliny klavulanové, upravený odbarvením dřevěným uhlím (0,25 % hmotn. kyseliny klavulanové) vetylacetátu byl připraven obvyklým způsobem. Jeden litr tohoto roztoku byl redukován na 100 ml za použití rotační odparky. K tomuto roztoku bylo přidáno 100 ml acetonu (obsah vody méně než 0,2 % obj.) a výsledná směs byla míchána při 5 až 10 °C. Pak bylo rychle přidáno 1,5 g bis(2-dimetylaminoetyl) éteru v 6,0 ml acetonu za prudkého míchání. Tvoření krystalů bylo rychlé a potom byla rychlost míchání snížena na nutné minimum. Krystalizace směsi byla dokončena za míchání při 5 až 10 °C po dobu 30 min. a pak při 0 až 3 °C po dobu dalších dvou hodin. Bílý krystalický produkt ve tvaru husté směsi hvězdicovitě a jehlovitě utvářených krystalů byl potom filtrován, promýván troškou acetonu a sušen přes noc ve vakuu do výtěžku 2,8 g soli (výtěžek 80 %). Tvar získaných krystalů je vidět na obr. 3, což je mikrofotografie šarže krystalů se zvětšením 100x.
Příklad 3
Příprava draselné soli kyseliny klavulanové
Při míchání a okolní teplotě byl rozpuštěn 1,0 g diklavulanátu bis(2-dimetylaminoetyl) éteru v 75 ml izopropanolu obsahujícího 2,2 % obj. vody. K. tomuto roztoku bylo přidáno 2,5 ml 2 N roztoku 2-etylhexanoátu draselného v izopropanolu za neustálého míchání. Po dokončení tohoto přidávání byla směs míchána při okolní teplotě 30 min a pak při 0 až 3 °C po dobu dalších dvou hodin. Produkt byl filtrován, promyt izopropanolem a acetonem a sušen přes noc ve vakuu do výtěžku 0,64 g soli (výtěžek 75 %).
-4CZ 289287 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (15)
1. Diklavulanát, odvozený od kyseliny klavulanové vzorce I a diaminoéteru vzorce II
Π) kde R1 je C1-C4 alkylen, a každý z R2 a R3 je atom vodíku nebo Ci-Cg alkyl, nebo R2 a R3 dohromady doplňují heterocyklícký kruh mající 4 až 7 uhlíkových atomů.
2. Diklavulanát podle nároku 1, odvozený od kyseliny klavulanové vzorce I a diaminoéteru vzorce II, kde R2 a R3 neobsahují dohromady více než 4 atomy uhlíku.
3. Diklavulanát podle nároku 1 nebo 2, odvozený od kyseliny klavulanové vzorce I a daminoéteru vzorce II, kde diaminoéterem je bis(2-dimethylaminoetyl) éter.
4. Způsob přípravy diklavulanátu odvozeného od kyseliny klavulanové vzorce I a diaminoéteru vzorce Π, podle některého z nároků laž3,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci diaminéteru vzorce II, s kyselinou klavulanovou vzorce nebo její solí v organickém rozpouštědle a izolaci výsledné soli.
5. Způsob přípravy diklavulanátu odvozeného od kyseliny klavulanové vzorce I a diaminoéteru vzorce II, podle některého z nároků 1 až 3, hvězdicového typu krystalů, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci diaminoéteru vzorce II s bezvodým roztokem kyseliny klavulanové vzorce I nebo její soli v organickém rozpouštědle, přičemž roztok se udržuje na teplotě mezi 0al5°C.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že teplota roztoku se udržuje pod 10 °C.
7. Způsob podle některého z nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo zahrnuje alifatický karboxylový ester nebo s vodou nemísitelný alifatický keton.
8. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se tím, že karboxylový ester je etylacetát.
9. Způsob podle některého z nároků 4 až 8, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje dále korozpouštědlo.
10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se tím, že korozpouštědlo zahrnuje aceton, acetonitril nebo tetrahydrofuran.
