AT332974B

AT332974B - Verfahren zur herstellung neuer penicilline

Info

Publication number: AT332974B
Application number: AT632575A
Authority: AT
Inventors: Bertil Ake Ekstrom; Odon Kalman Joszef Kovacs; Berndt Olof Harald Sjoberg
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1972-03-13
Filing date: 1975-08-14
Publication date: 1976-10-25
Also published as: ATA632575A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin 
 EMI1.2 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> eine <SEP> Phenyl-, <SEP> Thienyl- <SEP> oder <SEP> Furylgruppe, <SEP> 
<tb> R <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> die <SEP> Methylgruppe,
<tb> R4 <SEP> eine <SEP> gesättigte <SEP> Alkylgruppe <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 8 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> eine <SEP> Cycloalkylgruppe <SEP> mit <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 7 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> eine <SEP> Phenyl-, <SEP> Benzyl-, <SEP> Indanyl-, <SEP> Tbienyl-, <SEP> Furyl-, <SEP> Pyridyl- <SEP> oder <SEP> die <SEP> 2-Methyl-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 3-dioxanylgruppe, <SEP> wobei <SEP> die <SEP> GruppeR4 <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> durch <SEP> eine <SEP> oder <SEP> mehrere <SEP> Aminogruppen, <SEP> substituierte <SEP> Aminogruppen, <SEP> wie <SEP> Methylamino-,

   <SEP> Diäthylamino- <SEP> oder <SEP> Acetamidogruppen, <SEP> Halogen <SEP> und <SEP> Nitrogruppen <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann,
<tb> 
 bedeuten, und deren therapeutisch annehmbaren Salzen. 



   Charakteristische Beispiele für Radikale, die unter die oben angegebenen Definitionen fallen, sind unter anderem die folgenden :
Alkyl : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2- Äthyl- hexyl,
Cycloalkyl : Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Halogen : Fluor, Chlor, Brom. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Heilmittelwirkstoffe für Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren, die durch Bakterien verursacht werden. Sie können isoliert und als solche verwendet werden   ; je nachdem, ob basische oder saure Gruppen im Molekül vorhanden sind, können sie je-   doch auch in Form von Salzen mit pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren oder Basen angewendet werden. Beispiele für geeignete Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure und Fumarsäure. Beispiele   für geeignetebar   
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 Herstellung von Salzen mit Penicillin verwendet worden sind. 



   Die Seitenkette der Penicillinstruktur in Formel   (t)   enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in a-Stellung. Je nach der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom kommen die Verbindungen in zwei ver-   schiedenen diastereoisomeren Formen vor, die beide biologisch sind. In ähnlicher Weise können die   Estergruppen asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten,   z. B.   wenn R die Methylgruppe bedeutet, wodurch verschiedene diastereoisomere Formen entstehen, die ebenfalls alle biologisch aktiv sind. Es versteht sich, dass die Erfindung sowohl die reinen Diastereoisomeren umfasst, als auch Mischungen derselben. 



   Es ist bekannt, dass die Substitution von Benzylpenicillin und analogen Verbindungen in a-Stellung der Seitenkette mit einer Carboxylgruppe Verbindungen der Formel (II) ergibt : 
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 worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat. Verbindungen der Formel   (H)   weisen gute antibakterielle Aktivitätgegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterienauf, beispielsweise gegen Pseudomonas aeruginosa 
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   Die Carboxyverbindungen   JI)   werden bei oraler Verabreichung jedoch schlecht oder nur mässig gut re- sorbiert, und sie müssen injiziert werden. Ein Ziel der Erfindung besteht darin, Ester dieser Verbindungen zu schaffen, die bei oraler Verabreichung gut resorbiert werden und die dann innerhalb des Körpers hydro- lysiert werden, so dass Blut- und Organspiegel der Verbindungen der Formel   (I1)   erhalten werden, die zur
Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch Bakterien, die gegenüber Penicillinen der allgemeinen For- mel   (ii)   empfindlich sind, verursacht werden, geeignet sind. 



   Die Carboxylgruppe der   a-Carboxylpenicilline     (I1)   ist ziemlich instabil und wird während der Herstel- lung der Verbindungen und bei der Lagerung teilweise abgespalten, wodurch die entsprechenden nichtcarboxy-   lierten   Penicilline erhalten werden, die   gegenüber gramnegativen Bakterien und insbesondere gegenüber  
Ps. aeruginosa weniger wirksam sind. Durch Umwandlung der Carboxylgruppe in eine Estergruppe wird die- se Zersetzung vermieden, und es werden Verbindungen erhalten, die leicht hergestellt und gelagert werden können. Um die volle antibakterielle Wirksamkeit der   a-Carboxypenicilline   zu erhalten, ist es jedoch er- forderlich, solche Estergruppen zu wählen, die in vivo unter Freisetzung des Carboxypenicillins schnell hydrolysiert werden.

