DE1670222A1

DE1670222A1 - Thienyl- und Furyl-methylpenicillin-alpha-carbonsaeureester und deren Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1670222A1
Application number: DE1967B0092496
Authority: DE
Inventors: Dilkusha David Patrick Jo Neil; Stove Edward Raymond
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1966-05-13
Filing date: 1967-05-12
Publication date: 1971-01-21
Also published as: DK132084C; SE364050B; DE1670222C3; BE698356A; FR1522736A; GB1125557A; US3502656A; DK132084B; NL154116B; NL6706502A; DE1795861C2; CH495377A; DE1670222B2; DE1795861B1

Description

DR. ELISABETH JUNG₁ DR. VOLKER VOSSIUö. DIPL.-!NG. GERHARD COLDEWEY

PattnMnwlit· I O / U 2 2 L·, MÖNCHEN 23 · CLEMENSSTRASSE 30 · TELEFON 345067 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN ■ TELEX 6-29688

u.Z.: C 710 21. November 1969 J/sei

BEECHAM GROUP LIMITED Brentford, Middlesex, England

"Thienyl- und Furyl-methylpenicillin-oC-carbonsäureester und deren Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung".

Priorität: 13. Mai 1966, England Anmelde-Nr. 21274

Zusatz zu Patent Nr. 1 295 558

Die Erfindung betrifft neue Penicilline, insbesondere eine neue Klasse von Penicillinen, die Derivate der 6-Aminopenicillansäure darstellen und als antibakteriell wirksame Mittel, als Putterergänzungsmittel in tierischem Putter, als Mittel zur Behandlung der Mastitis bei Rindvieh und als therapeutisches Mittel bei der Behandlung von Geflügel und anderen Tieren, sowie auch des Menschen zur speziellen Behandlung von infektiösen Krankheiten, welche durch Gram-positive ^_,

und Gram-negative Bakterien verursacht werden, wertvoll sind. Neue Unterlagen

POSTSCHECKKONTO] MÖNCHEN HI78- BANKKONTO» DEUT8CHE BANK A.Q. MÖNCHEN. LEOPOLDSTR. 71. KTO. NR. 80/38794

Diese Penicilline sind auch wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden o(-Carboxyverbindungen, deren Herstellung im Hauptpatent 1 295 558 beansprucht wird.

Die Penicilline gemäß der Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel

r\

-U-CH.

X COO

VS ν CH,

- CH /^

CO. NH. CH

r I rcH,

OOR CO N CH. COOH

wobei in der Formel R eine Alkyl-, Aralkyl- oder im Ring substituierte Äralkylgruppe und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeuten.

Vorzugsweise ist X ein Schwefelatom und R eine Benzylgruppe ,

Die Erfindung bezieht sich auch auf ungiftige Salze dieser Penicilline, einschließlich der ungiftigen Metallsalze, wie die Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminium, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, z.B. Salze solcher ungiftiger Amine wie Trialkylamine, einschließlich Triäthylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N¹-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-bis-Dehydroabietyläthyleridiamin und andere Amine, die zur Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.

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Erfindungsgemäß wird zur Herstellung eines Penicillins der Formel I die 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel

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CHCOOE

COOB (II)

umgesetzt, in der X und B die eingangs genennte Bedeutung haben·

Bevorzugt verwendete reaktionsfähige Derivate sind die Säurehalogenide und Säureanhydride und die gemisehtfen Säureanhydride» «im Beispiel mit Alkylohlorasieisensäureester·

Die Penicilline der Formel I sind als Zwischenprodukte von besonderem Interesse, da die Gruppe R entfernt werden kann» um das entsprechende Penicillin! das eine freie Carboxylgruppe besitzt, mit hohen Ausbeuten und in grosser Reinheit zu erhalten. Wenn die Gruppe R eine Benzylgruppe oder substituierte Benzylgruppe ist, kann diese Gruppe durch ic ate Iy tische Hydrierung entfernt werden. Die Gruppe R kann auch durch enzymatische Hydrolyse entfernt werden, sum Beispiel mit ^-Chymotrypsin, Paniere at in, oder Enzymen, die von Asperglllus sp. hergeleitet sind. Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfingungsgemässe Verfahren·

In den Abschnitten (a), (b) und (c> wird die Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden Säurechlorids, im Abschnitt (d) dessen Verwendung zur Herstellung des Penicillins und im Abschnitt (e) die Verwendung des Penicillins als Zwischenprodukt beschrieben.