-5CZ 289287 B6
11. Použití diklavulanátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu další farmaceuticky přijatelné soli kyseliny klavulanové.
12. Použití podle nároku 11, kde další farmaceuticky přijatelnou solí je draselná sůl.
13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný diklavulanát, odvozený od kyseliny klavulanové vzorce I a diaminoéteru vzorce II podle některého z nároků 1 až 3, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
io
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačuj ící se tím, že kompozice obsahuje dále beta laktamové antibiotikum.
15. Farmaceutická kompozice podle nároků 14, vyznačující se tím, že jako antibiotikum obsahuje penicilín a/nebo cefalosporin.
2 výkresy
-6CZ 289287 B6
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9426261.5A GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1994-12-24 | Clavulanic acid salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ192097A3 CZ192097A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ289287B6 true CZ289287B6 (cs) | 2001-12-12 |
Family
ID=10766624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971920A CZ289287B6 (cs) | 1994-12-24 | 1995-12-22 | Diklavulanát diaminoéteru, způsob jeho přípravy a jeho pouľití |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5786351A (cs) |
| EP (1) | EP0799233B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10511386A (cs) |
| KR (1) | KR100416946B1 (cs) |
| CN (1) | CN1081640C (cs) |
| AP (1) | AP670A (cs) |
| AR (1) | AR004165A1 (cs) |
| AT (1) | ATE178606T1 (cs) |
| AU (1) | AU702968B2 (cs) |
| BG (1) | BG62971B1 (cs) |
| BR (1) | BR9510250A (cs) |
| CA (1) | CA2208520C (cs) |
| CZ (1) | CZ289287B6 (cs) |
| DE (1) | DE69508962T2 (cs) |
| DK (1) | DK0799233T3 (cs) |
| EE (1) | EE9700139A (cs) |
| ES (1) | ES2132756T3 (cs) |
| FI (1) | FI972464A (cs) |
| GB (1) | GB9426261D0 (cs) |
| GE (1) | GEP20002212B (cs) |
| GR (1) | GR3030629T3 (cs) |
| HU (1) | HUT77090A (cs) |
| IL (1) | IL116498A (cs) |
| IS (1) | IS4501A (cs) |
| MD (1) | MD1738F2 (cs) |
| MY (1) | MY114213A (cs) |
| NO (1) | NO313200B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ297857A (cs) |
| OA (1) | OA10861A (cs) |
| PL (1) | PL182364B1 (cs) |
| RO (1) | RO118429B1 (cs) |
| RU (1) | RU2152948C1 (cs) |
| SE (1) | SE520665C2 (cs) |
| SI (2) | SI9520145A (cs) |
| SK (1) | SK282663B6 (cs) |
| TJ (1) | TJ269B (cs) |
| TR (1) | TR199501675A2 (cs) |
| TW (1) | TW401409B (cs) |
| WO (1) | WO1996020199A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9510880B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| EP0937084A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-08-25 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| EP1284978B2 (en) | 2000-05-13 | 2008-09-10 | Smithkline Beecham Plc | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
| US8461327B2 (en) * | 2008-04-02 | 2013-06-11 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Diamine salts of carboxylic acids |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4144242A (en) * | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| US4255332A (en) * | 1977-09-01 | 1981-03-10 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of potassium clavulanate from lithium clavulanate |
| US4454069A (en) * | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| DE3063683D1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| EP0277008B1 (en) | 1987-01-29 | 1995-06-14 | Beecham Group Plc | Process for crystallization of potassium clavulanate |
| US5288861A (en) | 1987-01-29 | 1994-02-22 | Beecham Group Plc | Potassium clavulanate in rosette form |
| ES2010143A6 (es) | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| SK279918B6 (sk) | 1993-03-26 | 1999-05-07 | Gist-Brocades N.V. | Soli kyseliny klavulánovej s diamínmi, spôsob ich |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
-
