CZ192097A3 - Diklavulanát diaminoéteru a způsob jeho přípravy - Google Patents
Diklavulanát diaminoéteru a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ192097A3 CZ192097A3 CZ971920A CZ192097A CZ192097A3 CZ 192097 A3 CZ192097 A3 CZ 192097A3 CZ 971920 A CZ971920 A CZ 971920A CZ 192097 A CZ192097 A CZ 192097A CZ 192097 A3 CZ192097 A3 CZ 192097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- clavulanic acid
- ether
- pharmaceutically acceptable
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká solí kyseliny klavulanové, jejich přípravy a farmaceutických přípravků je obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Kyselina klavulanová je aktivní v antibiotických přípravcích, protože inhibuje mnoho beta laktamázových enzymů, které štěpí beta- laktamový kruh antimikrobiálně účinných látek, jako jsou penicilíny a cefalosporiny. Proto kyselina klavulanová zvyšuje antibakteriální účinnost těchto antimikrobiálních agens. Kyselina klavulanová má tento vzorec:
GB-A-1578739 popisuje třídu aminových solí kyseliny klavulanové a způsob přípravy kyseliny klavulanové, při kterém mohou soli snadněji vytvářet stabilní farmaceutické kompozice než dosud popsané soli kyseliny klavulanové. Ostatní aminové soli jsou popsány například v GB-A-2264944, WO 93/25557 a WO 94/22873 a EP-A-0026044, EP-A-0387178 a EP-A-0562583.
Pro aminové soli kyseliny klavulanové je typické, že buď nekrystalují nebo vyžadují k dosažení krystalizace přidání velmi velkého množství rozpouštědla, jako například acetonu, nebo krystalují tak, že vytvářejí krystaly tvaru jemných jehliček, které se neochotně usazují a obtížně filtrují, propírají a suší.
Proto je záměrem tohoto vynálezu zmírnit takové nesnáze a poskytnout vysoce stabilní čistou sůl klavulanové kyseliny, která by snadno krystalovala, nebo krystalovala v podobě krystalů ve tvaru růžic, které se snadno filtrují.
Podstata vynálezu
Podle jednoho vynálezu se připravuje diklavulanát odvozený od kyseliny klavulanové a diamino éteru vzorce kde R1 je alkylenová skupina (termín alkylenová zahrnuje cykloalkylen a alkylem substituovaný cykloalkylen), popřípadě mající jeden nebo více inertních substituentů, a každý z R2 a R3 je vodíkový atom nebo alkylová skupina (termín alkylová zahrnuje cykloalkyl a alkylem substituovaný cykloalkyl), popřípadě mající jeden nebo více inertních substituentů, nebo R2 a R3 spolu tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 uhlíkových atomech, mající opět popřípadě jeden nebo více inertních substituentů. Když R2 a R3 představují alkylové skupiny, výhodně každá s nejvíce 8 atomy uhlíku, s výhodou jsou obě stejné.
Je výhodné, když R1 neobsahuje více než čtyři atomy uhlíku a když skupiny R2 a R3 neobsahují dohromady více než čtyři atomu uhlíku. Nejvýhodněji diaminoéter zahrnuje bis(2-diaminoetyl)éter, který výhodně tvoří vysoce čistou sůl kyseliny klavulanové a který může být krystalizován z vodného roztoku za přidání vhodného rozpouštědla jako acetonu nebo izopropanolu. Bylo zjištěno, že použitím bis(2-dimetylaminoetyl)éteru může být izolována nekrystalická monoklavulanátová sůl, která výhodně umožňuje izolaci v podstatě homogenního diklavulanátu. Dále ještě, diklavulanátová sůl bis(2-metylaminoetyl)éteru nemůže tvořit normálně pravý solvát, tato charakteristika zabraňuje přenášení rozpouštědla, tedy se podstatnou měrou zabraňuje kontaminaci kterýchkoliv dalších stupňů procesu.
Soli podle vynálezu jsou samy o sobě farmaceuticky přijatelné a mohou být proto užity dohromady s nosičem, ředidlem nebo vehikulem ve farmaceutických recepturách. Alternativně mohou být soli užity jako meziprodukty pro přípravu dalších farmaceuticky přijatelných solí kyseliny klavulanové, jako je draselná sůl a pro farmaceutické kompozice obsahující takovou sůl.
