DE2251290C3 - α-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin - Google Patents

Description

CH-COOH

SO₃H

in der Z eine geschützte Aminogruppe ist, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Carbonsäure N-acyliert und die geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe umwandelt.

5. Pharmazeutische Zubereitungen als antibakterielle Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an «-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin als Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

Toxizität gegenüber Tier und Mensch haben. Gegenstand der Erfindung sind somit die neuen Penicilline, die eine ausgezeichnete antimikrobielle Wirkung gegen grainpositive und gramnegative Bakterien und eine sehr starke antibakterielle Wirkung gegen Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas aufweisen und gegen Pseudomonas-Infektionen wirksam sind, ein Verfahren zur Herstellung dieser Penicilline sowie pharmazeutische Zubereitungen, die als antibakterielle Mittel dienen

ίο und als Wirkstoff Λ-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin enthalten und besonders wirksam gegen Pseudomonas-Infektionen sind.

Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze kommen Salze mit Basen, z. B. ungiftigen Metallen (z. B. Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium und Magnesium) oder Aminen (z. B. Ammoniak, Diäthylamin, Dibenzylamin oder anderen Aminen, die für die verschiedenen bekannten Penicilline verwendet werden) und Salze mit Säuren, z. B. anorganischen Säuren wie Salzsäure infrage.

Die neuen Penicilline, d. h. Λ-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze, werden in an sich bekannter Weise hergestellt nach einem Verfahren A, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a-Sulfo-p-nitrobenzylpenicillin oder seine Salze reduziert oder nach einem Verfahren B, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Aminopenicillansäure, ihre Salze oder leicht spaltbaren Ester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft Λ-Sulfo-p-aminobenzylpenicil-Hn und seine pharmazeutisch unbedenklichen S?.!ze.

Bisher wurden zahlreiche Penicillintypen durch N-Acylierung von 6-Aminopenicillansäure oder ihrer Salze mit verschiedenen Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten hergestellt, jedoch haben die meisten dieser Verbindungen einen oder mehrere der folgenden Nachteile: 1) Sie sind nicht wirksam gegen gramnegative Bakterien. 2) Sie sind unwirksam gegen sogenannte Penicillin G-resistente Stämme von Bakterien (z. B. zahlreiche Stämme von Staphylococcus aureus). 3) Sie haben praktisch keine antimicrobielle Wirkung gegen Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas.

Von diesen bekannten Penicillinen ist Λ-Sulfobenzylpenicillin einzigartig insofern, als es die vorstehend genannten Nachteile nicht aufweist.

Es gelang nun, das neue a-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieses Penicillins zu synthetisieren. Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese neuen Penicilline eine starke Wirksamkeit gegen grampositive und gramnegative Bakterien, ausgezeichnete Beständigkeit gegen Zersetzung durch Penicillinase der Penicillin G-resistenten Stämme von Bakterien und insbesondere eine zwei- bis viermal stärkere antibakterielle Wirkung gegen Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas im Vergleich zu Λ-Sulfobenzylpenicillin aufweisen.

Es wurde ferner gefunden, daß diese neuen Penicilline lange Zeit lagerbeständig sind und eine sehr geringe

CH-COOH

SO₃H

(I)

in der Z eine geschützte Aminogruppe ist, oder einem reaktionsfähigen Derivat der Carbonsäure (I) N-acyliert und die geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe umwandelt
Beim Verfahren A wird «-Sulfo-p-nitrobenzylpenicil-Hn beispielsweise durch N-Acylierung von 6-Aminopenicillinsäurc mit a-Sulfo-p-nitrophenylacetylchlorid hergestellt. Salze von «-Sulfo-p-nitrobenzylpenicillin können ebenfalls als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Als solche Salze kommen Salze mit Metallen

(z. B. Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium) und Salze mit Aminen (z. B. Triäthylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Benzyl-0-phenyläthylamin, I-Ephenamin, N₁N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin und N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin) infrage.

