SI9520145A - Diklavulanatne soli z diamino etrom in postopek priprave - Google Patents
Diklavulanatne soli z diamino etrom in postopek priprave Download PDFInfo
- Publication number
- SI9520145A SI9520145A SI9520145A SI9520145A SI9520145A SI 9520145 A SI9520145 A SI 9520145A SI 9520145 A SI9520145 A SI 9520145A SI 9520145 A SI9520145 A SI 9520145A SI 9520145 A SI9520145 A SI 9520145A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- salt
- clavulanic acid
- ether
- solvent
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims abstract description 39
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 aliphatic carboxyl ester Chemical class 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VXPJBVRYAHYMNY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[2-(methylamino)ethoxy]ethanamine Chemical compound CNCCOCCNC VXPJBVRYAHYMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Di-klavulanatna sol, pridobljena iz klavulanske kisline in diamino etra s formulo (I), kjer je R1 alkilenska skupina, ki ima neobvezno enega ali več inertnih substituentov; vsak izmed R2 in R3 je vodikov atom, ali alkilna skupina, ki ima neobvezno enega ali več inertnih substituentov, ali R2 in R3 skupaj tvorita heterociklični obroč, ki ima 4 do 7 ogljikovih atomov in ima zopet enega ali več inertnih substituentov. Sol je pripravljena z reakcijo bis (2-dialkilaminoalkilen) etra ali njegove soli s klavulansko kislino v organskem topilu in z izolacijo dobljene soli. Sol klavulanske kisline lahko uporabimo v farmacevtskih sestavkih, skupaj z farmacevtsko sprejemljivim nosilcem in neobvezno beta-laktamskim antibiotikom in je uporabna kot vmesna spojina za kalijevo sol.ŕ
Description
SPURCOURT LIMITED 1/1147
The Pollock Building
Landbroke Close
Woodley, Reading RG5 4DX
Great Britain
DIKLAVULANATNE SOLI Z DIAMINO ETROM IN POSTOPEK PRIPRAVE
Ta izum se nanaša na soli klavulanskih kislin, njihovo pripravo, ter farmacevtske sestavke, ki jih vsebujejo. Klavulanska kislina je aktivna v antibiotskih formulacijah saj inhibira veliko število encimov beta-laktamaze, ki cepijo beta-laktamski obroč anti-mikrobnih agensov, kakršni so penicilin in cefalosporini. Klavulanska kislina tako izboljša delovanje teh antimikrobnih agensov. Klavulanska kislina ima naslednjo formulo:
Patent št. GB-A-1578739 prikazuje razred aminskih soli klavulanske kisline, ter postopek za pripravo klavulanske kisline, kjer se soli lahko laže formulirajo, tako da dajejo bolj stabilne farmacevtske sestavke kot prej opisane soli klavulanske kisline. Druge aminske soli klavulanske kisline so prikazane v, na primer, GB-A-2264944; W0 93/25557 in W0 94/22873; ter EP-A-0026044, EP-A-0387178 in EP-A-0562583. Take aminske soli klavulanske kisline ponavadi ne kristalizirajo ali pa potrebujejo dodatek velikih količin topila, kakršno je aceton, da bi sprožili kristalizacijo ali kristalizacijo v obliki drobnih igličastih kristalov, ki se ne umirijo zlahka ter se težko filtrirajo in sušijo.
V skladu s povedanim je cilj tega izuma prebroditi te težave, ter tako ponuditi visoko stabilno čisto sol klavulanske kisline, ki je sposobna hitro kristalizirati v kristale, ki imajo obliko rozete, in jih lahko enostavno filtriramo.
Tako je v skladu z enim izmed vidikov predmetnega izuma zagotovljena diklavulanatna sol, pridobljena iz klavulanske kisline in diamino etra z naslednjo formulo (I):
O--R1
kjer je R1 alkilenska skupina (izraz alkilen zajema cikloalkilen in alkil substituirani cikloalkilen), ki ima neobvezno eno ali več inertnih substituent; in vsak izmed radikalov R2 in R3 je bodisi vodikov atom ali pa alkilna skupina (izraz alkil obsega cikloalkil in alkil substituirani cikloalkil), ki imata neobvezno eno ali več inertnih substituent, ali pa R2 in R3 skupaj tvorita heterociklični obroč, ki ima 4 do 7 ogljikovih atomov, zopet neobvezno z enim ali večimi inertnimi substituentami. Kadar R2 in R3 predstavljata alkilne skupine, ima vsaka prednostno ne več kot 8 ogljikovih atomov; ob tem, da je željeno, da sta oba enaka.