Podle dalšího vynálezu se chrání způsob přípravy diaminoetérové soli kyseliny klavulanové, jak je shora definována, který zahrnuje reakci diaminoéteru s kyselinou klavulanovou v organickém rozpouštědle a izolaci vzniklé soli. Výhodně představuje organické rozpouštědlo alifatický karboxylový ester nebo s vodou v podstatě alifatický keton, výhodné rozpouštědlo je
Rozpouštědlo může dále zahrnovat spolurozpouštědlo, které může například být aceton, acetonitril nebo tetrahydrofuran, výhodně zlepšující krystalizační vlastnosti a kvalitu získaných solí.
nemisitelný etylacetát.
Získaná sůl, jak je shora ukázáno, může být konvertována na další farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové, jako na draselnou sůl, která je pak vhodná pro použití ve farmaceutické receptuře.
Podle dalšího aspektu vynálezu se chrání farmaceutická kompozice, zahrnující farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové, vyráběnou v podstatě způsobem, jak bylo vpředu popsáno a její farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum. Dále kompozice výhodně zahrnuje beta laktamové antibiotikum. Čili účinnost beta laktamového antibiotika je udržena, když je podáváno s farmaceuticky přijatelnou solí podle vynálezu. Typické použité antibiotikum může být penicilín a/nebo cefalosporin.
Podle ještě dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob přípravy diaminoéterové soli kyseliny klavulanové, která má nový, krystalický vzhled, kde způsob zahrnuje přípravu v podstatě bezvodého roztoku kyseliny klavulanové nebo její soli v organickém rozpouštědle, který je udržován na teplotě mezi přibližně 0 a 15 °C, výhodně nižší než 10 °C a reagující s diaminoéterem v organickém rozpouštědle. Způsob přivádí výhodně diaminoéterovou sůl kyseliny klavulanové ke krystalizací do tvaru krystalů v podstatě hvězdicového typu, tj., kde několik jehličkovitých krystalů vychází z jednoho krystalizačního zárodku. Toto je přesvědčivě jedinečná vlastnost této aminové soli, jejíž vzhled krystalů nebyl pro aminovou sůl kyseliny klavulanové dosud popsán. Tento tvar krystalů skýtá značné výhody v tom, že takové krystaly se v rozpouštědle rychle usazují, mohou být rychle filtrovány a promývány, a když se suší, je výsledkem produkt se zlepšenými zpracovatelskými charakteristikami.
Organické karboxylový němísitelný rozpouštědlo ester nebo alifatický v podstatě etylacetát.
zahrnuje výhodně alifatický keton, s vodou, výhodné rozpouštědlo je
Rozpouštědlo může dále zahrnovat spolurozpouštědlo, které může například být aceton, eacetonitril nebo tetrahyrofuran, který výhodně zlepšuje krystalizační vlastnosti a kvalitu získaných solí.
Jak je dobře známo z vědecké literatury, ukázalo se, že určité aminové soli kyseliny klavulanové tvoří hydráty a solváty. Všeobecně nejsou takové sloučeniny dobře definovány a jsou proměnlivého složení. Také při některých příležitostech, aby se demonstrovala jejich existence, bylo nutno najít podmínky, které se běžně během procesu znovuzískání a čištění kyseliny klavulanové neaplikují. V některém případě může být tvorba solvátů značnou nepříjemností, pro nevyhnutelnost převést rozpouštědlo do dalších stupňů postupu. Diaminoéterové soli kyseliny klavulanové se normálně neprojevují tvorbou solvátů s běžně užívanými rozpouštědly při procesech extrakce a čištění kyseliny klavulanové. Avšak jejich existence jako přechodných nebo nízkoúrovňových meziproduktů, v nichž je rozpouštědlo volně vázáno, nemůže být zcela vyloučena. Proto diaminoéterové soli kyseliny klavulanové, ve kterých jsou přítomna taková malá množství rozpouštědla nebo vody je třeba uvažovat jako spadající do předmětu ochrany tohoto vynálezu.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález je dále objasněn na příkladech, doplněných vyobrazeními na doprovodných výkresech, kde obr. 1 až 3 znázorňuj í:
Obr. 1 infračervené spektrum krystalického produktu z příkladu 1, obr. 2 tvar krystalů, získaných z příkladu 1 a obr. 3 hvězdicový typ krystalů získaných z příkladu 2.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava diklavulanátu bis(2-dimetylaminoetyl) éteru
Síran hořečnatý a roztok kyseliny klavulanové, odbarvený působením dřevěného uhlí, rozpuštěné v etylacetátu byl připraven známými prostředky. Ke 100 ml tohoto roztoku s obsahem 3,0% hmotn. kyseliny klavulanové bylo přidáno 100 ml acetonu a výsledná směs byla míchána při okolní teplotě. Pak tam byl pomalu za neustálého míchání přidán roztok 2.0 g bis (2aminoetyl) éteru ( komerčně dostupný jako Jeffcat ZF-20) v 8.0 ml· acetonu až do bodu, kdy roztok dostane zákal, způsobený vznikem jemné suspenze olejových kapiček. Malý vzorek se umístil do zkumavky a přidal se nepatrný přebytek aminu, následovaný acetonem až do okamžiku, kdy se suspenze vyjasnila. Po krátké chvilce se pozorovaly krystaly. Tato suspenze krystalů byla přidána zpět do původní směsi, aby působila jako krystalizační zárodek a pokračuje přidávání zbývajícího roztoku aminu. Krystalizace směsi byla dokončena při míchání za okolní teploty po dobu 30 minut a potom při 0 - 3 °C další dvě hodiny. Bílý krystalický produkt byl poté filtrován, promyt trochou acetonu a sušen přes noc ve vakuu k výtěžku 3,5 g soli (výtěžek 83%) . Tvar získaných krystalů je vidět na obr. 2, což je mikrofotografie šarže krystalů se zvětšením 100 x.