Die Reduktionsreaktion bei diesem Verfahren wird durchgeführt, wie es zur Reduktion der Nitrogruppe am Benzolring zur entsprechenden Aminogruppe allgemein bekannt ist. Geeignet sind beispielsweise die katalytisch e Reduktion und die elektrolytische Reduktion, jedoch wird die katalytische Reduktion besonders bevorzugt. Als Katalysatoren für die katalytische Reduktion eignen sich beispielsweise Palladiumschwarz, Nickelkatalysatoren, z. B. Raney-Nickel, Palladiumkohle, Lindlar-Katalysatoren und Kupferchromoxydkataly-

bo satoren.

Die Reaktionsbedingungen werden ebenfalls in der in der Chemie gebräuchlichen Weise gewählt. Wenn beispielsweise Palladium, Raney-Nickel, andere stabilisierte Nickelkatalysatoren oder Platin als Katalysatoren

b^r> verwendet werden, werden beispielsweise Wasser, Chloroform und Methylenchlorid als Lösungsmittel bevorzugt. Die Menge des Katalysators, bezogen auf «-Sulfo-p-nitrobenzylpenicillin oder seine Salze, liegt

gewöhnlich im Bereich von etwa 0,01 bis 10 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil a-SuIfo-p-nitrobenzyipenicillin oder seiner Salze.

Die Reduktion kann bei Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. In vielen Fällen ist die katalytische Reduktion in einigen Stunden beendet.

Beim Verfahren B werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, indem man beispielsweise p-Nitrophenylessigsäure mit Schwefeltrioxyd zu a-Sulf o-p-nitrophenylessigsäure umsetzt, das Produkt in ι ο Gegenwart eines Katalysators in ähnlicher Weise wie beim vorstehend genannten Verfahren A unter Bildung von oc-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin reduziert und die Aminognippe dieser Verbindung in an sich bekannter Weise schützt

Was die durch Z dargestellte geschützte Aminognippe anbelangt, so sind geeignete geschützte Aminogruppen auf dem Gebiet der Herstellung von «-Aminobenzylpenicillin selbstverständlich. Beliebige bekannte geschützte Aminogruppen kommen für die Zwecke der Erfindung infrage. Der Substituent Z kann somit eine mit einer Säure (ζ. B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure) protonierte Aminogruppe,

eine 1 -Methyl-2-acetylvinylaminogruppe,

eine o-Nitrothiophenoxyaminogruppe, einetert-Butoxycarbonylaminogruppe,

eineBenzyloxycarbonylaminogruppe,

einePhenylthiocarbonylaminogruppe,

einelsobomyloxycarbonylaminogruppe,

eine 0-Methylsulfonyläthoxycarbonyl- jo

aminogruppe, eine

l-Methyl-2-benzoylvinylaminogruppe,

eine 1 -Methyl-2-äthoxycarbonylvinylaminogruppe oder

eine l-Methyl-2-(O-methoxyphenylaminocarb- J5

a moyl)-viny laminogruppe
sein.

Die N-Acylierung kann in der für die N-Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, ihren Salzen oder leicht spaltbaren Estern an sich bekannten Weise riurchgeführt werden. So können beliebige geeignete reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure (I), ζ. B. die Säurehalogenide, Säureanhydride oder gemischten Anhydride verwendet werden, oder die Carbonsäure (I) selbst kann als Ausgangsmaterial in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, verwendet werden.

