CH495377A

CH495377A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen

Info

Publication number: CH495377A
Application number: CH676267A
Authority: CH
Inventors: John Neal David Patrick; Raymond Stove Edward
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1966-05-13
Filing date: 1967-05-12
Publication date: 1970-08-31
Also published as: BE698356A; GB1125557A; SE364050B; DE1795861B1; FR1522736A; DE1795861C2; DE1670222C3; DE1670222B2; NL154116B; NL6706502A; DK132084C; US3502656A; DK132084B; DE1670222A1

Description

Verfahren zur Herstellung von Penicillinen
Das Schweiz. Patent Nr. 447 173 betrifft eine Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline der Formel
EMI1.1
sowie nicht-toxischer Salze derselben. In dieser Formel bedeutet R unter anderem eine heterocyclische Gruppe. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 6¯AminoWpellicillansaure bzw. eines ihrer Salze mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel
EMI1.2
umsetzt, worin X unter anderem die Gruppe OR' bedeutet und R' eine nach der Umsetzung wieder abspaltbare Alkyl-, Aryl-, Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe sein kann.

Das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung einer neuen Klasse von Penicillinen, welche sich von der 6-Amino-penicillansäure ableiten. Es handelt sich hierbei um wertvolle antibakterielle Agentien, die als Zusätze zu tierischem Futter gebraucht werden können, sowie zur Behandlung von Mastitis bei Hornvieh, ferner als therapeutische Agentien bei Säugetieren, Federvieh und beim Menschen, wobei sie insbesondere bei der Behandlung infektiöser Erkrankungen, welche durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien verursacht werden, wertvolle Dienste leisten. Diese Penicilline sind ferner wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden a-Carboxyverbindungen, deren Herstellung im oben erwähnten Patent beansprucht wird.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Penicilline haben die Formel
EMI1.3

Die Verfahrensprodukte können auch in Form un giftiger Salze dieser Säuren anfallen. In der Formel ist
R eine Alkyl-, Aralkyl- oder ringsubstituierte Aralkyl gruppe und X bedeutet Schwefel- oder Sauerstoff.

Vorzugsweise ist X ein Schwefelatom und R eine Benzylgruppe.

Als ungiftige Salze gelten die Salze nichtgiftiger Metalle, wie Kalium, Natrium, Calcium und Aluminium, ferner Salze von Ammonium, sowie vom substituierten Ammonium, z. B. Salze solcher ungiftiger Amine, wie Trialkylamine, einschliesslich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ss-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthyiendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydroabietyl-äthylendiamin und anderer Amine, wie sie zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der Formel
EMI2.1
mit 6-Aminogpenicillansäurel oder einem Salz der leS teren umsetzt.

Vorzugsweise werden hierbei als reaktionsfähige Derivate die Halogenide und Anhydride, sowie die Mischanhydride, als letztere z. B. solche mit einem Alkylchlorformiat, verwendet.

Die Penicilline der Formel I sind von besonderem Interesse als Zwischenprodukte, da sich die Gruppe R daraus abspalten lässt, wobei das entprechende Penicillin mit einer freien Carboxylgruppe in guter Ausbeute und in hoher Reinheit entsteht. Falls die Gruppe R ein Benzyl- oder substituierter Benzylrest ist, kann dieser Rest durch katalytische Hydrierung abgespalten werden. Der Rest R kann ebenso durch enzymatische Hydrolyse abgespalten werden, z. B. mit a-Chymotrypsin, Pancreatin oder Enzymen, die sich von Aspergillus sp. ableiten.

Beispiel I
In den nachfolgenden Abschnitten a), b) und c) wird die Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten Säurechlorids beschrieben, während der Abschnitt d) die Verwendung des letzteren zur Herstellung des Penicillins entsprechend dem erfindungsgemässen Verfahren beschreibt und schliesslich im Abschnitt e) der Gebrauch des erhaltenen Penicillins als Zwischenprodukt beschrieben wird.

a) 16g (0,066 Mol) Diäthyl-3-thienylmalonat (vergleiche Campayne and Patrick, J.Amer.Chem.Soc., 1955, 77, 5426) wurden unter Rühren zu einer Lösung von 9,15 g (0,165 Mol) analysenreinem Kaliumhydroxyd in 9,25 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch begann alsbald zu kristallisieren und reagierte hierauf spontan und exotherm unter Bildung einer klaren Lösung, welche am Rückfluss eine Stunde lang gekocht wurde. Anschliessend wurde die Lösung abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt, 2 mal mit je 50 ml Äther gewaschen mit 16 mg konzentrierter Salzsäure zum pH-Wert 1 angesäuert und 3 mal mit 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden getrocknet und mit einem Gemisch von Magnesiumsulfat und Aktivkohle entfärbt. Hierauf wurde filtriert und das Filtrat bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingeengt.