Prednostno R1 ne vsebuje več kakor 4 ogljikove atome, skupini R2 in R3 skupaj pa ne vsebujeta več kakor 4 ogljikove atome. V bolj prednostni izvedbi diamino eter obsega tudi bis (2-dimetilaminoetil) eter, ki ugodno oblikuje sol klavulanske kisline visoke čistosti, katero lahko kristaliziramo iz vodne raztopine z dodatkom ustreznega topila kot je aceton ali izo-propanol.
Ugotovljeno je bilo tudi, da z uporabo bis (2dimetilaminoetil) etra ne moremo izolirati nobene kristalne mono klavulanatne soli, kar omogoča izolacijo precej homogenega di-klavulanata.
Nadalje di-klavulanatna sol bis (2-metilaminoetil) etra navadno ne oblikuje prepoznavne raztopine; ta karakteristika preprečuje vsakršen prenos topila, s čimer se v veliki meri izognemo kontaminaciji nadaljnjih procesnih stopenj.
Soli, po predmetnem izumu so same po sebi farmacevtsko sprejemljive in se lahko skupaj s prenašalcem, topilom ali ekscipientom uporabijo v farmacevtskih sestavkih. Alternativno, lahko soli uporabimo tudi kakor vmesne spojine za pripravo nadaljnjih farmacevtsko sprejemljivih soli klavulanske kisline, kakršne so kalijeve soli, ter za farmacevtske sestavke, ki tako sol vsebujejo.
Glede na drugi aspekt tega izuma, je bil zagotovljen postopek za pripravo diamino etra klavulanske kisline, kot je definirano zgoraj, ki obsega reakcijo diamino etra z klavulansko kislino v organskem topilu, in izolacijo nastale soli. Prednostno organsko topilo obsega alifatski karboksilni ester ali z vodo nezdružljiv alifatski keton; prednostno topilo je etil acetat. Topilo lahko nadalje obsega sotopilo, ki je lahko na primer aceton, acetonitril ali tetrahidrofuran, ki ugodno izboljša kristalizacijske lastnosti in kakovost dobljenih soli.
Tako pridobljene soli lahko, kot je naznačeno zgoraj, pretvorimo v nadaljnje farmacevtsko sprejemljive soli klavulanske kisline, kakršne so kalijeve soli, ki se nato nadalje lahko uporabijo v farmacevtskih formulacijah.
Glede na nadaljnji vidik tega izuma je priskrbljen farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljivo sol klavulanske kisline, ki je bila izdelana po postopku, ki je bil opisan že prej in farmacevtsko sprejemljiv nosilec, topilo ali ekscipient. Sestavek lahko nadalje vključuje beta-laktamski antibiotik. Na ta način se učinkovitost betalaktamskega antibiotika vzdržuje, ko ga administriramo s farmacevtsko sprejemljivimi solmi po predmetnem izumu. Tipično, lahko uporabljeni antibiotik vsebuje penicilin in/ali cefalosporin.
Glede na nadaljnji aspekt tega izuma, je zagotovljen postopek za pripravo soli diamino etra klavulanske kisline, katere sol ima novo kristalno obliko, ki jo pripravimo po postopku, ki obsega pripravo v bistvu brez vodne raztopine klavulanske kisline ali njene soli v organskem topilu, dobljeno raztopino pa hranimo na temperaturi med približno 0°C in 15°C, prednostno pod 10°C in reakcijo z diamino etrom v organskem topilu. Postopek povzroči, da sol diamino etra klavulanske kisline kristalizira v kristale v obliki rozet, to je, več kristalov v obliki igel, ki izhajajo iz enega jedra. Za to lastnost velja, da je edinstvena tej aminski soli, katere oblike kristalov do sedaj še niso bile opisane za aminsko sol klavulanske kisline. Ta kristalna oblika daje znatne prednosti, ker se taki kristali v topilu hitro ustalijo, se lahko filtrirajo in izperejo, osušeni pa imajo boljše lastnosti za rokovanje z njimi.
Priporočljivo je, da vsebuje organsko topilo alifatski karboksilni ester ali v bistvu z vodo nezdružljiv alifatski keton; izbrano topilo je etil acetat. Topilo lahko nadalje vključuje sotopilo, ki je lahko na primer, aceton, acetonitril ali tetrahidrofuran, ki koristno izboljša kristalizacijske lastnosti in kakovost pridobljenih soli.