Analýza získaného krystalického produktu dává tyto výsledky:
| Uhlík | (%) | 51,79 | Vypočteno: 51, 61 |
| Vodík | (%) | 6, 85 | 6, 86 |
| Dusík | (%) | 10, 09 | 10, 03 |
| Bod tání (°C) | 152 až 154°C | taveno za rozkladu. |
FT-IR ukazuje obr. 1
Příklad 2
Příprava diklavulanátu bis(2-dimetylaminoetyl) éteru ve formě hvězdicovitých krystalů
Roztok kyseliny klavulanové, upravený odbarvením dřevěným uhlím (0,25% hmotn. kyseliny klavulanové) v etylacetátu byl připraven obvyklým způsobem. Jeden litr tohoto roztoku byl redukován na 100 ml za použití rotační odparky. K tomuto roztoku bylo přidáno 100 ml acetonu (obsah vody méně než 0,2% obj .) a výsledná směs byla míchána při 5 až 10 °C. Pak bylo rychle přidáno 1,5 g bis(2-dimetylaminoetyl) éteru v 6,0 ml
Ί acetonu za prudkého míchání. Tvoření krystalů bylo rychlé a potom byla rychlost míchání snížena na nutné minimum. Krystalizace směsi byla dokončena za míchání při 5 až 10 °C po dobu 30 min. a pak při 0 až 3 °C po dobu dalších dvou hodin. Bílý, krystalický produkt ve tvaru husté směsi hvězdicovitě a jehlovitě utvářených krystalů, byl potom filtrován, promýván troškou acetonu a sušena přes noc ve vakuu do výtěžku 2,8 g soli (výtěžek 80 %). Tvar získaných krystalů je vidět na obr. 3, což je mikrofotografie šarže krystalů se zvětšením 100 x.
Příklad 3
Příprava draselné soli kyseliny klavulanové
Při míchání a okolní teplotě byl rozpuštěn 1,0 g diklavulanátu bis(2-dimetylaminoetyl) éteru v 75 ml izopropanolu obsahujícího 2,2 % obj. vody. K tomuto roztoku bylo přidáno 2,5 ml 2 N roztoku 2-etylhexanoátu draselného v izopropanolu za neustálého míchání. Po dokončení tohoto přidávání byla směs míchána při okolní teplotě 30 min. a pak při 0 až 3 °C po dobu dalších dvou hodin. Produkt byl filtrován, promyt izopropanolem a acetonem a sušen přes noc ve vakuu do výtěžku 0,64 g soli (výtěžek 75 %).
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Diklavulanát odvozený od kyseliny klavulanové a diaminoéteru vzorceO~ kde R1 je alkylenová skupina, mající popřípadě jeden nebo více inertních substituentů a každý z R2 a R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina, mající popřípadě jeden nebo více inertních substituentů, nebo R2 a R3 dohromady doplňují heterocyklický kruh mající 4 až 7 uhlíkových atomů, mající popřípadě jeden nebo více inertních substituentů.
- 2. Diklavulanát podle nároku 1, vyznačující se tím, že R1 obsahuje maximálně čtyři atomy uhlíku.
- 3. Diklavulanát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R2 a R3 představují každý alkylovou skupinu, mající maximálně 8 atomů uhlíku.
- 4. Diklavulanát podle nároku 3 , vyznačující se tím, že R2 a R3 dohromady obsahují maximálně 4 atomy uhlíku.
- 5. Diklavulanát podle nároku 1, vyznačující se tím, že diaminoéter zahrnuje bis(2-dimetylaminoetyl) éter.
