CH535787A

CH535787A - Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze von a-Aminobenzylpenicillin

Info

Publication number: CH535787A
Application number: CH1227468A
Authority: CH
Inventors: D Kanter Gerald
Original assignee: Beecham Inc
Priority date: 1967-08-18
Filing date: 1968-08-15
Publication date: 1973-04-15
Also published as: DE1795129B2; SE375534B; BE719598A; FI51195B; DE1795129C3; DK132027B; IE32238B1; AT289295B; DE1795129A1; ES357308A1; IE32238L; FR1590145A; NL6811323A; DK132027C

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze von o-Aminobenzylpenicillin, insbesondere D-(-)-(l-Aminobenzylpenicillin, das auch unter dem Namen Ampicillin bekannt ist. Das verfahrensgemäss eingesetzte ( !-Aminobenzylpenicillin kann in wasserfreier Form oder als Monohydrat, Dihydrat oder Trihydrat oder als Gemisch dieser Verbindung vorliegen.

Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen wasserlöslichen Salze eignen sich zur Penicillintherapie entweder in Form von Injektionspräparaten oder zur oralen Verabreichung, weil sie säurebeständig sind. Die Salze haben eine hohe antibakterielle Aktivität sowohl gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien.

Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man wasserfreies oder hydratisiertes ct-Aminobenzylpe- nicillin in einem organischen Lösungsmittel suspendiert, die Suspension mit einem primären oder sekundären Amin versetzt, die dabei entstandenen Lösung des Aminsalzes trocknet, in der entwässerten Lösung durch doppelte Umsetzung des Aminsalzes mit einer in gelöster Form zugegebenen Natriumoder Kaliumverbindung das entsprechende Alkalisalz ausfällt und letzteres aus dem Reaktionsgemisch abscheidet.

Die Erfindung stellt zum ersten Mal ein einfaches und technisch brauchbares Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze von a-Aminobenzylpenicillin zur Verfügung. Es ist zwar bekannt, z. B. das Natriumsalz von o-Aminobenzylpenicillin auf andere Weise herzustellen, doch ist dieses Verfahren nur von akademischen Interesse und kann nur in kleinem Masstab durchgeführt werden, da es hinsichtlich der Reinheit und der Produktausbeute technisch unwirtschaftlich ist.

Beispiele für organische Lösungsmittel, in denen das (t- Aminobenzylpenicillin in wasserfreier oder hydratisierter Form suspendiert werden kann, sind Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Dimethylformamid, Formamid, Aceton, Acetonitril, Äthanol, Dimethylsulfoxid und Glycerinmonomethyläther, Methylenchlorid ist am besten geeignet und ist deshalb bevorzugt.

Beispiele für primäre, sekundäre und cyclische Amine, die im Verfahren der Erfindung verwendet werden können, sind Isopropylamin, Äthylamin Diäthylamin, Piperidin oder Cyclohexylamin, Diäthylamin ist am besten geeignet und ist deshalb bevorzugt.

Zur Herstellung von Alkalisalzen des ex-Aminobenzylpeni- cillins durch doppelte Umsetzung aus dem Aminsalz kann man z. B. Natriummethylat, Natriumphenolat, Natriumjodid, Natriumnitrat oder Natriumrhodanid, die entsprechenden Kaliumsalze oder ein Alkalisalz einer Carbonsäure, z. B. das Natriumsalz von 2-Äthylhexansäure, verwenden. Die Kaliumsalze sind besonders bevorzugt, wenn das Natriumsalz von nobenzylpenicillin unerwünscht oder kontraindiziert ist, z. B.

bei erhöhtem Blutdruck, Ödem oder Natriumretention.

Damit das wasserfreie und bzw. oder hydratisierte (t-Ami- nobenzylpenicillin in dem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Lösung geht, müssen bei Verwendung eines primären Amins 3 bis 4 Mol, bei Verwendung eines sekundären Amins 1,16 Mol und bei Verwendung eines cyclischen Amins 2,47 bis 5,0 Mol je Mol t-Amimhenzylpeni cillin verwendet werden.

