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Verfahren zur Herstellung von Penicillinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung pharmakologisch aktiver Verbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Erzeugung von synthetischen Penicillinen und deren nichttoxischen Salzen, wobei man von 6-Aminopenicillansäure der Formel
EMI1.1
ausgeht.
Die obgenannten Penicilline entsprechen der allgemeinen Formel :
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worin X NH2, ONH2 oder (CH2) n. NH2 und n eine ganze Zahl von 1-3 bedeuten.
Ihre Salze umfassen die pharmakologisch verwendbaren Metallsalze, wie die Natrium-, Kalium-, Aluminiumsalze und die Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, die man durch Umsetzung mit Aminen, wie man sie üblicherweise auf dem Gebiete des Penicillins verwendet, erhält, wie Procain, Dibenzylamin und N, N'-Dibenzyläthylendiamin.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Formel I beinhaltet die Kondensation der ausgewählten Aminosäure mit 6-Aminopenicillansäure. Die Synthesemethoden zur Bildung der Carbamido- Bindung-NHCO-, die umfangreich verwendet werden, z. B. auf dem Gebiete der Peptide, beinhalten den Schutz der Aminogruppen.
Die Endstufe des Abspaltens der Schutzgruppe beinhaltet Massnahmen, die auf dem Gebiete des Penicillins nicht ausgeführt werden können, ohne dass der Thiazolring angegriffen würde, wie die katalytische Hydrierung oder die Hydrolyse.
Beispielsweise bewirkt die Abspaltung der Carbobenzyloxy-Schutzgruppe mittels katalytischer Hydrierung, auch wenn diese unter milden Bedingungen ausgeführt wird, eine teilweise Zersetzung des Thiazolringes, was niedrige Ausbeuten an Endprodukt hervorruft.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung überwindet diese Schwierigkeiten. Es besteht darin, dass man ein Alkalimetallsalz von 6-Aminopenicillansäure mit einem inneren Anhydrid der allgemeinen Formel
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worin X NH, ONH oder (CH2) n. NH und n die obige Bedeutung hat, in einer Mischung von Wasser und einem inerten, wasserlöslichen organischen Lösungsmittel wie Aceton umsetzt.
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Das obige innere Anhydrid wird entsprechend dem folgenden Schema durch Behandlung der Gewählten Aminosäure mit Phosgen erhalten.
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Den Gegenstand der Erfindung bildet daher ein Zweistufen-Verfahren zur Herstellung von therapeutisch sehr wertvollen Substanzen, von denen bereits einige in wissenschaftlichen Veröffentlichungen beschrieben wurden. Das Verfahren ist offensichtlich in allen Fällen anwendbar, in denen die Aminogruppe von 6Aminopenicillansäure mit einer Acylgruppe einer Carbonsäure acyliert wird, welch letztere auch eine freie Aminogruppe besitzt.
Zur Ausführung des Verfahrens wird die ausgewählte Aminosäure in einem trockenen, inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran und Toluol, suspendiert und solange Phosgen durch die Lösung gzleitet, bis vollständige Lösung erreicht ist. Nach Verdampfung des Lösungsmittels erhält man das innere Anhydrid. Eine Lösung dieses Anhydrids in einem wassermischbaren, inerten Lösungsmittel wird dann mit einer wässerigen Lösung einer etwa äquivalenten Menge eines Alkalimetallsalzes von 6-Aminopenicillansäure bei einer 20 C nicht überschreitenden Temperatur zusammengebracht, hernach das Lösungsmittel abgedampft und aus dem Rückstand das gebildete Penicillin mittels üblicher Massnahmen gewonnen.
Beispielsweise kann nach Ansäuerung der Reaktionsmischung mit einer Mineralsäure und Abfiltrierung von allenfalls vorhandenen unlöslichen Nebenprodukten sowie Eindampfung im Vakuum zur Trockne der anorganische Rückstand mittels Filtration entfernt werden, nachdem der Rückstand in einem Lösungsmittel gelöst wurde, in welchem das Penicillin löslich ist.
