DE1670222A1 - Thienyl- und Furyl-methylpenicillin-alpha-carbonsaeureester und deren Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Thienyl- und Furyl-methylpenicillin-alpha-carbonsaeureester und deren Salze sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
DR. ELISABETH JUNG1 DR. VOLKER VOSSIUö. DIPL.-!NG. GERHARD COLDEWEY
u.Z.: C 710 21. November 1969 J/sei
BEECHAM GROUP LIMITED Brentford, Middlesex, England
"Thienyl- und Furyl-methylpenicillin-oC-carbonsäureester
und deren Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung".
Priorität: 13. Mai 1966, England Anmelde-Nr. 21274
Zusatz zu Patent Nr. 1 295 558
Die Erfindung betrifft neue Penicilline, insbesondere eine neue Klasse von Penicillinen, die Derivate der 6-Aminopenicillansäure
darstellen und als antibakteriell wirksame Mittel, als Putterergänzungsmittel in tierischem Putter, als Mittel
zur Behandlung der Mastitis bei Rindvieh und als therapeutisches Mittel bei der Behandlung von Geflügel und anderen
Tieren, sowie auch des Menschen zur speziellen Behandlung von infektiösen Krankheiten, welche durch Gram-positive ^_,
und Gram-negative Bakterien verursacht werden, wertvoll sind. Neue Unterlagen
Diese Penicilline sind auch wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden o(-Carboxyverbindungen,
deren Herstellung im Hauptpatent 1 295 558 beansprucht wird.
Die Penicilline gemäß der Erfindung entsprechen der allgemeinen
Formel
r\
-U-CH.
X COO
VS ν CH,
- CH /^
CO. NH. CH
r I rcH,
wobei in der Formel R eine Alkyl-, Aralkyl- oder im Ring substituierte
Äralkylgruppe und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeuten.
Vorzugsweise ist X ein Schwefelatom und R eine Benzylgruppe ,
Die Erfindung bezieht sich auch auf ungiftige Salze dieser Penicilline, einschließlich der ungiftigen Metallsalze, wie
die Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminium, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, z.B. Salze solcher ungiftiger
Amine wie Trialkylamine, einschließlich Triäthylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin,
N,N1-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-bis-Dehydroabietyläthyleridiamin
und andere Amine, die zur Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.
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Erfindungsgemäß wird zur Herstellung eines Penicillins der
Formel I die 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen
Formel
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CHCOOE
COOB (II)
umgesetzt, in der X und B die eingangs genennte Bedeutung haben·
Bevorzugt verwendete reaktionsfähige Derivate sind die Säurehalogenide und Säureanhydride und die gemisehtfen Säureanhydride»
«im Beispiel mit Alkylohlorasieisensäureester·
Die Penicilline der Formel I sind als Zwischenprodukte von besonderem Interesse, da die Gruppe R entfernt werden kann» um das
entsprechende Penicillin! das eine freie Carboxylgruppe besitzt,
mit hohen Ausbeuten und in grosser Reinheit zu erhalten. Wenn die Gruppe R eine Benzylgruppe oder substituierte Benzylgruppe
ist, kann diese Gruppe durch ic ate Iy tische Hydrierung entfernt
werden. Die Gruppe R kann auch durch enzymatische Hydrolyse entfernt werden, sum Beispiel mit ^-Chymotrypsin, Paniere at in, oder
Enzymen, die von Asperglllus sp. hergeleitet sind. Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfingungsgemässe Verfahren·
In den Abschnitten (a), (b) und (c> wird die Herstellung des als
Ausgangsmaterial dienenden Säurechlorids, im Abschnitt (d) dessen Verwendung zur Herstellung des Penicillins und im Abschnitt (e)
die Verwendung des Penicillins als Zwischenprodukt beschrieben.
(a) 16 g (0,066 UoI) 3-Thienyimal onsäuredieäthylester (bekannt
009884/2172
aus J. Amer. Chem. Soc, 1955» Bd. 77, Seite 5426) wurde zu einer
gerührten Lösung von 9,25 g (0,165 KoI) Kaliuahydroxyd pro
analysi in 9125 cnr Wasser zugegeben« Sie Mischung kristallisierte schnell aus und reagierte dann spontan und exotherm zu
einer klaren Lösung, die 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt wurde. Die Lösung wurde gekühlt, mit 20 cnr Wasser verdünnt, mit
2 χ 50 car Äther gewaschen, mit 16 cm konzentrierter Salzsäure
auf einen pH-Wert 1 angesäuert und 3 mal mit 50 cm Äther extrahiert. Sie vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet und
mit einem Gemisch von Holzkohle und magnesiumsulfat entfärbt, durch Filtrieren geklärt und bei niedriger Temperatur und Druck
eingedampft, wobei 11,3 g (96 #) einer blassgelben Substanz
vom F. 123-126° C (Zersetzung) erhalten wurde. Nach gründlichem
Mischen dieser Substanz mit 60 cur Benzol in einer Reibschale und Filtrieren und Waschen auf dem Filter mit 2 χ 10 cnr frischem,