Beispiele für wasserfreie Salze, die als Trocknungsmittel verwendet werden können, sind Magnesiumsulfat, Natriumsul fat, Cadmiumsulfat, Natriumcarbonat, Magnesiumnitrat, Mangansulfat, Nickelsulfat, Kaliumcarbonat und Zinksulfat, Magnesiumsulfat und Natriumsulfat sind am wirkungsvollsten und werden deshalb bevorzugt. Das Trocknungsmittel wird mit der Lösung des Aminsalzes aufgeschlämmt, und sobald die Wasserbildung beendet ist, wird es abfiltriert und mit einem organischen Lösungsmittel ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt.

Auf dieser Stufe des Verfahrens ist es wichtig, die Temperatur der Lösung auf 80C einzustellen und die Temperatur bei 8 bis 12 während der restlichen Verfahrensstufen und insbesonder während der Kristallisation, des Rührens und des Stehenlassens der Produkte bis zur letzten Filtration und Wiedergewinnung z. B. des Natriumoder Kaliumsalzes von a-Aminobenzylpenicillin zu halten.

Dieser Temperaturbereich ist von entscheidender Bedeutung und muss unter möglichst geringen Abweichungen nach oben oder unten eingehalten werden. Es wurde nämlich festgestellt, dass die Filtration bei 0OC oder darunter oder bei 18oC oder darüber Schwierigkeiten verursacht.

Zur Herstellung einer Alkalisalzes von ((-Aminobenzylpeni- cillin durch doppelte Umsetzung, insbesondere des Natriumoder Kaliumsalzes, kann man das Filtrat mit Lösungen eines Alkaliphenolates, eines Alkalialkoholates, Alkalijodids, Alkalirhodanids oder Alkalinitrats versetzen. Z. B. kann man eine Lösung von Natriummethylat'in einem Gemisch von Isopropanol und Methylenchlorid, eine Lösung von Natriumjodid in Isopropanol, eine Lösung von Natriumphenolat in Isopropanol oder eine Lösung von Natriumrhodanid in Isopropanol verwenden. Zur Herstellung des Kaliumsalzes von c!-Aminoben- zylpenicillin werden die entsprechenden Kaliumverbindungen verwendet. Diese Lösungen können in verschiedener Geschwindigkeit zugegeben werden.

Optimale Ausbeuten und Reinheitsgrade werden jedoch erhalten, wenn man die Lösungen innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten zugibt. das Gemisch 2 Stunden rührt und anschliessend eine Stunde absetzen lässt. Im Falle des Natriumsalzes von D-(-)-a-Aminobenzylpenicillin wird das Salz anschliessend filtriert und mit mässigen Mengen eines Lösungsmittels gewaschen und in einem Umwälzlufttrockner etwa 6 Stunden bei 400C getrocknet. Wenn man im Verfahren der Erfindung 10 g D-(-)-a Aminobenzylpenicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,56wo einsetzt, erhält man 8 g des entsprechenden Natriumsalzes mit einem Reinheitsgrad von 90.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
153 g wasserfreies Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 98% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,5nu clc werden in 1500 ml Methylenchlorid unter Rühren suspendiert. Dann werden innerhalb 15 Minuten 36,2 g Diäthylamin eingetropft, das Gemisch wird weitere 15 Minuten gerührt und hierauf filtriert. 22,4 g Natriummethylat werden in 300 ml Isopropanol and 300 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird innerhalb von 30 Minuten zum auf 8OC gekühlten Filtrat gegeben.

Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei 8-12oC gerührt und eine Stunde bei dieser Temperatur stehengelassen.

Dann wird das Produkt abfiltriert und die Fällung zweimal mit
100 ml Methylenchlorid ausgewaschen. Danach wird das Natriumsalz 6 Stunden bei 400C getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unter 1,5 % gesunken ist. Es werden 139 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 88,5% erhalten.

Beispiel 2
880 g Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,5% werden in 8000 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Danach werden innerhalb von 15 Minuten 260 ml Diäthylamin eingetropft, und hierauf 880 g wasserfreies Magnesiumsulfat unter fortwährendem Rühren eingetragen. Nach 30 Minuten wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen zweimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und auf 80C abgekühlt, Die Lösung wird bis zur letzten Kristallisation zwischen 8 und 12oC gehalten.