   Es ist ein wesentliches Merkmal der Erfindung, Ester zu schaffen, die unter Herstel- lungs- und Lagerungsbedingungen stabil sind, die jedoch nach der Resorption im Organismus schnell hydrolysiert werden, so dass hohe Blut- und Organspiegel an Carboxypenicillinen erhalten werden. 



   Die genannten Verbindungen der Formel   (t)   werden gut vertragen, weisen eine geringe Häufigkeit an Nebenwirkungen auf und können entweder als solche oder In Form ihrer Salze leicht in pharmazeutischen Präparaten angewendet werden, ferner können sie mit festen Trägerstoffen und/oder Hilfsmitteln vermischt werden. In solchen Präparaten kann das Verhältnis von therapeutisch wirksamer Substanz zu Trägerstoffen und Hilfsstoffen im Bereich von 1 bis 95% variiert werden. Die Präparate können zu Tabletten, Pillen oder Dragées verarbeitet werden oder können in medizinische Behälter,   z. B. Kapseln, abgefüllt werden ; in   Form von Mischungen können sie in Flaschen abgefüllt werden.

   Pharmazeutisch annehmbare, organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe, die für orale oder enterale Verabreichung oder für topische Anwendung geeignet sind, können zur Herstellung der Präparate verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Pflanzengummi und Polyalkylenglykol und andere bekannte Trägerstoffe für Pharmazeutika sind alle zur Herstellung von Präparaten der genannten Verbindungen geeignet.

   Das bevorzugte Salz der   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen ist das Hydrochlorid, es können jedoch auch Salze mit andern anorganischen oder organischen Säuren, auch mit antibiotisch wirksamen Säuren verwendet werden, beispielsweise Phosphate, Acetate   oder Salze mit Phenoxy-     methylpenicillin.   Darüber hinaus kann das Präparat andere pharmazeutisch wirksame Verbindungen enthalten, die zur gemeinsamen Verabreichung mit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung zur Behandlung von Infektionskrankheiten geeignet sind. Beispielsweise können andere   antibiotisch   wirksame Substanzen, z. B. 



  Gentamycin und Polymyxin, zugesetzt werden. 
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 mit einer Verbindung der Formel 
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 zu einer Verbindung der Formel   (t)   umgesetzt wird, in bestimmten Fällen über ein Zwischenprodukt mit schützenden Gruppen z. B. für die Carboxylgruppe die Benzyl-,   p-Nitrobenzyl-oder Diphenylmethylgruppe,     bzw. für eine Aminogruppe z.

   B. die Benzoxycarbonyl- oder die o-Nitrophenylsulfenylgruppe, wobei in den Formeln R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4'= R4, wie oben definiert, oder - wenn    

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 eine reaktionsfähige Gruppe ist, die imstande ist, mit einer Aminogruppe unter Bildung einer Amidgruppierung zu reagieren, worauf die so gebildete Verbindung der Formel   ( !)-falls gewünscht-in   ein therapeutisch annehmbares Salz davon übergeführt wird. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren folgt demnach folgendem Reaktionsschema : 
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   6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstitulerte Aralkylgruppe und A 2, A3 und A, die gleich oder verschieden sind, eine gerade oder verzweigte   Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei   A, A   und   A   Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wenn A eine Alkylgruppe ist, aufweist, verwendet werden. 



   Charakteristische Beispiele für geeignete Kombinationen von Ai,   A 2, A 3 und A'in   dem quaternären Ammoniumion    AiA AAN   sind In der folgenden Tabelle angegeben. 