Erhalten wurden 11,8 g, entsprechend 96 O/o Ausbeute, einer hellgelben festen Substanz vom Smp. 123 bis 126 C (Zers.). Gründliches Durchmischen dieser festen Substanz mit 6Q ml Benzol im Mörser mit einem Pistill gefolgt vou Filtrieren und Waschen auf dem Filter mit 2 mal 10 mal frischem kaltem Benzol ergab eine weisse feste Substanz, welche im Vakuum getrocknet wurde. Erhalten wurden 10,9 g 3-Thienylmalonsäure vom Smp. 128-129 C (Zers.).

b) 1,0 g (5,4 Millimol)3-Thienylmalonsäure in 2,5 mal trockenem Äther und 01,43mol (6 Millimol) Thionylchlorid wurden zusammen in einem Bad bei 45 bis 500 eine Stunde lang am Rückfluss erwärmt. Anschliessend wurde 0,56mal entsprechend 5,4 Millimol Benzylalkohol hizugegeben und eine weitere Stunde lang am Rückfluss erwärmt.

Das Reaktionsgemenge wurde abgekühlt, mit 10 ml Äther verdünnt und 2 mal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die aetherische Schicht wurde hierauf mit 10 ml n-Natriumbicarbonatlösung darauf mit 5 mol derselben Lösung und schliesslich mit 5 ml Wasser extrahiert.

Die vereinigten wässrigen alkalischen Extrakte wurden vermittels Durchleitens eines Stroms von Luft vom Äther befreit, was in ungefähr 10 Minuten der Fall war. Ansäuern dieser wässrigen Extrakte ergab ein schweres Öl, das zum Kristallisieren gebracht wurde.

Das Kristallisieren wurde über Nacht vervollständigt, worauf die feste Substanz abfiltriert wurde. Auf dem Filter wurde 3 mal mit 5 ml kaltem Wasser gewaschen und anschliessend im Vakuum getrocknet. Erhalten wurden 0,72 g vom Spm. 88 bis 91" C. Auflösen in Ather und Behandlung mit Aktivkohle ergab eine hellgelbe feste Substanz. Nun wurde aus dem dreifachen Volumen heissem Benzol umkristallisiert und hernach das kristalline Produkt auf dem Filter mit kaltem Benzol gewaschen. Erhalten wurden in einer Ausbeute von 800/0 farbloses Monobenzyl-3 -thienylmalonat vom Spm. 91 bis 92" C.

Analyse für C14H12O4S:
Berechnet: C 60,80/0 H 4,350/0 S 11,60/o
Gefunden: C 60,0 0/o H 4,400/0 S 11,20/(v c) Eine Mischung von 1,38 g entsprechend 5 Millimol Monobenzyl-3-thienylmalonat und 2,5 ml Thienylchlorid wurde eine Stunde lang auf 50 bis 55 C und hernach 10 Minuten lang auf 60 bis 650 C erwärmt.

Der Überschuss an Thionylchlorid wurde im Vakuum bei einer Temperatur unter 300 C abgetrieben, wobei die letzten Spuren durch Co-Destillation mit 1 ml trokkenem Benzol im Hochvakuum entfernt wurden. Es hinterblieb das Monobenzyl-3-thienylmalonylchlorid als gelbes Öl.

d) Das gemäss Abschnitt c) vorstehend erhaltene Säurechlorid wurde in 10 ml trockenem Aceton gelöst und in einem stetigen Strom unter Rühren zu einer Lösung von 1,08 g (5 Millimol) 6-Amino-penicillansäure in einem Gemisch von 15 ml n-Natriumbicarbonatlösung und 5 ml Aceton hinzugefügt. Nach dem Einsetzen der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 45 Minuten lang gerührt und hernach 3 mal mit je 25 ml Äther gewaschen. Ansäuern der wässrigen Lösung mit 11 ml n Salzsäure auf den pH-Wert 2 und Extraktion der wässrigen Lösung mit 3 mal je 15 ml Äther ergab einen aetherischen Extrakt, welcher mit einem Gemisch aus Aktivkohle und Magnesiumsulfat 5 Minuten lang entfernt wurde. Die erhaltene hellgelbe aetherische Lösung wurde mit 4 ml n Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, welche Menge genügend war, um dem wässrigen Extrakt den pH-Wert von 7 bis 7,5 zu verleihen.