- 6. Způsob přípravy soli kyseliny klavulanové podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci diaminoéteru s kyselinou klavulanovou nebo její solí v organickém rozpouštědle a izolaci výsledné soli.
- 7. Způsob přípravy soli kyseliny klavulanové podle některého z nároků 1 až 5, v podstatě hvězdicového typu krystalů, vyznačující se tím, že se připraví v podstatě bezvodý roztok kyseliny klavulanové nebo její soli v organickém rozpouštědle, který se udržuje na teplotě mezi 0 a 15 °C a nechá se reagovat kyselina klavulanové nebo její sůl s diaminoéterem v organickém rozpouštědle.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že teplota roztoku se udržuje pod 10 °C.
- 9. Způsob podle některého z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo zahrnuje alifatický karboxylový ester nebo, s vodou v podstatě nemísitelný, alifatický keton.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že karboxylový ester je etylacetát.
- 11. Způsob podle některého z nároků 6 až 10, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje dále spolurozpouštědlo.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že spolurozpouštědlo zahrnuje aceton, acetonitril nebo tetrahydrofuran.
- 13. Způsob podle jednoho z nároků 6 až 12, vyznačující se tím, že výsledná sůl se přemění na další farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že další farmaceuticky přijatelná sůl je draselná sůl.
- 15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové, podle některého z nároků 1 až 5, nebo sůl, vyrobenou způsobem podle některého z nároků 6 až 14, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
- 16. Farmaceutická kompozice, podle nároku 15, vyznačující se tím, že kompozice obsahuje dále beta laktamové antibiotikum.
- 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že antibiotikum zahrnuje penicilín a/nebo cefalosporin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9426261.5A GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1994-12-24 | Clavulanic acid salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ192097A3 true CZ192097A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ289287B6 CZ289287B6 (cs) | 2001-12-12 |
Family
ID=10766624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971920A CZ289287B6 (cs) | 1994-12-24 | 1995-12-22 | Diklavulanát diaminoéteru, způsob jeho přípravy a jeho pouľití |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5786351A (cs) |
| EP (1) | EP0799233B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10511386A (cs) |
| KR (1) | KR100416946B1 (cs) |
| CN (1) | CN1081640C (cs) |
| AP (1) | AP670A (cs) |
| AR (1) | AR004165A1 (cs) |
| AT (1) | ATE178606T1 (cs) |
| AU (1) | AU702968B2 (cs) |
| BG (1) | BG62971B1 (cs) |
| BR (1) | BR9510250A (cs) |
| CA (1) | CA2208520C (cs) |
| CZ (1) | CZ289287B6 (cs) |
| DE (1) | DE69508962T2 (cs) |
| DK (1) | DK0799233T3 (cs) |
| EE (1) | EE9700139A (cs) |
| ES (1) | ES2132756T3 (cs) |
| FI (1) | FI972464A7 (cs) |
| GB (1) | GB9426261D0 (cs) |
| GE (1) | GEP20002212B (cs) |
| GR (1) | GR3030629T3 (cs) |
| HU (1) | HUT77090A (cs) |
| IL (1) | IL116498A (cs) |
| IS (1) | IS4501A (cs) |
| MD (1) | MD1738F2 (cs) |
| MY (1) | MY114213A (cs) |
| NO (1) | NO313200B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ297857A (cs) |
| OA (1) | OA10861A (cs) |
| PL (1) | PL182364B1 (cs) |
| RO (1) | RO118429B1 (cs) |
| RU (1) | RU2152948C1 (cs) |
| SE (1) | SE520665C2 (cs) |
| SI (2) | SI0799233T1 (cs) |
| SK (1) | SK282663B6 (cs) |
| TJ (1) | TJ269B (cs) |
| TR (1) | TR199501675A2 (cs) |
| TW (1) | TW401409B (cs) |
| WO (1) | WO1996020199A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9510880B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| TR199901631T2 (xx) * | 1996-11-11 | 1999-09-21 | Gist-Brocades B.V. | Klavülanik asitin esterleri ve tuzlarının hazırlanması için işlem. |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| AU776184B2 (en) | 2000-05-13 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Plc | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
| EP2276840A1 (en) * | 2008-04-02 | 2011-01-26 | DSM IP Assets B.V. | Diamine salts of carboxylic acids |
| JP7399181B2 (ja) | 2019-03-15 | 2023-12-15 | ランクセス・ドイチュランド・ゲーエムベーハー | 高電圧用構成材料 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4144242A (en) * | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| US4255332A (en) * | 1977-09-01 | 1981-03-10 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of potassium clavulanate from lithium clavulanate |