   Tabelle I   Beispiele für geeignete Kombinationen der Radikale A1 bis A4 in dem A1A2A3A4N# -Ion   
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<tb> 
<tb> Ai <SEP> A2 <SEP> 
<tb> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Propyl
<tb> i-Propyl <SEP> i-Propyl <SEP> i-Propyl <SEP> i-Propyl
<tb> n-Butyl <SEP> n-Butyl <SEP> n-Butyl <SEP> n-Butyl
<tb> i-Butyl <SEP> i-Butyl <SEP> i-Butyl <SEP> i-Butyl <SEP> 
<tb> n-Pentyl <SEP> n-Pentyl <SEP> n-Pentyl <SEP> n-Pentyl
<tb> n-Hexyl <SEP> n-Hexyl <SEP> n-Hexyl <SEP> n-Hexyl <SEP> 
<tb> Phenyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl
<tb> Phenyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl
<tb> p-Tolyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl
<tb> p-Chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl
<tb> 
 
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   Beispiele für quaternäre Ammoniumionen, die ein asymmetrisches Zentrum enthalten, sind unten In Tabelle Il angegeben. 



   Tabelle II 
Beispiele für    quaternäreAmmoniumlonen A AAAN,   die ein asymmetrisches Zentrum enthalten 
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<tb> 
<tb> A1 <SEP> A2 <SEP> A3 <SEP> A4
<tb> Benzyl <SEP> n-Propyl <SEP> i-Propyl <SEP> n-Butyl
<tb> Benzyl <SEP> n-Propyl <SEP> i-Propyl <SEP> sek. <SEP> Butyl
<tb> Benzyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Butyl <SEP> sek. <SEP> Butyl
<tb> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Butyl <SEP> sek. <SEP> Butyl
<tb> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> sek. <SEP> Butyl
<tb> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> sek. <SEP> Pentyl
<tb> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> sek. <SEP> Hexyl
<tb> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Butyl <SEP> sek.

   <SEP> Hexyl
<tb> 
 
Die oben beschriebene Verwendung einer quaternären Salzform des Ausgangsmaterials für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung ist bisher noch nicht In der einschlägigen Literatur beschrieben. 



  Bei dieser Methode ist das bevorzugte Kation das Tetraalkylammoniumion, insbesondere das Tetrabutylammoniumion. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid und Aceton. 



   Die quaternäre Ammoniumsalzform des oben beschriebenen Ausgangsmaterials kann durch Umsetzung des In Frage kommenden Ausgangsmaterials mit einem quaternären Ammoniumsalz der Formel 
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Im folgenden wird die Erfindung an Hand von Beispielen nähert erläutert. 



    Beispiel 1: Herstellung von 6-(&alpha;-Carbonxyphenylacetamido)-penicillansäure-&alpha;-(äthoxycarbonyloxy-   methyl) -monoesternatriumsalz a) l. Durch Umsetzung von 38, 7 g (0, 30 Mol)   Chlorameisensäurechlormethylester   unter Rühren mit 13, 8g (0, 30 Mol) Äthanol in 500 ml trockenem Äther in Gegenwart von 23,7 g (0,30 Mol) Pyridin wurde Chlor-   methyläthylcarbonat   hergestellt. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur 3 h lang fortgesetzt. Nach dem Filtrieren und Verdampfen wurde der Rückstand destilliert und ergab eine farblose Flüssigkeit (33, 0 g, 79   % ;     Kp. 14 = 48 bis 500C).    



   2. Zu einer eisgekühlten Suspension von   43,     5 g (0, 25   Mol) Kallumphenylacetat in 80 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wurden unter Rühren tropfenweise 27, 7 g (0, 20 Mol) Chlormethyläthylcarbonat gegeben. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur 18 h lang fortgesetzt. Die Mischung wurde in 500 ml eisgekühlte 0, 5 n Natriumbicarbonatlösung gegossen und nach 20 min dauerndem Rühren wurde die Mischung dreimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit kaltem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Öl (44, 9 g,   94%)   wurde in die nächste Stufe eingesetzt. 



   3. Zu einer gerührten Lösung von   8,     4 g   (60 mMol)   N-Isopropyleyelohexylamin   in 60 ml trockenem Te- 
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 erhaltenen   Äthoxycarbonyloxymethylphenylacetats     (13, 0 g ; 54, 5 mMol)   in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt und dann wurde ein Überschuss an gepulvertem Trockeneis zugesetzt, und das Rühren wurde weitere 15 min lang fortgesetzt. Die Lösung wurde tropfenweise zu eisgekühlter 2 n Salzsäure (100 ml) gegeben und nach 15 h dauerndem Rühren wurde diese Mischung dreimal mit je 75 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit kaltem Wasser gewaschen, 100 ml Wasser wurden zugesetzt, und   der pig-Wert wurde   mit 1 n Natriumbicarbonatlösung auf 7, 5 eingestellt.

   Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und nach dem Waschen mit Chloroform wurden die vereinigten wässerigen Phasen zu Di- äthyläther gegeben und der pH-Wert wurde mit 2 n Salzsäure auf 1, 0 eingestellt. Die wässerige Phase wurde mit Äther gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. 



  Eindampfen ergab einen kristallinen Rückstand   (9,   7 g; 63%), der als Phenylamlonsäureäthoxycarbonyloxymethylmonoester identifiziert wurde. 



   Das Infrarotspektrum   (Kaliumbromid-Pressling)   hatte Absorptionsmaxima bei folgenden Wellenzahlen   (cm-1) :   Bei 3700-2150 (Carboxyl-OH) ; 1755   (Ester- und Carbonat-C = 0) ;   1690 (Carboxyl-C = 0). Das   Kernmagnet-Resonanz-Spektrum   (NMR) in Deuterochloroform zeigte Absorptionen [ppm   (ö)   von Tetramethyl- 
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 rid   (1, 67g,   14 mMol) 1 h lang bei   650C   gerührt, und dann wurde die Reaktionsmischung viermal mit trocke- nem Benzol (25 ml) zur Trockne eingedampft. 



   Das rohe Säurechlorid (1, 20   g ;   4,0 mMol) wurde in 5 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst undunter Rühren tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 2,22 g (4,0 mMol)   6-Aminopenicillansäurebenzhy-     drylester-p-tolnolsulfonat   in 35 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Das Rühren wurde bei   00C   90 min lang fortgesetzt, dann wurden 40 ml kaltes Wasser zugegeben und der PH-Wert wurde mit 2 n Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde der Rückstand (2, 4 g) an einer Silicagelsäule   (40 g), hergestellt in   trockenem Benzol, chromatographiert.

   Der Rückstand wurde in einer möglichst geringen Menge Benzol gelöst, aufgebracht und nach der Gradientelutionsmethode eluiert,   wobei Isopropyläther-Aceton (8 :   2) als zweites Lösungsmittel verwendet wurde. Die aufgefangenen Fraktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie (TLC) auf Silicagelplatten untersucht, wobei das gleiche Lösungsmittelgemisch verwendet wurde. Auf diese Weise wurde aus einer der mittleren Fraktionen des Eluats ein 
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 Gemisch von 5 ml Äthanol und 5 ml Wasser, das 0, 15 g   (1, 8 mMol) Natriumbicarbonat   enthielt, gegeben.

   Die Hydrierung wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur 2 h lang durchgeführt, dann wurde der Katalysator abfiltriert, Äthanol und Essigsäureäthylester wurden bei vermindertem Druck abdestilliert und die erhaltene Mischung wurde mit Essigsäureäthylester gewaschen. 10 ml Essigsäureäthylester wurden zugegeben, und der pH-Wert wurde mit 2 n Salzsäure auf 2, 0 eingestellt. Die organische Phase wurde getrocknet, 
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Lösungwurde. Die Mischungen wurden bei 37 C inkubiert, wobei in verschiedenen Zeitabständen nach 3 (B 3 und H 3) bzw. 2 (R 2) Stunden Proben genommen wurden, aliquote Mengen wurden auf Papierstreifen aufgetragen, und die
Bestandteile der Reaktionsmischung wurden chromatographisch getrennt, wobei Butanol-Äthanol-Wasser (4 : 1 : 1) als Lösungsmittelsystem verwendet wurde.

   Die Konzentration der freigesetzten 6- (a-Carboxyphenylacetamido)-penicillinate wurde durch mikrobiologischen Nachweis (Bacillus subtilis) gegen gleichzeitig ermittelte Standards quantitativ bestimmt. Der Hydrolysegrad der in diesem Beispiel beschriebenen Substanz war : B3   = 24, 2% ; H3 = 37, 5 ; ; R2 = 95%.   b) Das Phenylmalonsäureesteräthoxycarbonyloxymethylmonoesterchlorid (3, 0 g ; 10 mMol) in 5 ml trockenem Äther wurde unter gutem Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von   Natrium-6- aminopenicillinat   gegeben, hergestellt durch Suspendieren von 3, 24 g (15 mMol)   6-Aminopenicillansäure   in 50% Aceton (50 ml) und Einstellen des pH-Wertes mit 2 n Natriumhydroxyd auf 7, 0. Während der Zugabe des Säurechlorids wurde der pH-Wert durch Zugabe von Alkali bei 7, 0 gehalten.