(a) 16 g (0,066 UoI) 3-Thienyimal onsäuredieäthylester (bekannt

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aus J. Amer. Chem. Soc, 1955» Bd. 77, Seite 5426) wurde zu einer gerührten Lösung von 9,25 g (0,165 KoI) Kaliuahydroxyd pro analysi in 9125 cnr Wasser zugegeben« Sie Mischung kristallisierte schnell aus und reagierte dann spontan und exotherm zu einer klaren Lösung, die 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt wurde. Die Lösung wurde gekühlt, mit 20 cnr Wasser verdünnt, mit 2 χ 50 car Äther gewaschen, mit 16 cm konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert 1 angesäuert und 3 mal mit 50 cm Äther extrahiert. Sie vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet und mit einem Gemisch von Holzkohle und magnesiumsulfat entfärbt, durch Filtrieren geklärt und bei niedriger Temperatur und Druck eingedampft, wobei 11,3 g (96 #) einer blassgelben Substanz vom F. 123-126° C (Zersetzung) erhalten wurde. Nach gründlichem Mischen dieser Substanz mit 60 cur Benzol in einer Reibschale und Filtrieren und Waschen auf dem Filter mit 2 χ 10 cnr frischem, kaltem Benzol wurde eine v/eisse Substanz erhalten, die im Vakuum getrocknet wurde. Es wurden 10,9 g 3-Ihienyr»6lonsäure vom F. 128-129° C (Zersetzung) erhalten.

(b) 1,0 g (5,42UoI) 3-Thienylmalonsäure in 2,5 cnr trockenem Äther und 0,43 cm (6 mMol) Thionylchlorid wurden 1 Stunde in einem Bad von 45-50° 0 zusammen unter Rückfluss erwärmt. Es wurden 0,56 cnr (5,4 mMol) Benzylalkohol zugesetzt und noch •ine Stund· an Rückfluss erwärmt»

Das Reaktionsgeni3oh wurde gekühlt, mit 10 car Äther verdünnt und mit 2 χ 10 car Wasser gewaschen. Sie ätherische Schicht

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wurde mit 10 cm und 5 cm n-liatriumbicarbonatlösung und mit 5 cm V/asser extrahiert und die vereinigten wässrigen alkalischen Extrakte mittels Durchblasens eines Luftstroms über 10 Minuten vom gelösten Äther befreit. Nach dem Ansäuern der wässrigen Extrakte wurde ein schweres Öl erhalten, das zur Kristallisation gebracht wurde. Über Nacht war die Kristallisation vollständig und danach wurde die Substanz durch Filtrieren gesammelt, mit 3x5 cnr frischem kalten Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 0,72 g vom F. 88-91° C erhalten wurden. Es wurde in Äther aufgenommen und mit Holzkohle zur Entfärbung behandelt und eine blassgelbe Substanz erhalten, die nach der

Umkristallisation aus dem dreifachen Volumen heissen Benzols und Waschen des kristallinen Materials auf dem Filter mit kaltem Benzol 80 i» der ursprünglichen Menge farblosen Hone— benzylester der 3-Thienylmalonsäure vom ?· 91-92° C ergab. Gefunden 0 60,0 H 4,40 S 11,2 #

Berechnet für C₁₄H₁₂O₄S: C 60,8 H 4,35 S 11,6 £

(c) Eine Mischung aus 1,38 g (5 mMol) Monobenzylester der 3-Thienylmalonsäure und 2,5 cnr Thionylchlorid wurde 1 Stunde auf 50 bis 55° C, dann 10 Minuten auf 60-65° C erwärmt, Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum abgezogen bei nicht mehr als 30 C, und die letzten Spuren durch Destillation zusammen mit 1 ca trockenem Benzol im Hochvakuum entfernt, wonach Honobenzyl-3-thienylmalonylchlorid ale gelbes öl zurückblieb.

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(d) Das erhaltene Säurechlorid aus Abschnitt (c) wurde in 10 ca trockenen Aceton gelöst und in gleiohmässigem Strom su einer gerührten Lösung von 1,08 g (5 aMol) o^AminopenicillsnsäureJLn einer Mischung von 15 cm n-Natriumbicarbonatltieung und 5 oar Aceton gegeben. Nach der Anfangsreaktion nurde das Reaktionsge~ misch 45 Minuten bei Baumtemperatur gerührt, dann mit 3 χ 25 car Äther gewaschen. Nach dem Ansäuern mit 11 ear n-Salssäure auf einen pH-Wert 2 und dem Extrahieren mit 3 χ 15 ear Äther wurde ein ätherischer Extrakt erhalten, der mit ei,ner Kischung aus . Aktivkohle und Magnesiumsulfat.5 Minuten lang entfärbt wurde« Die erhaltene blassgelbe ätherische Lösung wurde mit genügend n-Natriumbicarbonat (4 wr) gesohUftelt, so dass ein wässriger Extrakt vom pH-Wert 7 bis 7,5 erhalten wurde. Dieser Extrakt wurde zu einem Syrup bei niedriger Temperatur und niedrigem Druck eingeengt, darauf Isopropanol unter Rühren sugefügt, bis die Mischung etwa 10 j( Wasser enthielt. Die Kristallisation wurde eingeleitet und bsi 0° C über Nacht vervollständigt und das Natriumsais des ^-(Bensyloxyearbonyl)-3-thieny2methylpenicillins elf. weisse Kristalle in einer Ausbeute von 50 Gew.-Jt erhalten. Dieses Produkt wurde durch oolorimetrische Untersuchung mit Hydroxylamin su einem Gehalt von schätzungsweise 91 i> des wasserfreien Natriumgalses bestimmt.