Wenn also diese Reinigungsmassnahmen zu einer Lösung von Penicillin in einem Lösungsmittel führen, dann ergibt die Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation das Penicillin als Rückstand. In andern Fällen wird es vorgezogen, das Penicillin in Form dss Alkalimetallsalzes zu isolieren. Am Ende der Acylierungsreaktion wird das wasserlösliche Produkt, welches das Alkalimetallsalz von Penicillin ist, durch Filtration vom unlöslichen Anteil getrennt und aus der Lösung wird das Produkt durch Eindampfung oder Gefriertrocknung isoliert.
Obwohl das erfindungsgemässe Verfahren sowohl auf bekannte als auch auf neue Penicilline anwendbar ist, sind die neuen Penicilline von besonders hohem Wert und bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung, wobei von besonderem Interesse ss-Amino-α-phenyläthylpenicillin and γ-Amino-α-phenylpropyl- penicillin sind. Diese Verbindungen besitzen ein asymmetrisches C-Atom und die entsprechenden Diastereoisomeren können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die optisch aktiven Formen von ss-Amino-x-phenyläthylpeniciIlin aus razemischen α-Phenyl-ss-carbobenzoxyamino- propionsäure aus der Razematmischung mittels der Salze mit optisch aktiven Basen, wie z. B. Chinin, Cinchonin, Strychnin und Morphin hergestellt werden.
In der folgenden Tabelle ist die minimale inhibierende Konzentration in y/ml in vitro von einigen der neuen Penicilline gegen verschiedene pathogene Mikroorganismen angegeben.
Tabelle 1
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<tb>
<tb> DL-@-amino-α- <SEP> D-(@à-@-amino- <SEP> DL-@-aminophenylathyl <SEP> α-phenyläthyl- <SEP> α-phenylpropenicüllin <SEP> peniculin <SEP> pyleniclilin
<tb> M. <SEP> pyogenes <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538......................... <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> M. <SEP> pyogenes <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538......................... <SEP> l <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> ATCC <SEP> 10541 <SEP> ........................................ <SEP> 20 <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> S. <SEP> hämolyticus <SEP> C <SEP> 203....................................
<SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Diplococcus <SEP> pneumoniae <SEP> XXVII <SEP> L <SEP> """"""""""'" <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Pasteurella <SEP> multocida <SEP> ATCC <SEP> 7707 <SEP> .............................. <SEP> 1 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> E. <SEP> coli <SEP> McLeod <SEP> ATCC <SEP> 10536............................ <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> X <SEP> 19 <SEP> H <SEP> ATCC <SEP> 881...................... <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> X <SEP> 19 <SEP> 0 <SEP> ATCC <SEP> 9484.....................
<SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> Proteus <SEP> rettgeri <SEP> ATCC <SEP> 9919 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> H <SEP> ATCC <SEP> 8259.1 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 0 <SEP> ATCC <SEP> 7975 <SEP> ................................ <SEP> 1 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> Rome <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Salmonella <SEP> paratyphi <SEP> ATCC <SEP> 9150 <SEP> ................................ <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Salmonella <SEP> schottmuellari <SEP> ATCC <SEP> 9149 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> A <SEP> TCC <SEP> 6994...........,......... <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> Shigella <SEP> sonnei <SEP> ATCC <SEP> 9290..............................
<SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Shigella <SEP> flexneri <SEP> serotype <SEP> 3 <SEP> ATCC <SEP> 11836.................. <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 1
<tb>
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Die neuen Penicilline zeigen einen hohen Widerstandsgrad sowohl gegen Säuren als auch gegen Penase.
Das Verhalten einiger der neuen Penicilline in Salzsäure (PH = 1) im Vergleich zu Phenoxymethylpenicillin, welches als eines der am wenigsten säureempfindlichen Penicilline bekannt ist, ist in der folgenden Tabelle gezeigt. Die Prozentsätze an nicht abgebautem Penicillin sind bei verschiedenen Zeiten angegeben.
Tabelle 2
EMI3.1
<tb>
<tb> Zeit <SEP> in <SEP> D-(-¯-3-amiDL-aminoMinuten <SEP> no-α-phenyl <SEP> α-phenyl- <SEP> Phenoxyme-
<tb> äthylpeni- <SEP> äthylpenicillin <SEP> thylpencillin
<tb> cillin
<tb> 0 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 90
<tb> 30 <SEP> 93,5 <SEP> 94 <SEP> 75,4
<tb> 60 <SEP> 88 <SEP> 90 <SEP> 60
<tb>
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutern.