   Das Rühren wurde 1 h lang bei   00C   fortgesetzt, dann wurden die organischen Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, und die zurückbleibende wässerige Phase wurde mit Äther gewaschen. Der pH-Wert wurde mit 2 n Salzsäure auf 4, 5 eingestellt, der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde in Gegenwart von 50 ml Äther bis zu einem pH-Wert von 2, 2 angesäuert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann durch Zugabe von 50 ml Wasser und Einstellung des pH-Wertes mit 2 n Natriumhydroxydlösung auf 7, 0 extrahiert.

   Die   ätherfreie   wässerige Phase wurde gefriergetrocknet und ergab ein farbloses Pulver   (3,     1 g ;   62%), das bei der Dünnschichtchromatographie   (Butanon-Pyridin-Wasser-Essigsäure)   einen Hauptfleck ergab neben einer kleineren Menge von 6-   (&alpha;-Carboxyphenylacetamido)-dinatriumpenicillinat.   Diese Substanz war gemäss Spektralanalyse, Elementaranalyse und Hydrolysedaten mit der nach Methode a) hergestellten Substanz identisch. 



   Beispiel 2 : Herstellung   von 6-(&alpha;-Carboxy-3-thienylacetamido)-penicillansäure-&alpha;-(äthoxycarbonyl=   oxymethyl) -monoesternatriumsalz
1. Chlormethyläthylcarbonat   (6, 9 g ;   50 mMol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Suspension von Kalium-3-thienylacetat (10,8 g; 60 mMol) in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxyd gegeben und die Reaktionsmischung wurde 20 h lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 a) beschrieben aufgearbeitet. Das zurückbleibende Öl   (11, 1 g ; 91%)   war auf Grund der   Dünnschichtchromato -   graphie in Isopropyläther-Aceton (8 : 2) einheitlich. 



   2. Eine Lösung des oben erhaltenen Äthoxycarboxyloxymethyl-(3-thienyl)-acetats (7,1 g; 29 mMol) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise    (-78oC ; N2 -Atmosphäre)   innerhalb 1 h zu einer Lösung 
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   la)tungund Gefriertroclmungwie inBeispiel1b) ergab ein Pulver (1,8 g; 59%), das bei der Dünnschichtchromatographie (Butanon-Pyridin-Wasser-Essigsäure) einen Hauptfleck ergab neben einer kleineren Menge von   
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      y-S-thienylacetamido)-dinatriumpenicillinat.methyl)-monoestematriumsalz  
1. Chlormethylchloroformat   (38, 7g ; 0, 30   Mol) in trockenem Äther (150 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von Phenol (28,2 g ; 9,30 Mol) und Pyridin (23,7 g ; 0,30 Mol) in 400 ml trockenem Äther gegeben. Das Rühren wurde 16 h lang fortgesetzt, dann wurde das Pyridinhydrochlorid ab- 
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 la)Chlormethylphenylcarbonat und Kaliumphenylacetat hergestellt, und der rohe Ester wurde   bei-78 C   unter einer   Stickstoffatmosphäre   mit Lithium-N-isopropyleyclohexylamid umgesetzt und anschliessend wie in Beispiel la) beschrieben mit Trockeneis behandelt.

   Die übliche Aufarbeitung ergab Phenylmalonsäurephenoxycarbonyloxymethylmonoester, der durch Erhitzen mit Thionylchlorid in sein Säurechlorid umgewandelt wur-   de ; überschüssiges   Reagenz wurde durch Codestillation mit trockenem Benzol entfernt. 



   3. Eine Lösung von Phenylamlonsäurephenoxycarbonyloxymethylmonoesterchlorid   (1,     74 g ;   5, 0 mMol) in 5 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 1, 21 g (12, 5 mMol) Triäthylamin und 2, 77 g (5,0 mMol) 6-Aminopenicillansäurebenzhydrylester-p-toluolsulfonat in 45 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Nach 90 min langem Rühren bei   00C   wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel la) aufgearbeitet und ergab einen gelblichen Schaum (3,34 g), der an einer Silicagelsäule (50 g), hergestellt in trockenem Benzol, chromatographiert wurde. Elution nach der Gradientelutionsmethode unter   Verwendung von Isopropylätheraceton (8 :   2) als zweites Lösungsmittel ergab eine Hauptfraktion, die 6- (a- car- 
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4.

   Der Diester (1, 60 g ; 2,30 mMol) wurde wie in Beispiel la) in Gegenwart von Palladium-Aktivkohle hydriert und das Natriumsalz (0,82 g; 65%) wurde in üblicher Weise mit Natrium-2-äthylhexanoat ausgefällt. 