Es war dem Fachmann auf dem Gebiet der Penicillinsynthese wohlbekannt, daß die leicht spaltbaren Ester von 6-Aminopenicillansäure für die N-Acylierungsreaktion verwendet werden können. Alle diesen bekannten Ester von 6-Aminopenicillansäure können natürlich für die Herstellung von «-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin gemäß der Erfindung verwendet werden. Geeignet als solche leicht spaltbaren Ester sind beispielsweise das Silylderivat von 6-Aminopenicillansäure, das silenierte Derivat von 6-Aminopenicillansäure und der Zinnester von 6-Aminopenicillansäure. Die Silylderivate von 6-Aminopenicillansäure werden durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure mit monofunk- «> tionellen Siliconderivaten, z. B. Trimethylmonochlorsilan und Trimethoxymonochlorsilan, in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform, Toluol und Benzol in Gegenwart einer Base, z. B. Triäthylamin, hergestellt. Die silenierten Derivate von 6-Aminopenicillansäure b^r> werden durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure mit difunktionellen Siliconderivaten, z. B. Dimethyldichlorsilan und Dimethoxydichlorsilan, in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel hergestellt Der Zinnester von 6-Aminopenicillansäure wird durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure beispielsweise mit Tri-n-butylzinnoxyd hergestellt

Die Acylierung kann bei Raumtemperatur, unterhalb von Raumtemperatur oder auch bei Temperaturen oberhalb von Raumtemperatur durchgeführt werden. Da jedoch 6-Aminopenicillansäure und ihre Acylierungsprodukte bei erhöhter Temperatur zu Zersetzung neigen, wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von —20° bis 50⁰C, insbesondere im Bereich von -10° bis 40° C durchgeführt

Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können für die N-Acylierungsreaktion verwendet werden. Das vorteilhafteste Lösungsmittel für die N-Acylierung wird nach den gesicherten Kenntnissen über die Penicillinsynthese gewählt Wenn beispielsweise die Acylierung durch Umsetzung zwischen der Carbonsäure (I) und 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt wird, werden organische Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Chloroform, Aceton, Methylenchlorid, Methylisobutylketon, Dioxan und Äthylacetat, bevorzugt Bei Verwendung von Halogeniden der Carbonsäure (I) als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren (I) wird die N-Acylierungsreaktion vorzugsweise in Wasser in Gegenwart eines tert-Amins (z. B. Triäthylamin, Pyridin und Ν,Ν-Dimiithylanilin) oder eines Alkalis (z. B. Alkalicarbonat, Alkalihydroxyd und Alkalibicarbonat) durchgeführt. Bei Verwendung von leicht spaltbaren Estern von 6-Aminopenicillansäure wird die N-Acylierungsreaktion in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Benzol und Toluol, durchgeführt. Es ist jedoch zu bemerken, daß in diesem Fall der leicht spaltbare Esterrest zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der N-Acylierungsreaktion nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Behandlung des N-Acylierungsprodukts mit einem Alkohol (z. B. Methanol und Äthanol), entfernt werden sollte.

Die geschützten Aminogruppen außer den protonierten Aminogruppen müssen in die freien Aminogruppen umgewandelt werden. Die Freisetzung der geschützten Aminogruppe erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Wenn also die geschützte Aminogruppe eine l-Methyl-2-acetylvinylaminogruppe, eine o-Nitrothiophenoxyaminogruppe, eine tert.-Butoxycarbonylaminogruppe, eine Phenylthiocarbonylaminogruppe, eine Isobornyloxycarbonylaminogruppe oder jJ-Methylsulfonyläthoxycarbonylaminogruppe ist, kann sie durch eine milde Hydrolyse beispielsweise mit einer Säure, z. B. Salzsäure oder Ameisensäure, oder mit einem lonenaustauscherharz erhältlich unter dem Handelsnamen »Amberlite IR-120« leicht in die freie Aminogruppe umgewandelt werden. Wenn es sich bei der geschützten Aminogruppe um die Benzyloxycarbonylaminogruppe handelt, läßt sich die Schutzgruppe durch katalytische Reduktion in Gegenwart von Palladiumschwarz leicht entfernen. Wenn die geschützten Aminogruppen protonierte Aminogruppen sind, lassen sich diese wahlweise durch Behandlung des N-Acylierungsprodukts mit einer Base, z. B. Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat oder Triäthylamin, in die freien Aminosäuren umwandeln.