kaltem Benzol wurde eine v/eisse Substanz erhalten, die im Vakuum
getrocknet wurde. Es wurden 10,9 g 3-Ihienyr»6lonsäure vom
F. 128-129° C (Zersetzung) erhalten.
(b) 1,0 g (5,42UoI) 3-Thienylmalonsäure in 2,5 cnr trockenem
Äther und 0,43 cm (6 mMol) Thionylchlorid wurden 1 Stunde in einem Bad von 45-50° 0 zusammen unter Rückfluss erwärmt. Es
wurden 0,56 cnr (5,4 mMol) Benzylalkohol zugesetzt und noch
•ine Stund· an Rückfluss erwärmt»
Das Reaktionsgeni3oh wurde gekühlt, mit 10 car Äther verdünnt
und mit 2 χ 10 car Wasser gewaschen. Sie ätherische Schicht
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wurde mit 10 cm und 5 cm n-liatriumbicarbonatlösung und mit
5 cm V/asser extrahiert und die vereinigten wässrigen alkalischen
Extrakte mittels Durchblasens eines Luftstroms über 10 Minuten
vom gelösten Äther befreit. Nach dem Ansäuern der wässrigen
Extrakte wurde ein schweres Öl erhalten, das zur Kristallisation gebracht wurde. Über Nacht war die Kristallisation vollständig
und danach wurde die Substanz durch Filtrieren gesammelt, mit 3x5 cnr frischem kalten Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet,
wobei 0,72 g vom F. 88-91° C erhalten wurden. Es wurde in Äther aufgenommen und mit Holzkohle zur Entfärbung
behandelt und eine blassgelbe Substanz erhalten, die nach der
Umkristallisation aus dem dreifachen Volumen heissen Benzols und Waschen des kristallinen Materials auf dem Filter mit
kaltem Benzol 80 i» der ursprünglichen Menge farblosen Hone—
benzylester der 3-Thienylmalonsäure vom ?· 91-92° C ergab.
Gefunden 0 60,0 H 4,40 S 11,2 #
Berechnet für C14H12O4S: C 60,8 H 4,35 S 11,6 £
(c) Eine Mischung aus 1,38 g (5 mMol) Monobenzylester der
3-Thienylmalonsäure und 2,5 cnr Thionylchlorid wurde 1 Stunde
auf 50 bis 55° C, dann 10 Minuten auf 60-65° C erwärmt, Das
überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum abgezogen bei nicht mehr als 30 C, und die letzten Spuren durch Destillation
zusammen mit 1 ca trockenem Benzol im Hochvakuum entfernt, wonach Honobenzyl-3-thienylmalonylchlorid ale gelbes öl zurückblieb.
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(d) Das erhaltene Säurechlorid aus Abschnitt (c) wurde in 10 ca
trockenen Aceton gelöst und in gleiohmässigem Strom su einer
gerührten Lösung von 1,08 g (5 aMol) o^AminopenicillsnsäureJLn
einer Mischung von 15 cm n-Natriumbicarbonatltieung und 5 oar
Aceton gegeben. Nach der Anfangsreaktion nurde das Reaktionsge~
misch 45 Minuten bei Baumtemperatur gerührt, dann mit 3 χ 25 car
Äther gewaschen. Nach dem Ansäuern mit 11 ear n-Salssäure auf
einen pH-Wert 2 und dem Extrahieren mit 3 χ 15 ear Äther wurde
ein ätherischer Extrakt erhalten, der mit ei,ner Kischung aus .
Aktivkohle und Magnesiumsulfat.5 Minuten lang entfärbt wurde«
Die erhaltene blassgelbe ätherische Lösung wurde mit genügend n-Natriumbicarbonat (4 wr) gesohUftelt, so dass ein wässriger
Extrakt vom pH-Wert 7 bis 7,5 erhalten wurde. Dieser Extrakt
wurde zu einem Syrup bei niedriger Temperatur und niedrigem Druck eingeengt, darauf Isopropanol unter Rühren sugefügt, bis
die Mischung etwa 10 j( Wasser enthielt. Die Kristallisation
wurde eingeleitet und bsi 0° C über Nacht vervollständigt und
das Natriumsais des ^-(Bensyloxyearbonyl)-3-thieny2methylpenicillins elf. weisse Kristalle in einer Ausbeute von 50 Gew.-Jt
erhalten. Dieses Produkt wurde durch oolorimetrische Untersuchung mit Hydroxylamin su einem Gehalt von schätzungsweise
91 i> des wasserfreien Natriumgalses bestimmt.