120 g Natriummethylat werden in 1500 ml Isopropanol und 1500 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 30 Minuten und unter Rühren zum Filtrat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und anschliessend eine Stunde absetzen gelassen. Danach wird der Niederschlag abfiltriert, zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgewaschen und 6 Stunden im Umwälzluftofen bei 40oC getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unter 1,5% abgesunken ist. Es werden 660 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 90,8% erhalten.

Beispiel 3
129 g Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,5% werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Dann werden innerhalb 15 Minuten 38 ml Diäthylamin eingetropft und hierauf 129 g wasserfreies Magnesiumsulfat eingetragen, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und auf 80C abgekühlt. Die Lösung wird bei 8 bis 120C gehalten, bis das zum Schluss auskristallisierte Natriumsalz von Ampicillin abfiltriert wird. 102 g einer 33 gew.-%igen Lösung des Natriumsalzes von 2-Äthylhexansäure in Methylisobutylketon werden zum Filtrat innerhalb von 15 Minuten gegeben.

Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und eine Stunde stehengelassen. Danach wird die Fällung abfiltriert, zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgewaschen und 6 Stunden bei 40 C getrocknet. Es werden 72 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 87% erhalten.

Beispiel 4
132 g Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 3,5% werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Innerhalb von 15 Minuten werden 38 ml Diäthylamin zugetropft und hierauf werden 250 g wasserfreies Natriumsulfat eingetragen. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt, dann abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit 50 ml Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt.

Zur erhaltenen Lösung werden innerhalb 10 Minuten 98,6 g einer 33 gew.-%igen Lösung des Natriumsalzes von 2-Äthylhexansäure gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und anschliessend eine Stunde stehen gelassen. Die Fällung wird abfiltriert, zweimals mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und 6 Stunden bei 400C getrocknet. Es werden 82 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 87% erhalten.

Beispiel 5
153 g wasserfreies Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 98 % und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,5 % werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Innerhalb 15 Minuten wird die Aufschlämmung mit 51 ml Diäthylamin versetzt.

Die Temperatur wird auf 80C eingestellt und während der restlichen Verfahrensschritte zwischen 8 und 120C gehalten.

Zur so erhaltenen Lösung des Diäthylaminsalzes werden innerhalb 10 Minuten 318 g einer 28,2%-igen Lösung des Kaliumsalzes von 2-Äthylhexansäure in Methylisobutylketon gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, 15 Minuten absetzen gelassen und hierauf filtriert. Die Fällung wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid ausgewaschen und 16 Stunden bei 50DC in einem Umwälzluftofen getrocknet. Es werden 103 g des Kaliumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 85,1% erhalten.

Beispiel 6
160 g Ampicillin-monohydrat mit einem Reinheitsgrad von 93,8% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 3,84% werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmuns wird innerhalb 15 Minuten mit 51 ml Diäthylamin versetzt.

Dann wird die erhaltene Lösung des Diäthylaminsalzes mit 80 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Danach wird das Magensiumsulfat abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt. Die Lösung wird auf 80C eingestellt und zwischen 8 und 120C während der restlichen Verfahrensschritte gehalten.

23,8 g Natriummethylat werden in 300 ml Isopropanol und 300 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zum Filtrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, eine Stunde absetzen gelassen und anschliessend filtriert. Die Fällung wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und 16 Stunden bei 400C in einem Umwälzluftofen getrocknet. Es werden 125 g des Natriumsalzes vom Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 87,7% erhalten.

Beispiel 7
173 g Ampicillin-dihydrat mit einem Reinheitsgrad von 86,6% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 9,91% werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 15 Minuten mit 51 ml Diäthylamin versetzt.

Dann werden 173 g wasserfreies Magnesiumsulfat eingetragen, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Danach wird das Magnesiumsulfat abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, die Lösung auf 80C eingestellt und während der restlichen Verfahrensschritte zwischen 8 und 12oC gehalten. 23,8 g Natriummethylat werden in 300 ml Isopropanol und 300 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird innerhalb 30 Minuten unter Rühren zur Lösung des Diäthylaminsalzes gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, eine Stunde absetzen gelassen und dann filtriert. Die Fällung wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und 16 Stunden bei 40 C in einem Umwälzluftofen getrocknet.