| EP0026044B1 (en) | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| US4454069A (en) * | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| US5288861A (en) | 1987-01-29 | 1994-02-22 | Beecham Group Plc | Potassium clavulanate in rosette form |
| DK175709B1 (da) | 1987-01-29 | 2005-01-31 | Beecham Group Plc | Fremgangsmåde til fremstilling af kalium-clavulanat |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| WO1994022873A1 (en) | 1993-03-26 | 1994-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
-
1994
- 1994-12-24 GB GBGB9426261.5A patent/GB9426261D0/en active Pending
-
1995
- 1995-12-21 ZA ZA9510880A patent/ZA9510880B/xx unknown
- 1995-12-21 IL IL11649895A patent/IL116498A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 AR ARP950100702A patent/AR004165A1/es active IP Right Grant
- 1995-12-22 DK DK95941809T patent/DK0799233T3/da active
- 1995-12-22 AP APAP/P/1997/001013A patent/AP670A/en active
- 1995-12-22 FI FI972464A patent/FI972464A7/fi unknown
- 1995-12-22 CN CN95197032A patent/CN1081640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 TR TR95/01675A patent/TR199501675A2/xx unknown
- 1995-12-22 MD MD97-0230A patent/MD1738F2/ro unknown
- 1995-12-22 AT AT95941809T patent/ATE178606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 ES ES95941809T patent/ES2132756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 SI SI9530245T patent/SI0799233T1/xx unknown
- 1995-12-22 CZ CZ19971920A patent/CZ289287B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 JP JP8520309A patent/JPH10511386A/ja active Pending
- 1995-12-22 BR BR9510250A patent/BR9510250A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 CA CA002208520A patent/CA2208520C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 WO PCT/GB1995/003039 patent/WO1996020199A2/en not_active Ceased
- 1995-12-22 TJ TJ97000473A patent/TJ269B/xx unknown
- 1995-12-22 GE GEAP19953795A patent/GEP20002212B/en unknown
- 1995-12-22 KR KR1019970704332A patent/KR100416946B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 EE EE9700139A patent/EE9700139A/xx unknown
- 1995-12-22 RO RO97-01119A patent/RO118429B1/ro unknown
- 1995-12-22 DE DE69508962T patent/DE69508962T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 EP EP95941809A patent/EP0799233B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 RU RU97112159/04A patent/RU2152948C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 NZ NZ297857A patent/NZ297857A/en unknown
- 1995-12-22 SK SK776-97A patent/SK282663B6/sk unknown
- 1995-12-22 AU AU43110/96A patent/AU702968B2/en not_active Ceased
- 1995-12-22 US US08/737,891 patent/US5786351A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 SI SI9520145A patent/SI9520145A/sl unknown
- 1995-12-22 PL PL95321092A patent/PL182364B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 HU HU9701685A patent/HUT77090A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-12-23 MY MYPI95004076A patent/MY114213A/en unknown
-
1996
- 1996-01-06 TW TW085100132A patent/TW401409B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-09 IS IS4501A patent/IS4501A/is unknown
- 1997-06-17 SE SE9702306A patent/SE520665C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 NO NO19972946A patent/NO313200B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 OA OA70038A patent/OA10861A/en unknown
- 1997-06-25 BG BG101671A patent/BG62971B1/bg unknown
-
1999
- 1999-06-30 GR GR990401715T patent/GR3030629T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0562583B1 (de) | Neue Alkylendiammonium-diclavulanat-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
| DE2819479C2 (cs) | ||
| CZ192097A3 (cs) | Diklavulanát diaminoéteru a způsob jeho přípravy | |
| DE3051038C2 (cs) | ||
| EP0131147A1 (en) | Crystalline amoxycillin salt | |
| CZ266697A3 (en) | Salts of clavulanic acid | |
| DE3312533A1 (de) | Carbapenem-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
| US4123539A (en) | 6-Ethylpenicillanic acid | |
| EP0101170B1 (en) | Process for the manufacture of sodium cefoperazone | |
| MXPA97004693A (en) | Clavulan acid salts | |
| US4791196A (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| DE3302335A1 (de) | Ss-lactamverbindungen, ihre herstellung und sie enthaltendes arzneimittel | |
| GB2298201A (en) | Clavulanic acid benzhydrylamine salts | |
| KR19980702445A (ko) | 클라불란 산 염류 | |
| DE2513954A1 (de) | 7-(alpha-furoylureidoaryl- und -cyclohexadienylacetamido)-cephalosporine | |
| JPH11512730A (ja) | ペニシリングリコレート |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061222 |