Dieser letztere Extrakt wurde zu Sirupkonsistenz eingeengt bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck, wonach unter Rühren Isopropanol hinzugefügt wurde, bis das Gemisch ungefähr 10 O/o Wasser enthielt. Nun wurde die Kristallisation eingeleitet und bei 0 über Nacht ver vollständigt. Erhalten wurde das Natriumsalz von a-(Benzyloxycarbonyl)-3-thienyimethylpenicillin in Form weisser Kristalle in 500/obiger Ausbeute. Die Reinheit dieser Substanz ergab sich im kolorimetrischen Test mit Hydroxylamin zu 91 0/0, bezogen auf das wasserfreie Natriumsalz.

e) Eine Lösung von 2,13 g (4,3 Millimol) des Natriumsalzes von 6-(Benzyloxycarbonyl)-3-thienylme- thylpenicillin in 30 ml Wasser wurde zu einer Suspension von 5 nle Palladium auf 10,65 g Calciumcarbonat in 32 ml Wasser hinzugefügt, welch letztere Suspension vorher eine Stunde lang mit Wasserstoff behandelt worden war Das Gemisch wurde anschliessend hydriert bei einem Druck, der knapp oberhalb Atmosphärendruck lag, während 1 112 Stunden und anschliessend durch ein Bett von Dicalite filtriert. Das klare Filtrat wurde bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Erhalten wurden 1,64 g des Salzes von a-Carboxyl-a-(3-thie nyl)-methylpenicillin als weisse feste Substanz.

Im color rünetrischen Test mit Hydroxylamin erwies sich die Reinheit des wasserfreien Penicillins zu 94 /o.

Papierchromatographie ergab vollständige Reduktion der Benzylgruppe.

Beispiel 2 a) Mono-(p-nitrobenzyl)-3-thienylmalonat.

9,3 g = 0,05 Mol 3-Thienylmalonsäure in 30ml trockenem Äther wurden mit 5,95 g = 3,63 ml = 0,05 Mol Thienylchlorid und einem Tropfen Dimethylformamid behandelt. Das Gemisch wurde am Rückfluss 3 Stunden lang auf einem heissen Wasserbad erwärmt.

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand in 30 ml frischem Äther gelöst Nun wurden 7,65 g (0,05 Mol) p-Nitrobenzylalkohol auf einmal hinzugefügt und das Gemisch weitere 2 Stunden lang am Rückfluss erwärmt Das Reaktionsgemenge wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 10 ml Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, bis die Extrakte alkalisch geworden waren. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 30 ml Äther gewaschen und mit 5 n Salzsäure angesäuert. Das hierbei ausgefallene Öl wurde erschöpfend extrahiert mit Methylenchlorid.

Die vereinigten organischen Extrakte wurden gründlich mit 6 mal 50 mol Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle ge trocknet) filtriert und eingedampft. Die erhaltene rohe feste Substanz im Gewicht von 6,9 g = 43 o/o wurde umkristallisiert aus Benzol/60-80 -Petroläther. Man erhielt 6,4 g = 39,9 n/o hellgelber Kristalle vom Spm.

117 bis 118 C.

Analyse für Ct4HO ,SN:
Ber.: C52,320/o H3,450/o N4,360/o S9,980/o
Gef.: C52,890/o H3,590/o N4,270/o S9,71o/o b) a-(p-Nitrobenzyl-oxycarbonyl)-3thienylmethyl-penicillansaures Natrium.

3a1 g (0,01 Mol) Mono-(p-nitrobenzy})-3-thienyl- malonat wurden mit 10 ml Thienylchlorid gemischt und in einem Wasserbad eine Stunde lang auf 75 C erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde anschliessend unter vermindertem Druck abgedampft.

Der Rückstand wurde mit 5 ml trockenem Benzol gemischt und erneut zur Trockne eingedampft zur Entfernung des restlichen Thionylchlorids. Schliesslich wurde der Rückstand in 50 ml trockenem Aceton gelöst und unter Rühren zu einer auf 120 C gekühlten Lösung von 2,16 g = 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure in 50ml Wasser, 10m1 n Natronlauge, 15ml n Na triumbicarboaatlösung und 25 ml Aceton hinzugefügt.

Das Reaktionsgemenge wurde 2 Stunden lang bei Zim- mertemperatur gerührt. Hierauf wurdE die erhaltene Lösung mit 3 mal je 30 mol Ather extraliiert und die atthenschen Extrakte verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit 30 ml Äther überschichtet und unter kräfti gem Rühren mit n-Salzsäure auf den pH-Wert 2 ange säuert Hierauf wurde die Ätherschicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit 2 mal 30 ml Äther extrahiert.