Die gewünschten Verbindungen gemäß der Erfindung können dann aus dem Reaktionsgemisch in hoher Reinheit nach an sich bekannten Verfahren (z. B. durch Ch' >matographie und Umkristallisation) isoliert werden. Im allgemeinen werden die gewünschten Verbindungen gemäß der Erfindung aus dem Reaktionsge-

misch, in dem sie als freie Säure oder Salz vorliegen, isoliert Falls gewünscht, können die Salze nach üblichen Verfahren in freies Penicillin oder andere pharmazeutisch unbedenkliche Salze umgewandelt werden.

In den Penicillinen gemäß der Erfindung ist das «-Kohlenstoffatom des Acylrestes ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß zwei, optische Isomere vorliegen. Natürlich fallen alle diese isomeren Formen sowie ihre Gemische in den Rahmen der Erfindung. Wenn das Acylierungsprodukt als Gemisch von Isomeron anfällt, kann das Gemisch gegebenenfalls beispielsweise durch Chromatographie nach an sich bekannten Verfahren optisch in die jeweiligen Isomeren getrennt werden. Es ist auch möglich, die optisch aktiven Penicilline durch Verwendung von optisch aktiven Carbonsäuren der allgemeinen Formel (1) oder ihrer reaktionsfähigen Derivate herzustellen. Die optische Trennung der Carbonsäuren (I) erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Umkristallisation eines Salzes der Carbonsäuren (I) mii optisch aktiven Basen (z. B. Brucin, Chinin oder natürlich vorkommenden Aminosäuren mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom) und Umwandlung der optisch aktiven Salze in freie Carbonsäuren.

Wie bereits erwähnt, haben die neuen Penicilline gemäß der Erfindung eine starke antibakterielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien und Bakterienstämme, die gegen Penicillin G resistent sind. Der nachstehend beschriebene Test veranschaulicht die besondere antibakterielle Wirkung typischer Verbindungen gemäß der Erfindung, nämlich (A) Dinatriumsalz von DL-ot-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin und (B) Dinatriumsalz von D-a-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin im Vergleich zu bekannten synthetischen Penicillinen, die in ihren chemischen Strukturen mit den Penicillinen gemäß der Erfindung eng verwandt und jetzt im Handel erhältlich sind oder dies in naher Zukunft sein werden, nämlich (C) Dinatriumsalz von «-Carboxybenzylpenicillin und (D) Dinatriumsalz von Λ-Sulfobenzylpenicillin.

Getestete Penicilline

Hemmende
Mindestkonzentration

2 1 50 10

5 2 5 10

5 2 20 10

2 15 5

Staphylococcus aureus Nr. 87
Escherichia coli NIHJ
Pseudomonas aeruginosa Pd 1
Pseudomonas aeruginosa
NCTC 60490

Die Penicilline gemäß der Erfindung haben eine geringe Toxizität für Warmblüter und werden selbst in hohen Dosen gut vertragen. Sie können beispielsweise parenteral als Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen bei Säugetieren, z. B. bei der Maus und beim Hund oder auch beim Menschen, werden die Penicilline parenteral in einer Menge von 5 bis 50 mg/kg pro Tag, jedoch im allgemeinen in Mengen von etwa 10 bis 30 mg/kg pro Tag auf mehrere Dosen verteilt, z. B. in zwei bis vier Dosen, verabreicht.

Die für die antibakterielle Behandlung geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen werden in üblicher Weise hergestellt, z. B. durch Mischen einer wirksamen Menge des Penicillins gemäß der Erfindung mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, z. B. Wasser.

In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu cm³.

Herstellung des Ausgangsmaterials

11,2 Gew.-Teile Dinatrium-a-sulfo-p-nitrophenylacetat werden in 100 Raumteilen Wasser gelöst Zur Lösung werden 5 Gew.-Teile Raney-Nickel gegeben. Durch die Lösung wird vier Stunden Wasserstoff unter einem Druck von 100 kg/cm² bei einer Temperatur von 26 bis 58° C geleitet, während das Reaktionssystem geschüttelt wird, bis es genügend Wasserstoff aufgenommen hat
Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure auf pH 8 eingestellt Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, wobei 7,8 Gew.-Teile Dinatrium-a-sulfo-p-aminophenylacetat erhalten werden.