(θ) Eine Lösung von 2,13 g (4,3 mMol) des Natriumsalzes von o(-(Benzyloxyoarbonyl)-3-t±.ienylmethylpenicillin in 30 car Wasser wurde su einer Suspension von 10,65 g Katalysator aus 5 %

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Palladium auf Calciumcarbonat in 32 cnr Wasser, das 1 Stunde vorhydriort war, gegeben. Das Gemisch wurde darauf eben oberhalb Atmosphärendruck 1 1/2 Stunden hydriert und durch eine Dicalite-Schicht filtriert. Das klare Filtrat wurde bei niedriger Temperatur und niedrigem Druck' eingedampft und der Rückstand im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und 1,64 g des Salzes des"i^-Carboxyl-ol-(3-"üiienyl)methylpenicillins als weisse Substanz erhalten. Die colorimetrische ,Untersuchung mit Hydroxylamin zeigte, das3 das Salz 94 $ des wasserfreien Penicillins enthielt. Durch Papierchromatographie wurde die vollständige Reduktion der Senzylgruppe nachgewiesen.

Beispiel 2

Mono-p-nitrobengylester der 3-Thienylmalonsäure (a) 9,3 g (0,05 Hol) 3-Ttoenylmaloneäure in 30 cnr trockenem Äther wurden mit 5»95 g - 3,63 cm (0,05 KoI) Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid behandelt· Das Gemisch wurde 3 Stunden auf einem heissen Wasserbad unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 30 cnr frischem trockenen Äther gelöst. Es wurden 7,65 g (0,05 Mol) p-Hitr ©benzylalkohol auf einmal zugegeben und das Gemisch weitere 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 cnr Wasser gewaschen und mit gesättigter Natrium-

bicarbonatlösung extrahiert, bis die Extrakte alkalisch reagierten· Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 30 cm Äther gewaschen und mit 5 n-Salssäure angesäuert. Das ausge-

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fallene Öl wurde erschöpfend mit Msthylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gründlich mit 6 χ 50 cnr Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat in Gegenv7art von Aktivkohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Dar rohe feste Rückstand von 6_S9 g (43 f») wurde aus Benzol/Petroläther 60-80° C umkrist&llisiert und 6,4 g (39»9 #) blassgelbe Kristalle vom P. 117-118° C erhalten.

Gefunden: C 52,89 E .3_r59 K 4,27 S 9,71

Berechnet für C₁₄H₁₁OgSIi: C 52,32 H 3,45 N 4,36 S 9,98

(b) Natriumsalz des ct-(p-Hitrobeifcir„. .oxycarbonyl)-3-thienyl-

aathylpenicillins

Ξε wurden 3,21 g (0,01 Mol) Mono-p-nitrobenizylester der 3-Thienylaalonsäure mit 10 cm^ Thionylchlorid gesiiocht und 1 Stunde in einem Wasserbad auf 75° C erwärmt. Das Überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft· Der Rückstand wurde mit 5 cm trockenem Benzol gemischt und erneut zur Trockne eingedampft, um restliches Thionylchlorid zu "entfernen. Der Rückstand wurde in 50 cm trockenem Aceton gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 50 cnr Wasser, 10 cnr n-Natriumhydroxydlösung, 15 enr n-Natriumbicarbonate sung und 25 cnr Aceton gegeben, die auf 12° C gekühlt war. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit 3 x 30 cm Äther extrahiert und die Extrakte verworfen. Die wässrige Schicht wurde

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mit 30 cm Äther bedeokt und lint er heftigem Rühren mit n-Salzsäure auf einen pH-Wert 2 angesäuert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schi oh t mit 2 χ 30 cnr Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden mit 10 cnr Wasser gewaschen und mit n-Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert 7 extrahiert« Der neutrale, wässrige Extrakt wurde unter verminderter Temperatur und Druck eingedampft. Der Rückstand wurde über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet und ergab 4 g (74 #) dee Natriumsalzes des Penicillins als amorpher Feststoff.