Die vereinigten aetherischen Extrakte wurden mit 10 mol Wasser gewaschen und mit Natriumbicarbon atlösung bis zum pH-Wert 7 extrahiert. Die neutrale wässrige Lösung wurde unter vermindertem Druck und bei nie driger Temperatur eingeengt. Der Rückstand wurde über Phosphofpentoxyd im Vakuum getrocknet. Erhalten wurden 4 g = 74 O/o des Natrmmsabs des Penicillins als amorphe feste Substanz.

Beispiel 3 a) Mono-äthyl-3-thienylmalonat.

9,3 g 0,05 Mol 3-Thienylmalonsäure in 30mol trockenem Äther wurden in das Monosäurechlorid übergeführt und umgesetzt mit 2,3 g Athylalkohol, wie dies im Beispiel 2 a) beschrieben worden ist. Die rohe feste Substanz im Gewicht von 3,9 g = 36,5 Olo wurde umkristallisiert aus Benzol/60-80 -Petroläther und ergab 2,9 g einer hellgelben kristallinen festen Substanz, entsprechend 22,4ovo Ausbeute vom Smp. 73 bis 75 C.

Analyse für C9H1004S:
Berechnet: C 50,47,0/o H 4,70 0/o S 14,960/0
Gefunden: C 50,67 0/o H 5,12 0/o S 14,82 0/0 b) a-(Athoxycarbobyl)-3-thienylmethyl- penicillansaures Natrium.

2,14 g = 0,01 Mol Monoäthyl-3-thienylmalonat wurden in das Säurechlorid übergeführt und mit 2,16 g 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure zur Umsetzung gebracht, wie dies im Beispiel 2 b) beschrieben wurde.

Erhalten wurden 4,1 g des Natriumsalzes des Penicillins, entsprechend 94,5 O/o als amorphe feste Substanz.

Beispiel 4 1,Q7 g = 0,05 Mol Monoäthyl-3-thienylmalonat wurden in 10ml trockenem Aceton gelöst. Das Ge misch wurde abgekühlt auf -10" C und behandelt mit 0,7 ml Triäthylamin, gefolgt von 0,48 ml Athylchlorfor- miat. Das Gemenge wurde bei -5" C gerührt, eine auf 0 gekühlte Lösung von 1,08 g (0,005 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 5 ml n Natronlauge und 5 ml Aceton hinzugefügt und das Gemisch eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Aceton wurde unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur abgetrieben. Der Rückstand wurde mit 20 ml Äther über schichtet und mit n Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert.

Hiernach wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde 2 mal mit 20ml Äther extrahiert, die Ätherextrakte vereinigt und mit 5 ml Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde extrahiert mit n Natirumbicarbonatlösung bis zum pH-Wert 7. Die neutralen wässrigen Extrakte wurden unter vermindertem Druck und niedriger Temperatur eingedampft und der Rückstand über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Erhalten wurde eine feste Substanz, deren Prüfung vermittels Papierchromatographie ergab, dass sie dasselbe Penicillin enthielt, wie dies im Beispiel 3 e) beschrieben worden ist.

Beispiel 5 a) Monobenzyl-2-thienylmalonat.

Dieser Halbester wurde hergestellt aus 2-Thienyl malonsäure, entweder durch BehadluX Tnit th:tyµ- diazomethan in Äther oder durch Behandlung mit Oxalylchlorid, gefolgt von Behandlung mit Benzylalkohol.

In jedem Falle wurde die Substanz von neutralen Reaktionsprodukten befreit durch Extraktion mit Natriumbicarbonatlösung gefolgt von Ansäuern. Das
Produkt war ein gelbes Öl, dessen IR- und NMR-Spek tren befriedigend ausfielen, welches sich jedoch nicht ohne Decarboxylierung destillieren liess.

b) a-(B enzyloxycarbonyl)-2- thienylmethylpenicillansaures Natrium.

0,89 g Monobenzyl-2-thienylmalonat in 4 ml Methylenchlorid wurden mit 0,34 ml Oxalylchlorid am Rückfluss 2 Stunden lang erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei Zimmertemperatur abgetrieben.