1,8 Gew.-Teile Dinatrium-p-aminophenylacetat werden in 5 Raumteilen Wasser gelöst und entsalzt, indem die Lösung durch eine Säule geleitet wird, die mit 50 Raumteilen eines Ionenaustauscherharzes, das unter der Handelsbezeichnung »Amberlite IR-120« erhältlich ist, gefüllt ist Die eluierten Fraktionen, die Acidität zeigen, werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Volumen der verbleibenden Lösung auf 20 Raumteile verringert ist Dieser Lösung werden 13 Gew.-Teile Triäthylamin zugesetzt, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und getrocknet, wobei 3,0 Gew.-Teile des Ditriäthylaminsalzes von «-Sulfo-p-aminophenylessigsäure erhalten werden.

1 Gew.-Teil dieses Salzes und 0,55 Gew.-Teile Acetylaceton werden in 27 Raumteilen wasserfreiem Äthanol gelöst. Das erhaltene Gemisch wird fünf Stunden am Rückflußkühler erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt Zum Rückstand wird Wasser gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wird gefriergetrocknet wobei 1,2 Teile des Triäthylaminsalzes von p-[N-(l-Methyl-2-acetylvinylamino)]-phenylessigsäure erhalten werden.

D

Beispiel 1

0,5 Gew.-Teile oc-Sulfo-p-nitrobenzylpenicillin werden in 100 Raumteilen Wasser gelöst Zur Lösung werden 2 Gew.-Teile Raney-Nickel gegeben. Durch das

so Gemisch wird 13 Stunden Wasserstoff unter einem Druck von 100 kg/cm² bei 27 bis 32° C geleitet Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat an einer Säule von 280 Raumteilen des unter der Handelsbezeichnung »Amberlite XAD-2« erhältlichen Ionenaustauscherharzes adsorbiert. Die Säule wird mit Wasser als Entwickler-Lösungsmittel eluiert Die eluierten Fraktionen, die Penicilline enthalten, werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei Λ-Sulfo-p-aminobenzylpenicilIin erhalten wird.

I.R.vl^Bi cm-': 3350(OH₁NH₂),

2960 (C - H), 1760 (0-Lactam),
1660(-CONH-). 1600(-COO-).

1510,1395,1310,1200
(breit,-SOi)₁I(MO(SO₃"),
845,705,710.

Beispiel 2

0,5 Gew.-Teile des Dinatriumsalzes von i\-Su!fo-pnitrobenzylpenicillin werden in 25 Raumteilen Wasser gelöst, worauf 0,5 Gew.-Teile Raney-Nickel zugesetzt werden. Durch das Gemisch wird eine Stunde Wasserstoff unier einem Druck von 100 kg/cm² bei Raumtemperatur geleitet. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches auf die in Beispiel I beschriebene Weise ergibt 0,3 Gew.-Teile des Dinatriumsalzes von Λ-Sulfop-aminobenzylpenicillin.

Beispiel 3

1) 1,1 Gew.-Teile des Ditriäthylaminsalzes von p-[N-(1-Methyl-2-acetylvinylamino)]- <x-sulfophenylessigsäure werden in 10 Raumteilen Dichiormethan gelöst. Zur Lösung werden allmählich 0,665 Gew.-Teile Äthylchlorcarbonat gegeben, während gekühlt und gerührt wird. Nach einer Rührdauer von 5 Minuten werden dem Gemisch 0,44 Gew.-Teile Triäthylamin langsam innerhalb von 15 Minuten bei 0° bis 2°C zugesetzt.

Das erhaltene Gemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wird, wobei ein brauner Rückstand erhalten wird.