(a) Mpnqäthylejster der 3-Thienylmalon3äure

9,3 g (0,05 Mol) 3-Thienylmalonsäure in 30 cnr trockenem Äther wurden in das Mono-säurechlorid umgewandelt und mit 2,3 g Ä*^: « alkohol wie in Beispiel 2 (a) umgesetzt. Die rohe Substanz von 3,9 g (36,5 fi) wurde aus Benzol/Petroläther 60-80° C umkristallisiert und 2,9 g einer blassgelben Substanz (22,4 j») vom P* 73-75° C ehalten«

Gefunden: C 50,67 H 5,12 S 14,82 #

Berechnet für C₉H₁₀O₄S C 50,47 H 4,70 S 14,96 £

(b) Natriumsais des &-(Ä1^oxyeaxbonyl)-3-thienylmethyl-

penicillina

Es wurden 2,14 g (0,01 Mol) Monoäthylester der 3-Thienylmalonsäure zum Säurechlorid umgewandelt und mit 2,16 g (0,01 Mol) 6-iminopenioillansäure wie in Beispiel 2 (b) umgesetzt, wobei

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4,1 β (9415 ^CA) des Katriuuisalzes des Penicillins als amorpher Peststoff erhalten wurde.

Beispiel 4

Es wurden 1,07 g (0,05 Mol) Monoäthylester der 3-Thienylmalonsäure in 10 cet trockenem Aceton gelöst, auf -10° C gekühlt und nit 0,7 cnr Triäthylamin und anschliessend mit 0,49 cnr Chloraaeisensäureäthyleater behandelt. Das Gemisch wurde bei -5° C gerührt. Zu der Lösung aus gemischten Anhydriden wurden 1,08 g (0,005 KoI) 6-Auiinopenicillansäure in 5 csr n-Natriumhydroxydlösung und 5 cm Aceton von 0° C gegeben, und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter verminderter Temperatur und Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit 20 cnr Äther bedeckt, mit η-Salzsäure auf einen pH-Wert 2 angesäuert und die organische Schicht abgetrennt· Die wässrige Schicht wurde erneut mit 2 χ 20 cm Äther extrahiert, die Ätherextrakte vereinigt und mit 5 cm Wasser gewaschen· Die Äther-Ιο sung wurde mit einer n-Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert 7 extrahiert. Der neutrale wässrige Extrakt wurde unter verminderter Temperatur und Druck eingedampft und der Rückstand über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet und eine feste Substanz erhalten, die nach dem Papierchromatogramm das gleiche Penicillin enthielt, wie es in Beispiel 3 (b) erhalten wurde.

Beispiel 5

(a) Monobenzyleater der 2-Thienylmalonsäure Dieser Halbester wurde aus 2-Th.ienylmalonsäure entweier durch

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Behandlung mit Phenyldiazomethan in Äther oder durch Behandlung mit Oxalylchlorid und danach mit Benzylalkohol hergestellt. In beiden Fällen wurde er durch Extraktion mit Natriumbicarbonatlösung und darauffolgender Ansäuerung von neutralen Reaktionsprodukten befreit· Das Produkt war ein gelbes Öl mit den entsprechenden IR- und NMR-Spektren, kennte aber nicht ohne Decarboxylierung destilliert werden·

(b) Natriumsalz des d-(Benz yloxycarbonyl)-2-thienylmethyl-

penicillins

0,89 g Monobenzylester der 2-Thienylma3.onsäure in 4 cm Methylenchlorid wurde mit 0,34 cm Oxalylchlorid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt« Das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur im Vakuum entfernt, danach trocknes Benzol zugegeben und das Eindampfen wiederholt zur Entfernung von Spuren zurückgebliebenen OralyIchlorida, Der Rückstand aus öligem Säureohlorid wurde in 16 onr trockenem Aceton gelöst und zu einer gerührten Lösung aus 0,70 β 6-AainopenioiUansäure , 16 car Wasser, 3,3 cm- n-NatriuiahydroxydlöBung, 4,9 cm n-Hatriumbioarbonatlösung und 8 cm iceton gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wie in Beispiel 2 (b) aufgearbeitet und 0,82 g rohes Natriumsalz des Penicillins erhalten·

Ein Teil des Produkts wurde an Papier an Butanol/Äthanol/Wasser chromatographiert und das Chromatogramm auf einer Agarplatte, die mit B. subtilis beimpft war, entwickelt. Die Hauptzone der bakteriellen Wachstumshemnung beim R^-Wert 0,57 wurde dem ...