Kot je iz znanstvene literature dobro znano, je bilo za določene aminske soli klavulanske kisline pokazano, da oblikujejo hidrate in solvate. V splošnem take spojine niso dobro definirane, njihova struktura pa variira. Prav tako je bilo, v nekaterih primerih, da bi dokazali njihov obstoj, potrebno izumiti pogoje, ki se drugače ne bi uporabljali med procesi za pripravo in prečiščevanjem klavulanske kisline.
Tvorba solvatov je lahko znatno motena zaradi neizbežnega prenosa topila na naslednje procsne stadije. Diamino soli etra klavulanske kisline navadno ne oblikujejo solvatov s topili, ki jih navadno uporabljamo pri ekstrakciji klavulanske kisline in procesih purifikacije. Toda, njihov obstoj kot prehodni ali nizki nivo vmesnih spojin na katere je topilo ohlapno vezano ne morejo biti povsem zanemarjeni. Zatorej diamino soli etra klavulanske kisline kjer so prisotne manjše količina topila ali vode spadajo v obseg predmetnega izuma.
Izum lahko bolje razumemo iz naslednjih primerov ki so podani le kot ilustracija, v njih pa se sklicujemo na slike do 3 v ki prikazujejo naslednje:
Slika 1 infra rdeči spekter kristalnega produkta iz primera 1;
Slika 2 prikazuje obliko kristalov, dobljenih v primeru 1 in
Slika 3 ilustrira kristale v obliki rozete, pridobljene v primeru 2.
Primer 1
Priprava di klavulanatne soli bis(2-dimetilaminoetil) etra
Raztopino klavulanske kisline v etil acetatu smo pripravili s pomočjo v stroki poznanih sredstev in jo obdelali z magnezijevim sulfatom in dekolorizinarim ogljem. V 100 ml raztopine, ki je vsebovala 3% w/v (vzeight/volume teža/volumen; Op. prev.) klavulanske kisline smo dodali 100 ml acetona in dobljeno mešanico pri sobni temperaturi mešali. Ob stalnem mešanju smo počasi dodajali raztopino g bis (2-dimetilaminoetil) etra (komercialno razpoložljivega pri Jeffcart ZF-20) v 8,0 ml acetona do točke, kjer je raztopina postala motna zaradi nastanka fine suspenzije oljnih kapljic. Majhen vzorec te suspenzije smo prenesli v testno cev, nakar smo dodali majhen presežek amina, čemur je sledil aceton do točke, kjer je suspenzija postala čista. Po nekaj trenutkih smo opazili kristale. To suspenzijo kristalov smo dodali nazaj v začetno mešanico, da bi delovala kot kristalizacijska kal in nadaljevali z dodajanjem preostale raztopine amina. Kristalizacija mešanice je bila dokončana ob mešanju pri sobni temperaturi v 30 minutah, nato pa pri 0° do 3° C v nadaljnjih 2 urah. Beli kristalni produkt smo nato filtrirali, sprali z malo acetona in posušili v vakuumu preko noči, ter tako dobili 3.5 g soli (83% donos). Oblika pridobljenih kristalov je prikazana na sliki 2 in je fotomikrograf ob 100 kratni povečavi skupine kristalov.
Analiza kristalnega produkta je dala naslednje rezultate:
Izračunano
| Ogljik | (% | m/m) | 51.79 | 51.61 |
| Vodik | (% | m/m) | 6.85 | 6.86 |
| Dušik | (% | m/m) | 10.09 | 10.03 |
(% m/m - utežni odstotki glede na težo celotnega produkta) Točka taljenja (°C) 152-154°C taljenje z razpadom Infra Rdeči spekter je prikazan na sliki 1
Primer 2
Priprava diklavulanatne soli bis(2-dimetilaminoetil) etra v obliki kristalov v obliki rozete
Raztopino klavulanske kisline (0.25% w/v (volume/weight volumen/teža) klavulanske kisline) v etil acetatu, katero smo obdelali z dekolorizacijskim ogljem smo pripravili na v stroki poznan način. En liter te raztopine smo reducirali na 100 ml z uporabo vrtečega evaporatorj a. Tej raztopini smo dodali 100 ml acetona (vsebnost vode manj kakor 0.2% v/v volumen/volumen; Op. prev.) in dobljeno mešanico mešali pri do 10°C. Nato smo hitro dodali 1.5 g bis (2dimetilaminoetil) etra v 6 ml acetona ob močnem mešanju. Kristali so se oblikovali hitro, nakar smo hitrost mešanja zmanjšali na potreben minimum. Kristalizacija mešanice je bila končana s 30 minutnim mešanjem pri 5 do 10°C, nakar smo mešali še 2 uri pri 0 do 3°C. Beli kristalni produkt v obliki goste mešanice rozetnih in igličastih kristalov smo nato filtrirali, sprali z malo acetona in preko noči osušili v vakuumu, s čimer smo pridobili 2.8 g soli (80% donos). Oblika kristalov je prikazana na sliki 3 in je fotomikrograf pri 100-kratni povečavi skupine kristalov.