  Bei der   Dünnschichtchromatographie   zeigte die Substanz nur einen Fleck. 
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   (KBr) : 1780-1740 (ss-Lactam-, Ester-und Amid-C=0) ;oxyäthyl) -monoesternatriumsalz   
Zu einer eisgekühlten Suspension von 40,5 g (0, 15 Mol) Phenylmalonsäuremonobenzylester und 88,2 g   (1,   05 Mol) Natriumbicarbonat in 150 ml 50%igem Dioxan wurden unter Rühren tropfenweise 68, 6g (0,45 Mol)   &alpha;-Chlordiäthylcarbonat   gegeben. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur 64 h lang fortgesetzt. 



   Der Niederschlag wurde abfiltriert, und 500 ml Chloroform wurden zu dem Filtrat gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand (98, 5 g) 16 h lang unter Hochvakuum (0, 01 Torr) gehalten, um restliches   Dioxan und &alpha;-Chlordiäthylcarbonat   zu entfernen. Dieser Rückstand (46, 3 g) wurde an einer   Silicagelsäule   (300 g), hergestellt in Tetrachlorkohlenstoff, chromatographiert. Die Substanz wurde ohne Verdünnung aufgegeben und wurde nach der Gradientelutionsmethode eluiert, wobei trockenes Chloroform als zweites Lösungsmittel verwendet wurde. 



   Als zweite Hauptfraktion wurden 9,7 g (16,5%) Phenylmalonsäurebenzyl-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)diester als farbloses Öl isoliert. 



   2. Der Diester   (9, 5 g ;   24,6 mMol) wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und bei Zimmertemperatur und 

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 unter Normaldruck über Palladium-Aktivkohle   (4, 25 g ;   Palladiumgehalt 5%) hydriert, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei 5, 8 g (80%) phenylamlonsäure-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-monoester als farbloser Sirup erhalten wurden. 
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 schriebenen Weise aus der entsprechenden Säure (2, 96 g ; 10 mMol) hergestellt, wurden nach der in Beispiel lb) beschriebenen Weise verwendet.

   Das gefriergetrocknete Produkt   (3, 10 g ; 60%)   zeigte bei der Dünnschichtchromatographie (Butanon-Pyridin-Wasser-Essigsäure-System) einen Hauptfleck neben einer kleine- 
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 (Q ! - carboxyphenylacetamido) -penicillinat.Gefunden :   N 5, 28 ;   S   6, 12 ;   Na 4,58. 



  Hydrolysegrad : B3 = 4,   8% ;   H3 = 13,   8% ;   R2 = 85,3%. 
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Claims

5 : Herstellung von 6- (o'-Carboxyphenylacetamido)-penicillansäure-m- (5'-indanyloxycarbo-PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline der allgemeinen Formel EMI8.4 oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes davon, worin EMI8.5 <tb> <tb> R <SEP> eine <SEP> Phenyl-, <SEP> Thienyl- <SEP> oder <SEP> Furylgruppe, <SEP> <tb> R3 <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> die <SEP> Methylgruppe <SEP> und <tb> R4 <SEP> eine <SEP> gesättigte <SEP> Alkylgruppe <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 8 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> Cycloalkylgruppen <SEP> mit <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 7 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> eine <SEP> Phenyl-, <SEP> Benzyl-, <SEP> Indanyl-, <SEP> Thienyl-, <SEP> Furyl-, <SEP> Pyridyl- <SEP> oder <SEP> die <SEP> 2-Methyl-l, <SEP> 3- <SEP> <tb> - <SEP> dioxanylgruppe,

<SEP> wobei <SEP> die <SEP> R4 <SEP> -Gruppe <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> durch <SEP> eine <SEP> oder <SEP> mehrere <SEP> Aminogruppen, <tb> substituierte <SEP> Aminogruppen, <SEP> wie <SEP> Methylamino-, <SEP> Diäthylamino- <SEP> oder <SEP> Acetamidogruppen, <SEP> Halogen <SEP> und <tb> Nitrogruppen <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann, <tb> bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 B.Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen enthält-ein geschütztes Derivat von R4 ist, und-CO-Z eine reaktionsfähige Gruppe ist, die imstande ist, mit einer Aminogruppe unter Bildung einer Amidgrupperung zu reagieren, worauf die so gebildete Verbindung der Formel (1), falls gewünscht,

in ein therapeutisch annehmbares Salz davon umgewandelt wird.