2) 0,484 Gew.-Teile 6-Aminopenicillansäure werden in einem Gemisch von 11 Raumteilen Chloroform und 0,3 Gew.-Teilen Triäthylamin gelöst, worauf die Lösung mit Eis gekühlt wird.

Dem gekühlten Gemisch wird der in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellte braune Rückstand unter Rühren zugesetzt, worauf das Gemisch weitere drei Stunden gerührt wird, während mit Eis gekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 5 Raumteilen Wasser gelöst.

Die erhaltene Lösung wird durch eine Säule von 15 Raumteilen des loncnaustauscherharzes »Amberlite IR-120«" geleitet, um das Triethylamin und die Schutzgruppe der geschützten Aminogruppe zu entfernen. Das Harz wird mit 30 Raumteilen Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit und die durch die Säule geleitete Lösung werden vereinigt. Die hierbei erhaltene wäßrige Lösung wird mit Natriumbicarbonat auf pH 4,0 eingestellt und gefriergetrocknet. Das rohe Produkt wird unter Verwendung von 40 Raumteilen des Ionenaustauscherharze »Amberliie XAD-2«"als Adsorbtionsmittel gereinigt. Die Säule wird mit Wasser als Entwicklerlösungsmittel eluiert. Die Penicillin enthaltenden Fraktionen werden zusammengegossen. Die hierbei erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet, wobei a-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin erhalten wird. Das !nfrarotspektrum des Produkts ist in guter Übereinstimmung mit dem des Produkts von Beispiel 1.

Beispiel 4

16,6 Gew.-Teile p-tert.-Butoxycarboxamido-vsulfophenylessigsäure und 13.8 Raumteile Triäthylamin werden in 200 Raumteilen Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf -10°C gekühlt. Nach Zusatz von 6,5 Raumteilen Isobutylchlorformiat unter Rühren wird das Gemisch 10 Minuten bei -10°C gehalten. Dieses Gemisch wird als »Gemisch A« bezeichnet.

Ferner wird eine gekühlte Lösung hergestellt, indem 15.9 Gew.-Teile des Triäthylaminsalzes von 6-Aminopenicillansäure zu einer 50%igen wäßrigen Tetrahydrofuranlösung gegeben werden und das Gemisch mit Eis gekühlt wird. Die Lösung wird dem in der oben beschriebenen Weise hergestellten Gemisch A zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde bei 5⁰C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 250 Raumteilen Wasser gelöst und die Lösung mit 80 Raumteilen Äthylacetai gewaschen. Die wäßrige Phase wird auf pH 3 eingestellt und zweimal mit je 150 Raumteilen Allylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und die Äthylacetatlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 25 Gew.-Teile eines öligen Produkts erhalten werden.

Das ölige Produkt wird in 500 Raumteilen einer 50⁰Ai ig en wäßrigen Ameisensäurelösung gelöst. Die Lösung wird 3.5 Stunden bei 40^;C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein sirupartiges Produkt erhalten wird. Das Produkt wird in 50 Raumteilen Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumbicarbonat auf pH 5,0 eingestellt. Die Lösung wird oben auf eine Säule aufgegeben, die mit 3000 Raumteilen des lonenaustauscherharzes »Amberlite XAD-2«'gefüllt ist. Die Säule wird mit Wasser eluiert. Die Penicillin enthaltenden eluierten Fraktionen werden zusammengegossen und gefriergetrocknet, wobei Λ-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin in Pulverform erhalten wird.

Das Infrarotspektrum des Produkts stimmt mit dem des gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkts gut überein.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. a-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

2. D-Isomeres von a-i;ulfo-p-aminobenzylpenicillin.

3. Dinatriumsalz von oc-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin.

4. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) oc-Sulfo-p-nitrobenzylpenicillin oder seine Salze reduziert oder

b) 6-Aminopenicillansäure oder seine Salze oder leicht spaltbaren Ester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel