DE1670222C3 - a-(Benzyloxycarbonyl)-thienyunethylpenicilline und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel - Google Patents
a-(Benzyloxycarbonyl)-thienyunethylpenicilline und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle MittelInfo
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- DE1670222C3 DE1670222C3 DE1670222A DEB0092496A DE1670222C3 DE 1670222 C3 DE1670222 C3 DE 1670222C3 DE 1670222 A DE1670222 A DE 1670222A DE B0092496 A DEB0092496 A DE B0092496A DE 1670222 C3 DE1670222 C3 DE 1670222C3
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
CH-COOH
COO-CH2-C11H5
sowie deren ungiftige Salze.
2.Ä-(Benzyloxycarbonyl)-3-thienylmethylpenicillin
und dessen Natriumsalz.
3. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen nach Anspruch 1, Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß ia
man in an sich bekannter Weise die 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz mit einem Säurehalogenid,
Säureanhydrid oder gemischten Säur^-.-nhydrid einer Säure der allgemeinen Formel (II)
/ I
CH-COOH
COO-CH2-CH,
umsetzt
4. Antibakterielle Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen
Formel (I) nach Anspruch 1 in Kombination mit
üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Penicillinen, die Derivate der 6-Aminopenicillansäure
darstellen und als antibakteriell wirksame Mittel, als Mittel zur Behandlung der Mastitis bei Rindvieh und als
therapeutisches Mittel bei der Behandlung von Geflügel und anderen Tieren, sowie auch des Menschen, zur
speziellen Behandlung von infektiösen Krankheiten, welche durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien
verursacht werden, wertvoll sind.
Diese Penicilline sind auch wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden
<x-Carboxyverbindungen, deren Herstellung Gegenstand des deutschen Patents 12 95 558 ist
Gegenstand der Erfindung sind Penicilline der allgemeinen Formel (I)
S CH,
/ \ / V CH CO NH CH- CH C
\ CH,
CO N CH-COOH
COO CH2 CH,
sowie deren ungiftige Salze.
Beispiele der ungiftigen Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminium-, Ammonium- und
substituierten Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher ungiftiger Amine, wie Trialkylamine, einschließlich
Triälhylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Benzyl-0-phenäthylamin,
I-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N.N'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin
und andere Amine, die zur Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.
Erfindungsgemäß wird zur Herstellung eines Penicillins
der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise die 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz mit
einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischten Säureanhydrid einer Säure der allgemeinen Formel (II)
/Λ- CHCOOH
\ / I
S COO CH2 -CH,
S COO CH2 -CH,
umgesetzt.
ir-, Beispiele eines gemischten Säureanhydrids sind
Alkylchlorameisensäureester.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäßc
Verfahren.
In den Abschnitten (a), (b) und (c) wird die Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden Säurechlorids, in
Abschnitt (d) dessen Verwendung zur Herstellung des Penicillins beschrieben.
(a) 16 g (0,066 Mol) 3-Thienylmalonsäurediäthylester
(bekannt aus J. Amer. Chem. Soc. [i9551 Bd. 77, Seite
5426) wurde zu einer gerührten Lösung von 9,25 g (0,165
Mol) Kaliumhydroxid pro analyst in 9,25 cm3 Wasser ι ο
zugegeben. Die Mischung kristallisierte schnell aus und reagierte dann spontan und exotherm zu einer klaren
Lösung, die 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt wurde. Die Lösung wurde gekühlt, mit 20 cm3 Wasser verdünnt,
mit 2 χ 50 cm3 Äther gewaschen, mit 16 cm3 konzentrierter
Salzsäure auf einen pH-Wert 1 angesäuert und dreimal mit 50 cm3 Äther extrahiert Die vereinigten
Ätherextrakte wurden getrocknet und mit einem Gemisch von Holzkohle und Magnesiumsulfat entfärbt,
durch Filtrieren geklärt und bei niedriger Temperatur und Druck eingedampft, wobei 113 g (96% einer
biaßgelben Substanz vom F. 123—126°C [Zersetzung])
erhalten wurden. Nach gründlichem Mischen dieser Substanz mit 60 cm3 Benzol in einer Reibschale und
Filtrieren und Waschen auf dem Filter mit 2 χ 10 cm3 frischem kaltem Benzol wurde eine weiße Substanz
erhalten, die im Vakuum getrocknet v. Urde. Es wurden 10,9 g 3-Thienylmalonsäure vom F. 128—129°C (Zersetzung)
erhalten.
(b) 1.0 g (5,4 mMol) 3-Thienylmalonsäure in 2,5 cmJ so
trockenem Äther und 0,43 cm3 (6 mMol) Thionylchlorid wurden 1 Stunde i einem Bad von 45 bis 50° C
zusammen unter Rückfluß erwärmt E' wurden 0,56 cm1
(5,4 mMol) Benzylalkohol zugesetzt und noch 1 Stunde am Rückfluß erwärmt r>
Das Reaktionsgemisch wurde gekünlt. mit 10cm1
Äther verdünnt und mit 2x10 cm3 Wasser gewaschen.
Die ätherische Schicht wurde mit 10cm1 und 5 cm1
n-Natriumbicarbonatlösung und mit 5 cm3 Wasser extrahiert und die vereinigten wäßrigen alkalischen
Extrakte mittels Durchblasens eines Luftstroms über 10 Minuten vom gelösten Äther befreit Nach dem
Ansäuern der wäßrigen Extrakte wurde ein schweres öl erhalten, das zur Kristallisation gebracht wurde. Ober
Nacht war die Kristallisation vollständig und danach 4r>
wurde die Substanz durch Filtrieren gesammelt, mit 3x5 cm1 frischem kaltem Wasser gewaschen und im
Vakuum getrocknet, wobei 0,72 g vom F. 88-91°C erhalten wurden. Es wurde in Äther aufgenommen und
mit Holzkohle zur Entfärbung behandelt und eine w blaßgelbe Substanz erhalten, die nach der Umkristallisation
aus dem dreifachen Volumen heißen Benzols und Waschen des kristallinen Materials auf dem Filter mit
kaltem Benzol 80% der ursprünglichen Menge farblosen Monoben/ylester der 3-Thienylmalonsäure vom F. «
91-92° C ergab.
Ber: C 60,8, H 435, S 11,6%;
gef.: C 60.0. H 4.40, S 11.2%. <,o
(c) Eine Mischung aus 1,38 g (5 mMol) Monobenzylester der 3-Thienylmalonsäure und 2,5 cm3 Thionylchlorid
wurde 1 Stunde auf 50 bis 55°C, dann 10 Minuten auf 60 bis 65°C erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid h-,
wurde im Vakuum abgezogen bei nicht mehr als 30°C1
und die letzten Spuren durch Destillation zusammen mit I cm1 trockenem Benzol im Hochvakuum entfernt.
wonach Monobenzyl-3-thienylmalonyIchlorid als gelbes
öl zurückblieb.
(d) Das erhaltene Säurechlorid aus Abschnitt (c) wurde in 10 cm3 trockenem Aceton gelöst und in
gleichmäßigem Strom zu einer gerührten Lösung von 1,08 g (5 mMol) 6-Aminopenicillansäure in einer
Mischung von 15 cm3 n-Natriumbicarbonatlösung und 5 cm3 Aceton gegeben. Nach der Anfangsreaktion
wurde das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 3 χ 25 cm3 Äther gewaschen.
Nach dem Ansäuern mit 11 cm3 η-Salzsäure auf einen
pH-Wert 2 und dem Extrahieren mit 3 χ 15 cm3 Äther
wurde ein ätherischer Extrakt erhalten, der mit einer Mischung aus Aktivkohle und Magnesiumsulfat 5 Minuten
lang entfärbt wurde. Die erhaltene blaßgelbe ätherische Lösung wurde mit genügend n-Natriumbicarbonat
(4 cm3) geschüttelt, so daß ein wäßriger Extrakt vom pH-Wert 7 bis 7,5 erhalten wurde.
Dieser Extrakt wurde zu einem Sirup bei niedriger Temperatur und niedrigem Druck eingeengt, darauf
Isopropanol unter Rühren zugefügt, bis die Mischung 10% Wasser enthielt Die Kristallisation wurde
eingeleitet und bei 0°C über Nacht vervollständigt und das Natriumsalz des «-(Benzyloxycarbonyl)-3-thienylmethylpenicillins
als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 50 Gewichtsprozent erhalten. Dieses Produkt
wurde durch colorimetrische Untersuchung mit Hydroxylamin zu einem Gehalt von schätzungsweise 91% des
wasserfreien Natriumsalzes bestimmt
Beispiel 2
(a) Monobenzylester der 2-Thienylmalonsäure
(a) Monobenzylester der 2-Thienylmalonsäure
Dieser Halbester wurde aus 2-Thienylmalonsäure entweder durch Behandlung mit Phenyldiazomethan in
Äther oder durch Behandlung mit Oxalylchlorid und danach mit Benzylalkohol hergestellt In beiden Fällen
wurde er durch Extraktion mit Natriumbicarbonatlösung
und darauffolgender Ansäuerung von neutralen Reaktionsprodukten befreit Dm ProJ jkt war ein
gelbes öl mit den entsprechenden IR- und NMR-Spektren, konnte aber nicht ohne Decarboxylierung destilliert
werden.