(θ) Eine Lösung von 2,13 g (4,3 mMol) des Natriumsalzes von
o(-(Benzyloxyoarbonyl)-3-t±.ienylmethylpenicillin in 30 car Wasser
wurde su einer Suspension von 10,65 g Katalysator aus 5 %
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Palladium auf Calciumcarbonat in 32 cnr Wasser, das 1 Stunde
vorhydriort war, gegeben. Das Gemisch wurde darauf eben oberhalb Atmosphärendruck 1 1/2 Stunden hydriert und durch eine Dicalite-Schicht
filtriert. Das klare Filtrat wurde bei niedriger Temperatur und niedrigem Druck' eingedampft und der Rückstand im
Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und 1,64 g des Salzes des"i^-Carboxyl-ol-(3-"üiienyl)methylpenicillins als weisse Substanz
erhalten. Die colorimetrische ,Untersuchung mit Hydroxylamin zeigte, das3 das Salz 94 $ des wasserfreien Penicillins
enthielt. Durch Papierchromatographie wurde die vollständige Reduktion der Senzylgruppe nachgewiesen.
Mono-p-nitrobengylester der 3-Thienylmalonsäure
(a) 9,3 g (0,05 Hol) 3-Ttoenylmaloneäure in 30 cnr trockenem
Äther wurden mit 5»95 g - 3,63 cm (0,05 KoI) Thionylchlorid
und 1 Tropfen Dimethylformamid behandelt· Das Gemisch wurde 3 Stunden auf einem heissen Wasserbad unter Rückfluss erwärmt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 30 cnr frischem trockenen Äther gelöst. Es
wurden 7,65 g (0,05 Mol) p-Hitr ©benzylalkohol auf einmal zugegeben
und das Gemisch weitere 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt,
mit 10 cnr Wasser gewaschen und mit gesättigter Natrium-
bicarbonatlösung extrahiert, bis die Extrakte alkalisch reagierten· Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 30 cm
Äther gewaschen und mit 5 n-Salssäure angesäuert. Das ausge-
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fallene Öl wurde erschöpfend mit Msthylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden gründlich mit
6 χ 50 cnr Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat in Gegenv7art von Aktivkohle getrocknet, filtriert und eingedampft.
Dar rohe feste Rückstand von 6S9 g (43 f») wurde aus
Benzol/Petroläther 60-80° C umkrist&llisiert und 6,4 g (39»9 #)
blassgelbe Kristalle vom P. 117-118° C erhalten.
Gefunden: C 52,89 E .3r59 K 4,27 S 9,71
Berechnet für C14H11OgSIi: C 52,32 H 3,45 N 4,36 S 9,98
(b) Natriumsalz des ct-(p-Hitrobeifcir„. .oxycarbonyl)-3-thienyl-
aathylpenicillins
Ξε wurden 3,21 g (0,01 Mol) Mono-p-nitrobenizylester der 3-Thienylaalonsäure
mit 10 cm^ Thionylchlorid gesiiocht und 1 Stunde in
einem Wasserbad auf 75° C erwärmt. Das Überschüssige Thionylchlorid
wurde unter vermindertem Druck abgedampft· Der Rückstand wurde mit 5 cm trockenem Benzol gemischt und erneut zur Trockne
eingedampft, um restliches Thionylchlorid zu "entfernen. Der Rückstand
wurde in 50 cm trockenem Aceton gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure in
50 cnr Wasser, 10 cnr n-Natriumhydroxydlösung, 15 enr n-Natriumbicarbonate
sung und 25 cnr Aceton gegeben, die auf 12° C gekühlt
war. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit 3 x 30 cm Äther
extrahiert und die Extrakte verworfen. Die wässrige Schicht wurde
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mit 30 cm Äther bedeokt und lint er heftigem Rühren mit n-Salzsäure
auf einen pH-Wert 2 angesäuert. Die Ätherschicht wurde
abgetrennt und die wässrige Schi oh t mit 2 χ 30 cnr Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden mit 10 cnr Wasser
gewaschen und mit n-Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert
7 extrahiert« Der neutrale, wässrige Extrakt wurde unter verminderter Temperatur und Druck eingedampft. Der Rückstand wurde
über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet und ergab 4 g (74 #)
dee Natriumsalzes des Penicillins als amorpher Feststoff.