EMI3.2
kommener Auflösung des Produktes gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Benzol aufgenommen, wonach abfiltriert wird. Das Produkt krist. aus Aceton und man erhält so 5, 4 g DL-5-phenyl-dihydro-1,3-oxazin-2,67-dion vom Fp. 120-124 C (zers. ).
DL-ss-amino-x-phenyläthylpenicillin.
4, 8 g des Natriumsalzes von 6-Aminopenicillansäure, gelöst bei 0 C in 12 ml Wasser, werden zu einer vorher auf 10-15 C abgekühlten Lösung von 3, 7 g DL-5-phenyl-dihydro-1,3-oxazin-2,6-dion in 25 ml Aceton gefügt. Nach halbstündigem Rühren wird die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Es wird eine Entwicklung von CO2 beobachtet. Nach 30 min wird die Mischung auf PH 4,6 eingestellt, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das in Methylalkohol aufgenommen und filtriert wird und schliesslich die erhaltene, klare Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft wird, damit man das DL-ss-amino-x-phenyläthylpenicillin vom Fp. 220-225 C erhält.
EMI3.3
bis zu einem PH von 5 zugefügt.
Durch Abkühlen erhält man einen Niederschlag, der abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird und aus 7, 7 g (#)-ss-amino-α-phenylpropionsäure vom Fp. 223-226 C (zers. )
EMI3.4
Dieses wird aus (-)-ss-Amino-α-phenylpropionsäure hergestellt, die man aus den Mutterlaugen nach der Abtrennung des D-Campfersulfonates von (#)-ss-Amino-α-phenylpropionsäure (siehe Beispiel 2) erhält, wobei man in selber Weise arbeitet, wie es für das vorstehende Penicillin beschrieben wurde.
Fp. 225-2300 C (zers.) IOCID = 203 (0, 5% in Wasser).
EMI3.5
30 min ein Strom von Phosgen eingeleitet. Die resultierende Mischung wird dann 3-4 h bis zur vollkommenen Auflösung des Produktes gerührt. Nach Filtration wird das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Benzol aufgenommen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter Rühren in Eiswasser gegossen und das sich abscheidende Produkt mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei man einen teigigen Feststoff erhält, der nach Verreibung in Benzol-Petroläther 17, 2 g (73, 5%) DL-2, 5- Dioxo-4-phenyloxazolidin vom Fp. 110-113 C ergibt.
Analyse : berechnet für C, H, NO, : C 61, 02, H 3, 95, N 7, 80 ; gefunden : C 61, 44, H 4, 20, N 7, 64.
DL-K-Aminobenzylpenicillin.
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4 g des Natriumsalzes von 6-Aminopenicillansäure, bei 0 C in 10 ml Wasser gelöst, werden zu einer vorher auf -15 C abgekülten Lösung von 2, 98 g 2, 5- Dioxo-4-phenyloxazolidin in 20 ml Aceton gefügt. Nach 30 min Rühren wird die Temperatur auf Raumtemperatur steigen gelassen. Es wird CO2-Entwicklung beobachtet. Nach 30 min wird die Mischung filtriert und der teigige Feststoff in Aceton verrieben, wobei man einen weissen Feststoff (1, 5 g) erhält, der in 15 ml Wasser suspendiert und filtriert wird. Die vereinigten Filtrate werden gefriergetrocknet und ergeben einen gelblichen Feststoff mit einem Fp. 225-230 C.
EMI4.1
mit der angenommenen Summenformel C9H7N03 stehen.
Beispiele 6-8 : Mittels des in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Verfahrens wurden folgende Penicilline hergestellt.
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C.PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung eines Penicillins der allgemeinen Formel
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worin X NH ONH oder (CH2) n' NH2 und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminosäure der Formel
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worin X obige Bedeutung hat, mit Phosgen in einem inerten, organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Anhydrid der Formel
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worin X'NH, OHN oder (CH2) n. NH bezeichnet und n die gleiche Bedeutung wie oben hat, mit etwa der äquivalenten Menge eines Alkalimetallsalzes von 6-Aminopenicillansäure in einer Mischung von Wasser und einem wasserlöslichen,
organischen Lösungsmittel bei einer 20 C nicht übersteigenden Temperatur umsetzt.