Primer 3
Priprava kalijeve soli klavulanske kisline
Z mešanjem pri sobni temperaturi smo klavulanske soli bis (2-dimetilaminoetil) etra raztopili v 75 ml izopropanola, ki je vseboval 2.2% v/v (v/v volumen/volumen)vode. V to raztopino smo nato dodali 2.5 ml 2N raztopine kalijevega 2etil heksanoata v izopropanolu ob kontinuiranem mešanju. Po dokončani adiciji, smo mešanico mešali 30 minut pri sobni temperaturi, nato pa še 2 uri pri 0 do 3° C. Produkt smo nato filtrirali, sprali z izopropanolom in acetonom ter preko noči osušili v vakuumu in tako dobili 0.64 g soli (donos 75%).
za
SPURCOURT LIMITED
The Pollock Building Landbroke Close
Woodley, Reading RG5 4DX
Zastopnik: ^iJaSko
Claims (17)
- PATENTNI ZAHTEVKI1.Di-klavulanatna sol, značilna po tem, da je pridobljena iz klavulanske kisline in diamino etra s formulo (I) oR1 kjer je R1 alkilenska skupina, ki ima neobvezno enega ali več inertnih substituentov; vsak izmed R2 in R3 pa je vodikov atom ali alkilna skupina, ki ima neobvezno enega ali več inertnih substituentov, ali pa R2 in R3 skupaj oblikujeta heterociklični obroč, ki ima 4 do 7 ogljikovih atomov ter spet enega ali več neobveznih inertnih substituentov.
- 2.501 po zahtevku 1, značilna po tem, da ima R1 največ 4 ogljikove atome.
- 3.501 po zahtevku 1 ali 2, značilna po tem, da sta R2 in R3 alkilni skupini, ki imata največ 8 ogljikovih atomov.
- 4.501 po zahtevku 3, značilna po tem, da R2 in R3 skupaj ne vsebujeta več kakor 4 ogljikove atome.
- 5.Sol po zahtevku 1, značilna po tem, da diamino eter vsebuje bis (2-dimetilaminoetil) eter.
- 6.Postopek za pripravo soli klavulanske kislinske po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 5, značilen po tem, da vključuje reagiranje diamino etra s klavulinsko kislino ali njno soljo v organskem topilu in izolacijo pridobljene soli.
- 7. Postopek za pripravo soli klavulanske kisline po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 5, značilen po tem, da dobimo značilne kristale rozetnega tipa, kjer postopek vključuje pripravo v bistvu brezvodne raztopine klavulanske kisline ali njen soli v organskem topilu, kjer se raztopina vzdržuje na temperaturi med 0 in 15°C, klavulinska kislina ali njena sol pa reagira z omenjenim diamino etrom v omenjenem organskem topilu.
- 8. Postopek po zahtevku 7, značilen po tem, da se temperatura raztopine vzdržuje na manj kot 10°C.
- 9. Postopek po kateremkoli izmed zahtevkov od 6 do 8, značilen po tem, da organsko topilo vključuje alifatski karboksilni ester ali alifatski keton, ki se v bistvu ne meša z vodo.
- 10. Postopek po zahtevku 9, značilen po tem, da je karboksilni ester etilni acetat.
- 11. Postopek po zahtevkih od 6 do 10, značilen po tem, da topilo nadalje vključuje sotopilo.
- 12. Postopek po zahtevku 11, značilen po tem, da sotopilo vključuje aceton, acetonitril ali tetrahidrofuran.
- 13. Postopek po kateremkoli izmed zahtevkov od 6 do 12, značilen po tem, da se dobljena sol pretvori v nadaljnjo farmacevtsko sprejemljivo sol klavulanske kisline.
- 14. Postopek po zahteveku 13, značilen po tem, da je nadaljnja sol kalijeva sol.
- 15. Farmacevtski sestavek, značilen po tem, da obsega farmacevtsko sprejemljivo sol klavulanske kisline po kateremkoli izmed zahtevkov od 1 do 5, ali sol pridobljeno po kateremkoli zahtevku od 6 do 14, ter farmacevtsko sprejemljiv nosilec, topilo ali ekscipient.
- 16. Farmacevtski sestavek po zahtevku 15, značilen po tem, da vključuje nadalje tudi beta-laktamski antibiotik.
- 17. Farmacevtski sestavek po zahtevku 16, značilen po tem, da omenjeni antibiotik vključuje penicilin in/ali cefalosporin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9426261.5A GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1994-12-24 | Clavulanic acid salts |
| PCT/GB1995/003039 WO1996020199A2 (en) | 1994-12-24 | 1995-12-22 | Diclavulanate salt with a diamino ether and process of preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9520145A true SI9520145A (sl) | 1998-02-28 |
Family
ID=10766624
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9520145A SI9520145A (sl) | 1994-12-24 | 1995-12-22 | Diklavulanatne soli z diamino etrom in postopek priprave |
| SI9530245T SI0799233T1 (sl) | 1994-12-24 | 1995-12-22 | Diklavulanatne soli z diamino etrom in postopek priprave |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9530245T SI0799233T1 (sl) | 1994-12-24 | 1995-12-22 | Diklavulanatne soli z diamino etrom in postopek priprave |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5786351A (sl) |
| EP (1) | EP0799233B1 (sl) |
| JP (1) | JPH10511386A (sl) |
| KR (1) | KR100416946B1 (sl) |
| CN (1) | CN1081640C (sl) |
| AP (1) | AP670A (sl) |
| AR (1) | AR004165A1 (sl) |
| AT (1) | ATE178606T1 (sl) |
| AU (1) | AU702968B2 (sl) |
| BG (1) | BG62971B1 (sl) |
| BR (1) | BR9510250A (sl) |
| CA (1) | CA2208520C (sl) |
| CZ (1) | CZ289287B6 (sl) |
| DE (1) | DE69508962T2 (sl) |
| DK (1) | DK0799233T3 (sl) |
| EE (1) | EE9700139A (sl) |
| ES (1) | ES2132756T3 (sl) |
| FI (1) | FI972464A (sl) |
| GB (1) | GB9426261D0 (sl) |
| GE (1) | GEP20002212B (sl) |
| GR (1) | GR3030629T3 (sl) |
| HU (1) | HUT77090A (sl) |
| IL (1) | IL116498A (sl) |
| IS (1) | IS4501A (sl) |
| MD (1) | MD1738F2 (sl) |
| MY (1) | MY114213A (sl) |
| NO (1) | NO313200B1 (sl) |
| NZ (1) | NZ297857A (sl) |
| OA (1) | OA10861A (sl) |
| PL (1) | PL182364B1 (sl) |
| RO (1) | RO118429B1 (sl) |
| RU (1) | RU2152948C1 (sl) |
| SE (1) | SE520665C2 (sl) |
| SI (2) | SI9520145A (sl) |
| SK (1) | SK282663B6 (sl) |
| TJ (1) | TJ269B (sl) |
| TR (1) | TR199501675A2 (sl) |
| TW (1) | TW401409B (sl) |
| WO (1) | WO1996020199A2 (sl) |
| ZA (1) | ZA9510880B (sl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| EP0937084A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-08-25 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| DK1284978T4 (da) | 2000-05-13 | 2009-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Fremgangsmåde til oprensning af et salt af clavulansyre |
| WO2009121869A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Dsm Ip Assets B.V. | Diamine salts of carboxylic acids |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4144242A (en) * | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1578739A (en) | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| US4255332A (en) * | 1977-09-01 | 1981-03-10 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of potassium clavulanate from lithium clavulanate |
| DE3063683D1 (en) | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| US4454069A (en) * | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| US5288861A (en) * | 1987-01-29 | 1994-02-22 | Beecham Group Plc | Potassium clavulanate in rosette form |
| ES2008418A6 (es) * | 1987-01-29 | 1989-07-16 | Beecham Group Plc | Un procedimiento para la obtencioon de nueva forma cristalina del clavulanato de potasio y de composiciones del mismo. |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| EP0719778A1 (en) * | 1993-03-26 | 1996-07-03 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
-
1994
- 1994-12-24 GB GBGB9426261.5A patent/GB9426261D0/en active Pending
-
1995
- 1995-12-21 IL IL11649895A patent/IL116498A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 AR ARP950100702A patent/AR004165A1/es active IP Right Grant
- 1995-12-21 ZA ZA9510880A patent/ZA9510880B/xx unknown
- 1995-12-22 GE GEAP19953795A patent/GEP20002212B/en unknown
- 1995-12-22 AP APAP/P/1997/001013A patent/AP670A/en active
- 1995-12-22 TR TR95/01675A patent/TR199501675A2/xx unknown
- 1995-12-22 DE DE69508962T patent/DE69508962T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 WO PCT/GB1995/003039 patent/WO1996020199A2/en active IP Right Grant