Es werden 63 g des Natriumsalzes vom Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 89,4% erhalten.

Beispiel 8
3 Proben von jeweils 176 g Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5 % und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,5% werden in 500 ml, 1000 ml bzw. 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Innerhalb von 15 Minuten werden die Aufschlämmungen mit 51 ml Diäthylamin versetzt und anschliessend werden 176 g Magnesiumsulfat eingetragen. Die Aufschlämmungen werden 30 Minuten gerührt und anschliessend eine weitere Stunde stehengelassen. Es wurde folgendes Filtrationsverhalten festgestellt: CH2CI2-Menge Bemerkungen
500 ml sehr schwierig zu filtrieren
1000 ml langsam filtrierend
1500 ml leicht filtrierend
Beispiel 9
176 g Ampicillin-trihydrat werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 15 Minuten mit 51 ml Diäthylamin sowie verschiedenen Mengen an Magnesiumsulfat versetzt.

Die Aufschlämmung wird 30 Minuten gerührt, eine Stunde stehengelassen und anschliessend abfiltriert. Im Filtrat wird der Wassergehalt bestimmt. Es werden folgende Ergebnisse erhalten.

MgSO4. g Wasserge halt der CH2Cl2-
Lösung %
0 1,5
88 0,62
117 0,20
146 0,12
176 0,12 350 0,12
Beispiel 10
Anstelle von Magnesiumsulfat in Beispiel 2 werden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten wasserfreien Salze als Trocknungsmittel verwendet. Es werden folgend Ergebnisse erhalten.

Trocknungsmittel wassergehalt Filtra der CH2Cl2- tionsge
Lösung, Gr schwindigkeit CaSO4 0,330* rasch K2CO3 0,024 sehr langsam ZnSO4 H20 0,046 langsam NaHCO 0,320 mässig Na2COR 0,155 mässig Na2SO4 0,495 rasch MgSOJ 0,120 rasch * Bei Verwendung von überschüssigem CaSO4 und kräftigem Rühren während einer Stunde wird der Feuchtigkeitsgehalt weiter verringert.

Beispiel 11
Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten wasserfreien Salze wurden nach der anfänglichen Entwässerung mit Magnesiumsulfat gemäss Beispiel 2 als Trocknungsmittel verwendet.

Trocknungs- Wassergemittel halt der CH2Cl2
Lösung, Q BaSO4 0,18 MnSO4 0,16 CuSO4 0,15 CoSO4 0,19 CdSO4 0,16 K2SO4 0,18 K2S207 0,15 Aluminiumoxyd 0,13
Beispiel 12
265 g Ampicillin-trihydrat werden in 2250 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 10 Minuten mit 81 ml Diäthylamin versetzt, danach werden 265 g wasserfreies Magnesiumsulfat eingetragen, und die Aufschlämmung wird 30 Minuten gerührt. Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert und der Filterkuchen mit insgesamt 600 ml Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt. Es werden insgesamt 2700 ml Lösung erhalten, die in 5 gleiche Teile aufgeteilt und den nachstehend aufgeführten Versuchen unterworfen werden.

Jeder Teil wird in Gegenwart von (a) 1 g P2OS (b) 1 g P2OS + 1 ml konz. H2SO4 (c) 20 g K2CO3 (d) 10 g KOH (e) 2 mol Pyridin + 2 g CuCN + 2 Tropfen Acetonitril verrührt. Es werden folgende Produktausbeuten erhalten:
Gewicht, g Ausbeute. Nc (a) 34,6 72 (b) 30,2 61 (c) 36,9 75 (d) 0,0 0 (e) 35,7 74
Das Natriumsalz wurde gemäss Beispiel 2 mit Natriummethylatlösung hergestellt:
Beispiel 13
Die nachstehend genannten Lösungsmittel werden zur Herstellung des Natriumsalzes von Ampicillin aus Ampicillintrihydrat verwendet:

:
Toluol, Aceton, Isorpopylacetat, n-Propanol, Dichlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Xylol, Methylisobutylketon, Chloroform, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Benzylalkohol, Dimethylformamid, Methylcyclohexan, Nitrobenzol, 2-Methoxyäthanol, Acetessigsäuremethylester, Methanol, Octylalkohol, Acetonitril, Hexan, Äthylenglykolmonomethyläther, Diäthyläther, Chlorbenzol, Dioxan, Diisopropyläther, Cyclohexan, 1,2 Dichloräthan, Trichloräthylen und Perchloräthylen.

Beispiel 14
Unter Verwendung von Ampicillin-trihydrat werden die nachstehend genannten Amine zur Herstellung der entsprechenden Aminsalze verwendet: Äthylendiamin, Isobutylamin, Butylamin, sek.-Butylamin, tert.-Butylamin, 1,3-Propandiamin, n-Propylamin, Pyrrolidin, 1,4-Diaminobutan, Piperidin und Dimethylamin.

Beispiel 15
Gemäss Beispiel 2, jedoch mit den in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Ausnahmen, wurden Versuche mit 750 ml Lösungsmittel, 88 g Ampicillin-trihydrat, 100 g Magnesiumsulfat, 11,2 g Natriummethylat in 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Isopropanol durchgeführt. Natriumjodid wird in Isopropanol zu einer 15 gew.-%igen Lösung gelöst. In der Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle
Lösungsmittel Amin ml Salz zur dop- Gewicht des Rein pelten Umsetzung isolierten heits
Produktes, g grad, % a) Methylenchlorid Diäthylamin 27 Natriummethylat 57,4 89,0 b) Acetonitril Diäthylamin 27 Natriummethylat 17,8 43,8 c) Chloroform Diäthylamin 27 Natriummethylat 56,2 87,9 d) Methylenchlorid Diäthylamin 27 Natriumjodid 32,8 84,3 e) Dimethylformamid Äthylendiamin 21 Natriummethylat kein Produkt isoliert f) Aceton Äthylendiamin 24 Natriummethylat kein Produkt isoliert g) Methylenchlorid n-Propylamin 27 Natriummethylat kein Produkt isoliert h) Methylenchlorid Pyrrolidin 27 Natriummethylat kein Produkt isoliert i) Methylenchlorid Isobutylamin 27 Natriummethylat kein Produkt isoliert.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen des (t Aminobenzylpenicillins, dadurch gekennzeichnet, dass man wasserfreies oder hydratisiertes tt-Aminobenzylpenicillin in einem organischen Lösungsmittel suspendiert, die Suspension mit einem primären oder sekundären Amin versetzt, die dabei entstandene Lösung des Aminsalzes trocknet, in der entwässerten Lösung durch doppelte Umsetzung des Aminsalzes mit einer in gelöster Form zugegebenen Natrium- oder Kaliumverbindung das entsprechende Alkalisalz ausfällt und letzteres aus dem Reaktionsgemisch abscheidet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel zum Suspendieren des e-Aminobenzylpenicillins Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Dimethylformamid, Formamid, Aceton, Acetonitril, Äthanol, Dimethylsulfoxid oder Äthylenglykolmonomethyl äther verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als primäres oder sekundäres Amin Isopropylamin, Äthylamin, Diäthylamin, Piperidin, oder Cyclohexylamin verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung des Aminsalzes durch Zugabe eines wasserfreien anorganischen Salzes, insbesondere von Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat, trocknet und anschliessend filtriert.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur doppelten Umsetzung des Aminsalzes Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumphenolat, Kaliumphenolat, Natriumjodid, Kaliumjodid, Natriumnitrat, Kaliumnitrat, Natriumrhodanid oder Kaliumrhodanid verwendet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel für die Alkaliverbindungen Isopropanol oder Methylenchlorid oder Gemische dieser beiden Stoffe verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die doppelte Umsetzung des Aminsalzes sowie die Aufarbeitung des ausgefällten Alkalisalzes bei einer Temperatur im Bereich von 8 bis 120C durchführt.