(b) Natriumsalz des «-(Benzyloxycarbonyl)-2-thienylmethylpenicillins
0,89 g Monobenzylester der 2-Thienylmalonsäure in 4 cm1 Methylenchlorid wurden mit 034 cm1 Oxalylchlorid
versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt Das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur im Vakuum
entfernt, danach trockenes Benzol zugegeben und das Eindampfen wiederholt zur Entfernung von Spuren
zurückgebliebenen Oxalylchlorids. Der Rückstand aus öligem Säurechlorid wurde in 16 cm' trockenem Aceton
gelöst und zu einer gerührten Lösung aus 0,70 g 6-Aminopenicillansäure, 16 cm' Wasser, 33 cmJn-Natriumhydroxidlösung,
4.9 cm1 n-Natriumbicarbonatlösung und 8 cm1 Aceton gegeben. Das Gemisch wurde
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wie in Beispiel 2 (b) aufgearbeitet und 0.82 g rohes Natriumsalz
des Penicillins erhalten.
Ein Teil des Produkts wurde an Papier mit Butanol/Äthanol/Wasser Chromatographien und das
Chromatogramm auf einer Agarplatte, die mit B. subtilis beimpft war, entwickelt. Die Hauptzone der bakteiiel
len Wachstumshemmung beim Rr-Wert 0,57 wurde dem
«-(Benzyloxycarbonyl)-2-thienylmethylpenicillin zugeordnet,
eine kleinere Zone (Rr-Wert 0,38) dem
2-Thienylmethylpenicillin und eine sehr kleine Zone
(Rr-Werl 0,03) dem a-Carboxy-2-thienylmethylpenicillin.
Die nachfolgende Tabelle erläutert die antibakterielle Wirksamkeit in vitro (ausgedrückt als minimale
Hemmkonzentrationen in μg/ml) von «-(BenzyloxycarbonyI)-3-thienylmethyIpenicilIin,
das durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wurde, gegen verschiedene Gram-negative Bakterien. Die beiden
Pseudomonas-Stämme waren hoch resistent, und Proteus morganii war ziemlich resistent gegenüber allen
augenblicklich im Handel erhältlichen Penicillinen.
E. coli Salmonella typhi
ίο Pseudomonas pyocyanea A
Pseudomonas pyocyanea R 59
Proteus morganii
ίο Pseudomonas pyocyanea A
Pseudomonas pyocyanea R 59
Proteus morganii
- CO — NH -CH -CH
CO-N COO — CH2 — C6H5
CH-COO-Na
R
Benzyi
Benzyi
Beispiel Hd)
2,5
125
12,5
2,5
wurde fastenden Totenkopfäffchen in einer Einzeldosis bestimmten Zeiten nach der Verabreichung der
als Suspension von 100 mg/kg Körpergewicht, bezogen Verbindungen werden mit der Konzentration im Blut
auf die entsprechende Säure, verabreicht Die mittleren io nach Verabreichung der freien Säurv verglichen.
Konzentrationen im Blut von 5 oder 6 Äffchen nach
(μ§/ηιΙ) nach Verabreichung (Std.)
0,25 0,5 1,0 2,0 4,0 6,0
Benzyl 26,1
H
H
25,8
3,9
3,9
Die h .hen Blutspiegel nach oraler Verabreichung der
erfindungsgemäßen Verbindungen sind überraschend und bedeuten einen entscheidenden Vorteil, wenn man
19,0 6,5 <1,5 <1,5
2,0 <l,0 <l,0 <l,0
2,0 <l,0 <l,0 <l,0
berücksichtigt, daß die erfindungsgemäßen Ester etwa
Jie gleiche antibakterielle Aktivität wie die freien Säuren aufweisen.
Claims (1)
- Patentansprüche: I. ,•HBenzyloxycarbonylHhienylmethylpenicilline der allgemeinen Formel (I)CH-CO —NH-CH-CHCO-N^CH.,C
\
CH,
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