(a) Mpnqäthylejster der 3-Thienylmalon3äure
9,3 g (0,05 Mol) 3-Thienylmalonsäure in 30 cnr trockenem Äther
wurden in das Mono-säurechlorid umgewandelt und mit 2,3 g Ä*^: «
alkohol wie in Beispiel 2 (a) umgesetzt. Die rohe Substanz von 3,9 g (36,5 fi) wurde aus Benzol/Petroläther 60-80° C umkristallisiert
und 2,9 g einer blassgelben Substanz (22,4 j») vom
P* 73-75° C ehalten«
Gefunden: C 50,67 H 5,12 S 14,82 #
Berechnet für C9H10O4S C 50,47 H 4,70 S 14,96 £
(b) Natriumsais des &-(Ä1^oxyeaxbonyl)-3-thienylmethyl-
penicillina
Es wurden 2,14 g (0,01 Mol) Monoäthylester der 3-Thienylmalonsäure
zum Säurechlorid umgewandelt und mit 2,16 g (0,01 Mol) 6-iminopenioillansäure wie in Beispiel 2 (b) umgesetzt, wobei
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4,1 β (9415 CA) des Katriuuisalzes des Penicillins als amorpher
Peststoff erhalten wurde.
Es wurden 1,07 g (0,05 Mol) Monoäthylester der 3-Thienylmalonsäure
in 10 cet trockenem Aceton gelöst, auf -10° C gekühlt und
nit 0,7 cnr Triäthylamin und anschliessend mit 0,49 cnr Chloraaeisensäureäthyleater
behandelt. Das Gemisch wurde bei -5° C gerührt. Zu der Lösung aus gemischten Anhydriden wurden 1,08 g
(0,005 KoI) 6-Auiinopenicillansäure in 5 csr n-Natriumhydroxydlösung
und 5 cm Aceton von 0° C gegeben, und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter verminderter
Temperatur und Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit 20 cnr Äther bedeckt, mit η-Salzsäure auf einen pH-Wert 2
angesäuert und die organische Schicht abgetrennt· Die wässrige Schicht wurde erneut mit 2 χ 20 cm Äther extrahiert, die Ätherextrakte
vereinigt und mit 5 cm Wasser gewaschen· Die Äther-Ιο
sung wurde mit einer n-Natriumbicarbonatlösung auf einen
pH-Wert 7 extrahiert. Der neutrale wässrige Extrakt wurde unter verminderter Temperatur und Druck eingedampft und der Rückstand
über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet und eine feste Substanz
erhalten, die nach dem Papierchromatogramm das gleiche Penicillin enthielt, wie es in Beispiel 3 (b) erhalten wurde.
(a) Monobenzyleater der 2-Thienylmalonsäure
Dieser Halbester wurde aus 2-Th.ienylmalonsäure entweier durch
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Behandlung mit Phenyldiazomethan in Äther oder durch Behandlung
mit Oxalylchlorid und danach mit Benzylalkohol hergestellt. In beiden Fällen wurde er durch Extraktion mit Natriumbicarbonatlösung und darauffolgender Ansäuerung von neutralen Reaktionsprodukten befreit· Das Produkt war ein gelbes Öl mit den entsprechenden IR- und NMR-Spektren, kennte aber nicht ohne
Decarboxylierung destilliert werden·
(b) Natriumsalz des d-(Benz yloxycarbonyl)-2-thienylmethyl-
penicillins
0,89 g Monobenzylester der 2-Thienylma3.onsäure in 4 cm Methylenchlorid wurde mit 0,34 cm Oxalylchlorid versetzt und 2 Stunden
unter Rückfluss erwärmt« Das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur im Vakuum entfernt, danach trocknes Benzol zugegeben und das
Eindampfen wiederholt zur Entfernung von Spuren zurückgebliebenen
OralyIchlorida, Der Rückstand aus öligem Säureohlorid wurde in
16 onr trockenem Aceton gelöst und zu einer gerührten Lösung aus 0,70 β 6-AainopenioiUansäure , 16 car Wasser, 3,3 cm- n-NatriuiahydroxydlöBung, 4,9 cm n-Hatriumbioarbonatlösung und 8 cm
iceton gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wie in Beispiel 2 (b) aufgearbeitet und 0,82 g
rohes Natriumsalz des Penicillins erhalten·
Ein Teil des Produkts wurde an Papier an Butanol/Äthanol/Wasser
chromatographiert und das Chromatogramm auf einer Agarplatte, die mit B. subtilis beimpft war, entwickelt. Die Hauptzone der
bakteriellen Wachstumshemnung beim R^-Wert 0,57 wurde dem ...