1994
- 1994-12-24 GB GBGB9426261.5A patent/GB9426261D0/en active Pending
-
1995
- 1995-12-21 IL IL11649895A patent/IL116498A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 ZA ZA9510880A patent/ZA9510880B/xx unknown
- 1995-12-21 AR ARP950100702A patent/AR004165A1/es active IP Right Grant
- 1995-12-22 EE EE9700139A patent/EE9700139A/xx unknown
- 1995-12-22 SI SI9520145A patent/SI9520145A/sl unknown
- 1995-12-22 TR TR95/01675A patent/TR199501675A2/xx unknown
- 1995-12-22 DE DE69508962T patent/DE69508962T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 US US08/737,891 patent/US5786351A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 NZ NZ297857A patent/NZ297857A/en unknown
- 1995-12-22 EP EP95941809A patent/EP0799233B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 PL PL95321092A patent/PL182364B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 ES ES95941809T patent/ES2132756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 SI SI9530245T patent/SI0799233T1/xx unknown
- 1995-12-22 RU RU97112159/04A patent/RU2152948C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 AP APAP/P/1997/001013A patent/AP670A/en active
- 1995-12-22 TJ TJ97000473A patent/TJ269B/xx unknown
- 1995-12-22 WO PCT/GB1995/003039 patent/WO1996020199A2/en active IP Right Grant
- 1995-12-22 BR BR9510250A patent/BR9510250A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 CN CN95197032A patent/CN1081640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 AT AT95941809T patent/ATE178606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 CA CA002208520A patent/CA2208520C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 CZ CZ19971920A patent/CZ289287B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 JP JP8520309A patent/JPH10511386A/ja active Pending
- 1995-12-22 DK DK95941809T patent/DK0799233T3/da active
- 1995-12-22 KR KR1019970704332A patent/KR100416946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 SK SK776-97A patent/SK282663B6/sk unknown
- 1995-12-22 HU HU9701685A patent/HUT77090A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 RO RO97-01119A patent/RO118429B1/ro unknown
- 1995-12-22 MD MD97-0230A patent/MD1738F2/ro unknown
- 1995-12-22 GE GEAP19953795A patent/GEP20002212B/en unknown
- 1995-12-22 AU AU43110/96A patent/AU702968B2/en not_active Ceased
- 1995-12-23 MY MYPI95004076A patent/MY114213A/en unknown
-
1996
- 1996-01-06 TW TW085100132A patent/TW401409B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-09 IS IS4501A patent/IS4501A/is unknown
- 1997-06-10 FI FI972464A patent/FI972464A/fi unknown
- 1997-06-17 SE SE9702306A patent/SE520665C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 NO NO19972946A patent/NO313200B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 OA OA70038A patent/OA10861A/en unknown
- 1997-06-25 BG BG101671A patent/BG62971B1/bg unknown
-
1999
- 1999-06-30 GR GR990401715T patent/GR3030629T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5859238A (en) | Alkylenediammonium diclavulanate derivatives, a process for the preparation thereof as well as the use thereof | |
| EP0131147B1 (en) | Crystalline amoxycillin salt | |
| CA1265787A (en) | Method for producing chemical compounds | |
| CZ289287B6 (cs) | Diklavulanát diaminoéteru, způsob jeho přípravy a jeho pouľití | |
| US20030203886A1 (en) | Process for the production of clavulanic acid salts | |
| US4123539A (en) | 6-Ethylpenicillanic acid | |
| AP749A (en) | Clavulanic acid salts. | |
| EP0101170B1 (en) | Process for the manufacture of sodium cefoperazone | |
| MXPA97004693A (en) | Clavulan acid salts | |
| GB2298201A (en) | Clavulanic acid benzhydrylamine salts | |
| JPH11512730A (ja) | ペニシリングリコレート | |
| KR19980702445A (ko) | 클라불란 산 염류 | |
| MXPA00011833A (es) | Procedimiento para preparar sales cristalinas de amoxicilina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061222 |