- 1995-12-22 US US08/737,891 patent/US5786351A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 AT AT95941809T patent/ATE178606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 RO RO97-01119A patent/RO118429B1/ro unknown
- 1995-12-22 NZ NZ297857A patent/NZ297857A/en unknown
- 1995-12-22 MD MD97-0230A patent/MD1738F2/ro unknown
- 1995-12-22 JP JP8520309A patent/JPH10511386A/ja active Pending
- 1995-12-22 TJ TJ97000473A patent/TJ269B/xx unknown
- 1995-12-22 HU HU9701685A patent/HUT77090A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 PL PL95321092A patent/PL182364B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 CN CN95197032A patent/CN1081640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 BR BR9510250A patent/BR9510250A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 KR KR1019970704332A patent/KR100416946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 CA CA002208520A patent/CA2208520C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 SK SK776-97A patent/SK282663B6/sk unknown
- 1995-12-22 SI SI9520145A patent/SI9520145A/sl unknown
- 1995-12-22 EP EP95941809A patent/EP0799233B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 RU RU97112159/04A patent/RU2152948C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 EE EE9700139A patent/EE9700139A/xx unknown
- 1995-12-22 DK DK95941809T patent/DK0799233T3/da active
- 1995-12-22 ES ES95941809T patent/ES2132756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 CZ CZ19971920A patent/CZ289287B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 SI SI9530245T patent/SI0799233T1/sl unknown
- 1995-12-22 AU AU43110/96A patent/AU702968B2/en not_active Ceased
- 1995-12-23 MY MYPI95004076A patent/MY114213A/en unknown
-
1996
- 1996-01-06 TW TW085100132A patent/TW401409B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-09 IS IS4501A patent/IS4501A/is unknown
- 1997-06-10 FI FI972464A patent/FI972464A/fi unknown
- 1997-06-17 SE SE9702306A patent/SE520665C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 NO NO19972946A patent/NO313200B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 OA OA70038A patent/OA10861A/en unknown
- 1997-06-25 BG BG101671A patent/BG62971B1/bg unknown
-
1999
- 1999-06-30 GR GR990401715T patent/GR3030629T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT405283B (de) | Neues kristallines 7-(z)-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure dicyclohexylammoniumsalz und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE2713272C2 (de) | Derivate der 7-Aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansäure, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| CZ281102B6 (cs) | Způsob výroby a/nebo čištění kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru | |
| SI9520145A (sl) | Diklavulanatne soli z diamino etrom in postopek priprave | |
| SU604493A3 (ru) | Способ получени амидов лизергиновой кислоты или их солей | |
| DE2527653C3 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| CZ266697A3 (en) | Salts of clavulanic acid | |
| DE2826546A1 (de) | Imidazoldicarbonsaeure-derivate | |
| CH583242A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Cephalosporinreihe | |
| AT398764B (de) | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat | |
| US4318852A (en) | Sodium amoxicillin solvate | |
| EP0125542B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden | |
| US4190581A (en) | Novel penicillin derivatives | |
| DE1670493A1 (de) | Neue Cephalosporansaeurederivate | |
| US4329285A (en) | Formyl derivatives of hydrazinopenicillins | |
| DE2513954A1 (de) | 7-(alpha-furoylureidoaryl- und -cyclohexadienylacetamido)-cephalosporine | |
| AT358732B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 7- -substituierten aminoacetamidooxadethiacephalo- sporinen | |
| MXPA97004693A (en) | Clavulan acid salts | |
| AT332974B (de) | Verfahren zur herstellung neuer penicilline | |
| AT397653B (de) | Verfahren zur herstellung und isolierung von d-alpha-aminoadipinsäure-omega-estern aus cephalosporin c-spaltlösungen | |
| US3225058A (en) | Substituted n-(4-pyrimidinyl)-6-aminopenicillanic acids | |
| KR860000345B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| DE2222954C3 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
| DE2643920A1 (de) | 3,7-disubstituiertes cephalosporin, verfahren zur herstellung dieser verbindung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE3143561A1 (de) | Rifamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische zubereitungen |