Hernach wurde trockenes Benzol hinzugegeben und das Eindampfen wiederholt, um die letzten Reste von Oxalylchlorid zu entfernen. Das verbleibende ölartige Säurechlorid wurde in 16 ml trockenem Aceton gelöst und unter Rühren zu einer Lösung hinzugefügt, welche aus 0,70 g 6-Amino-penicillansäure, 16 ml Wasser, 3,3 ml n Natronlauge, 4,9 ml n Natriumbicarbonatlösung und 8 ml Aceton hergestellt worden war. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt und hernach, wie dies im Beispiel 2 b) beschrieben ist, aufgearbeitet. Man erhielt 0,82 g des rohen Natriumsalzes des Penicillins.

Ein Anteil des Produktes wurde der Papierchromatographie in Butanol/Äthanol/Wasser unterworfen und das Chromatogramm auf einer Agarplatte, welche mit B. subtilis geimpft worden war, entwickelt. Die hauptsächliche Inhibitionszone des Bakterienwachstums, RF = 0,57, wurde dem a-(Benzyloxycarbonyl)-2-thienylmethylpenicillin zugeschrieben, eine schmalere Zone, (RF = 0,38 O/o) dem 2-Thienylmethylpenicillin und eine sehr schmale Zone (RF = 0,03) dem a-Carboxy-2-thienylmethyl-penicillin.

Beispiel 6 a) Monomethyl-2-furylmalonat.

Eine ätherische Lösung von Diazometan (hergestellt aus 3,95 g Nitrosomethyl-harnstoff) wurde zugefügt zu einer Lösung von 3,9 g 2-Furylmalonsäure in Äther und bei Zimmertemperatur auf die Seite gestellt.

Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen war, wurde die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, worauf die Extrakte angesäuert und mit Methylenchlorid reextrahiert wurden. Die letzteren Extrakte wurden gründlich mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur im Vakuum eingeengt. Es verblieb der Halbester im Gewicht von 0,62 g als gelbes Öl mit befriedigenden IR- und NMR-Spektren.

b) a-(Methoxycarbonyl)-2furylmethylpenicillansaures Natrium.

0,337 g Monomethyl-2-furylmalonat in 3 mal Methylenchlorid wurde behandelt mit 0,279 g Thionylchlorid. Nach 2 Stunden wurde die Lösung im Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft, hernach behandelt mit trockenem Benzol und erneut eingedampft zur Entfernung der letzten Reste von Thionylchlorid. Das verbliebene dunkle ölige Säurechlorid wurde mit 0,395 g 6-Amino-penicillansäure gemäss Beispiel 5 b) zur Reaktion gebracht. Nach dem Aufar ttits tes Bewse wtem 52 0125 g des Natriumsalzes des Penicillins erhalten.

Die Papierchromatographie in Butanol/Athanol/ wasser förderte 3 Inhibitionszonen des Bakterienwachtums zu Tage, welche folgendermassen zugeordnet wurden: a-(Methoxycarboiiyl) -2- furyimethylpenicillin RF = O44 2-Fur91me4Lhylpenicillin RF = 0,33 a-Carboxy-2-furylmethylpenicillin RF = 003
Die folgende Tabelle illustriert die in vitro erhaltene antibakterielle Aktivität, ausgedrückt als minimale inhibitorische Konzentration in mgc/ml, von verschiedenen a-substituierten 3-Thienylmethyl-penicillinen, wie sie gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, gegenüber verschiedenen Gram-negativen Bakterien.

Hierbei sind die beiden aufgeführten Stämme von Pseudomonas in hohem Masse resistent, bzw. proteus morganii verhältnismässig resistent gegen über allen bisher bekannten handelsüblichen Penicillinen.

p-Nitro
R= Benzyl benzyl Äthyl
Beispiel Nr. 1 (d) 2 (b) 3 (b) E.Coli 2,5 25 25
Salmonella typhi 5 12,5 25
Pseudomonas pyocyanea A 125 500 125 p-Nitro
R= Benzyl benzyl Äthyl
Beispiel Nr. 1 (d) 2 (b) 3 (b)
Pseudomonas pyocyanea R59 12,5 50 125
Proteus morganii 2,5 12,5 5 PATENIANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der Formel
EMI5.1
sowie ungiftiger Salze derselben, wobei R eine Alkyl-, Aralkyl- oder ringsubstituierte Aralkylgruppe und X Sauerstoff oder Schwefel ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der Formel
EMI5.2
mit 6-Amino-penicillansäure oder einem Salz der letz- teren umsetzt.

Claims

UNTERANSPRUCH:

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Säure (II) deren Säurehalogenide, Anhydride oder Mischanhydride verwendet.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I hergestellten Penicilline (I) zur Herstellung der entsprechenden a-Carboxy-penicilline durch Abspalten des Restes R vermittels katalytischer Hydrierung oder enzymatischer Hydrolyse.