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<Ä- (Benzyloxycarbonyl)-2-thienylmethylpenicillin zugeordnet,
eine kleinere Zone (R^-Wsrt 0,33) dem 2-Thienylmethylpenieillin
und eine sehr kleine Zone (R^-Wert 0,03) dem 0L~Carboxy-2-thienylmethylpenioillin.
(a) Monomethylester der 2-Furylmalonsäure
Eine ätherische Lösung von Diazomethan (hergestellt aus 3 »95 g Nitrosomettiylharnstoff) wurde au einer Lösung von 3»91 g 2-Furylmalonsäure
in Äther gegeben und bei Raumtemperatur stehen gelassen« Als die Reaktion vollständig war- vr.'e die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung
extrahiert) dann die Extrakte angesäuert und mit Methylenchlorid erneut'extrahiert« Diese Extrakte wurden
gründlich mit Salzlösung gewaschen» getrocknet und bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft» wobei der Halbester als gelbes
Öl (0,62 g) mit den entsprechenden IR- und NMR-Spektren erhalten
wurde.
(b) Natriumsalz des u6-(Methoxyearbonyl)-2-fury!Uaethyl~..
penicillins
t
j
Es wurden 0,337 g Monomethylester der 2-Furylmalonsäure in 3 car
Methylenchlorid mit 0,279 g Thionylchlorid behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft,
dann mit trockenem Benzol behandelt und erneut eingedampft, um die letzten Spuren Thionylchlorid zu entfernen. Das zurückbleibende
dunkle ölige Säureohlorid wurde mit 0,395 β 6-Aminopenioillansäure
wie in Beispiel 5 (b) umgesetzt und nach dem üblichen
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Aufarbeiten 0,25 g rohes Natriums al ζ des Penicillins eriialt.en.
Nach der Papierchromatographie in Butanol/Äthanol/Sasser wurden
drei Zonen bakterieller Wachstumshemmung gefunden, denen folgende
Substanzen zugeordnet wurden:
d-(HethO3cycarbonyl)-2~furylmethylpenicillin R^-Wert 0,44
2-Purylmethylpenicillin R^-Wert 0,33
ol-Carboxy-2-furylmethylpenicillin · B^-Wert 0,03
Die nachfolgende Tabelle erläutert die antibakterielle Wirksamkeit
in vitro (ausgedrückt als minimale Hemmkonzentrationen in meg/cur) von verschiedenen et-substituier ten 3-Xhienylmethylpenicillinen,
die durch das erfindungsgemässe Verfahren hergestellt werden, gegen verschiedene Gram-negative Bakterien.-Die
beiden Pseudomonas-stämme waren hoch resistent und Proteus
morganii war ziemlich resistent gegenüber allen augenblicklich im Handel erhk_ «liehen Penicillinen·
R | ■ | Benzyl p-Nitrobenzyl | 2 (b) | Äthyl |
Beispiel Kr. | 1 (d) | 25 12,5 |
3 ib) | |
E. CoIi
Salmonella typhi |
2,5 5 |
500 50 12,5 |
25 25 |
|
pyooyanea A
Pseudomonas pyooyanea B59 Proteus morganii |
125 12,5 2,5 |
125 125 5 |
||
009884/2172 | - Patentansprüche - |
Claims (8)
- ·- 15 -Patentansprüche(L) Penicilline der allgemeinen Formelς JCH CH . CO . NH . CH--CH'0^<^3 COOR CO N CH - COOHJCHsowie ungiftige Salze derselben, in welcher Formel R eine Alkyl-, Aralkyl- oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe ist, und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet.
- 2) o(-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-3-thienylmethylpenicillin und dessen NatriuasalB.
- 3) o^-(Äthoxycarbonyl)-3-thlenylpenicillin und dessen Natriumsalz.
- ^) öC-(Benzyloxycarbonyl)-2-thienylmethylpeniclllin und dessen Natriumsalz.
- 5) *C-(Eethoxycarbonyl^-2-furylmethy!penicillin und dessen Natriumsalz.
- 6) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen nach Anspruch I1 Formel I, dadurch gekennzeichnet,009884/2172die 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel/ ^- CH-COOH X COORin der X und R die genannte Bedeutung haben,, umsetzt.
- 7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktives Derivat ein SäurehalQgenid, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid verwendet.
- 8) Verfahren nach den Ansprüchen 6 oder 7, dadurch gekenn-zeichnet, daß das Penicillin der Pormal I anschließend zum entsprechenden «C-Carboxypenicillin durch Entfernung der Gruppe R durch katalytische Hydrierung*: oder enzymatische Hydrolyse umgewandelt wird.009884/2172
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