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<Ä- (Benzyloxycarbonyl)-2-thienylmethylpenicillin zugeordnet, eine kleinere Zone (R^-Wsrt 0,33) dem 2-Thienylmethylpenieillin und eine sehr kleine Zone (R^-Wert 0,03) dem 0L~Carboxy-2-thienylmethylpenioillin.

Beispiel 6

(a) Monomethylester der 2-Furylmalonsäure Eine ätherische Lösung von Diazomethan (hergestellt aus 3 »95 g Nitrosomettiylharnstoff) wurde au einer Lösung von 3»91 g 2-Furylmalonsäure in Äther gegeben und bei Raumtemperatur stehen gelassen« Als die Reaktion vollständig war- vr.'e die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert) dann die Extrakte angesäuert und mit Methylenchlorid erneut'extrahiert« Diese Extrakte wurden gründlich mit Salzlösung gewaschen» getrocknet und bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft» wobei der Halbester als gelbes Öl (0,62 g) mit den entsprechenden IR- und NMR-Spektren erhalten wurde.

(b) Natriumsalz des u6-(Methoxyearbonyl)-2-fury!Uaethyl~..

penicillins _t j

Es wurden 0,337 g Monomethylester der 2-Furylmalonsäure in 3 car Methylenchlorid mit 0,279 g Thionylchlorid behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft, dann mit trockenem Benzol behandelt und erneut eingedampft, um die letzten Spuren Thionylchlorid zu entfernen. Das zurückbleibende dunkle ölige Säureohlorid wurde mit 0,395 β 6-Aminopenioillansäure wie in Beispiel 5 (b) umgesetzt und nach dem üblichen

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Aufarbeiten 0,25 g rohes Natriums al ζ des Penicillins eriialt.en.

Nach der Papierchromatographie in Butanol/Äthanol/Sasser wurden drei Zonen bakterieller Wachstumshemmung gefunden, denen folgende Substanzen zugeordnet wurden:

d-(HethO3cycarbonyl)-2~furylmethylpenicillin R^-Wert 0,44

2-Purylmethylpenicillin R^-Wert 0,33

ol-Carboxy-2-furylmethylpenicillin · B^-Wert 0,03

Die nachfolgende Tabelle erläutert die antibakterielle Wirksamkeit in vitro (ausgedrückt als minimale Hemmkonzentrationen in meg/cur) von verschiedenen et-substituier ten 3-Xhienylmethylpenicillinen, die durch das erfindungsgemässe Verfahren hergestellt werden, gegen verschiedene Gram-negative Bakterien.-Die beiden Pseudomonas-stämme waren hoch resistent und Proteus morganii war ziemlich resistent gegenüber allen augenblicklich im Handel erhk_ «liehen Penicillinen·

R	■	Benzyl p-Nitrobenzyl	2 (b)	Äthyl
Beispiel Kr.	1 (d)	25 12,5	3 ib)
E. CoIi Salmonella typhi	2,5 5	500 50 12,5	25 25
pyooyanea A Pseudomonas pyooyanea B59 Proteus morganii	125 12,5 2,5	125 125 5
009884/2172	- Patentansprüche -

Claims

·- 15 -

Patentansprüche

(L) Penicilline der allgemeinen Formel

ς JCH CH . CO . NH . CH--CH'⁰^<^

3 COOR CO N CH - COOH

JCH

sowie ungiftige Salze derselben, in welcher Formel R eine Alkyl-, Aralkyl- oder eine ringsubstituierte Aralkylgruppe ist, und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet.
2) o(-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-3-thienylmethylpenicillin und dessen NatriuasalB.
3) o^-(Äthoxycarbonyl)-3-thlenylpenicillin und dessen Natriumsalz.
^) öC-(Benzyloxycarbonyl)-2-thienylmethylpeniclllin und dessen Natriumsalz.
5) *C-(Eethoxycarbonyl^-2-furylmethy!penicillin und dessen Natriumsalz.
6) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen nach Anspruch I₁ Formel I, dadurch gekennzeichnet,

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die 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel

/ ^- CH-COOH X COOR

in der X und R die genannte Bedeutung haben,, umsetzt.
7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktives Derivat ein SäurehalQgenid, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid verwendet.
8) Verfahren nach den Ansprüchen 6 oder 7, dadurch gekenn-zeichnet, daß das Penicillin der Pormal I anschließend zum entsprechenden «C-Carboxypenicillin durch Entfernung der Gruppe R durch katalytische Hydrierung*: oder enzymatische Hydrolyse umgewandelt wird.

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