CH624410A5

CH624410A5 -

Info

Publication number: CH624410A5
Application number: CH934476A
Authority: CH
Inventors: Raymond Curry Erickson; Ronald Edward Bambury
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Priority date: 1975-07-22
Filing date: 1976-07-21
Publication date: 1981-07-31
Also published as: IL49798A0; AU1487676A; FR2318631B1; ES449603A1; SE7608158L; BE844405A; PH11621A; NL7608063A; US3994877A; DK312976A; FR2318631A1; IL49798A; NO762543L; JPS5214797A; ZA763411B; DE2632018A1; CA1054147A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eia Verfahren zur Herstellung von neuen 6-[a-Aniino-ci-(3,4-methylendioxyphenyl)-

worin Z eine Sigmabindung, einen Methylenrest oder einen Äthylenrest und Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoyl-oxymethylrest, wobei der Alkanoylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, welche beispielsweise als antibakterielle Mittel nützlich sind.

Penicillinartige Verbindungen gehören zu einer gut bekannten Familie von Antibiotika, welche in den letzten Jahren zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen weit verbreitete Verwendung gefunden haben. Eine Anzahl von nützlichen Penicillinen wurde durch Variieren der Substitution an der 6-Stellung des Penicillinkernes erhalten. Jedoch wurde die Suche nach neuen Verbindungen mit hoher Wirksamkeit und einem hohen Grad an Stabilität fortgesetzt.

Im Bemühen, die existierenden Eigenschaften dieser Verbindungen zu verbessern und auszuweiten, wurden die Anstrengungen auf die Verbesserung der Substitution an der 6-Stellung des Penicillinkernes gerichtet. Es wurde gefunden, dass das Vorhandensein eines a-Amino-w-(3,4-methylen-dioxyphenyl)-acylamido-Restes in 6-Stellung eines Penicillinkernes zu bestimmten neuen Penicillin-Derivaten führt, die beispielsweise eine erhöhte Wirksamkeit gegenüber einem oder mehreren grampositiven oder gramnegativen Mikroorganismen aufweisen. Als antibakterielle Mittel sind die er-findungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen in der Regel bei der Behandlung von infektiösen Erkrankungen, die durch grampositive und gramnegative Bakterien bei Geflügel und bei Lebewesen, einschliesslich Menschen hervorgerufen v/erden, therapeutisch wirksam. Darüber hinaus sind diese erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen als Zusätze für Futtermittel und als Wirkstoffe in germiciden Präparaten, die als Oberflächen-Desinfektionsmittel verwendet werden können, nützlich.

In der US-PS 2 985 648 werden bestimmte a-Aminoben-zylpenicillansäurederivate beschrieben. Gemäss dieser Patentschrift wird dieses Penicillin durch Umsetzen von 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel, wie dem Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid oder dem gemischten Anhydrid eines Derivates von D-(-)-a-Aminophenylessigsäure, bei der der Aminorest durch eine Benzoyloxy-carbonyl- oder andere geeignete Schutzgruppe geschützt ist, hergestellt.

Nach Vervollständigung der Acylierung wird die Schutzgruppe von dem Aminorest z. B. durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators entfernt.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-[«-Aîriino-&-(3,-1-œethyiendioxyphenyi!-acylcm:do]-penicil-

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lansäure-derivaten der allgemeinen Formel I

0 —V V— Z-CH-Î-NH

CH, I NHZ

worin Z eine Sigmabindung, einen Methylenrest oder einen lu Äthylenrest und Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alka-noyloxymethylrest, wobei der Alkanoylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man in Lösung eine 6-Aminopenicillansäure oder 15 deren Ester der allgemeinen Formel III

(I)

COORx

(in)

20

worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt, bei einer Temperatur von —30° bis 100° C 15 Minuten bis 36 Stunden mit einer a-Amino-£t>-(3,4-methylendioxyphenyl)-alkan-carbonsäure der allgemeinen Formel II

25

30

Z—CH-C0QH

I

NHB

(Ii)

35

40

45

worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt und B eine Schutzgruppe oder das salzsaure Salz bedeutet, oder mit einem funktionellen Derivat dieser a-Amino-w-(3,4-methylen' dioxyphenyl)-alkancarbonsäure kondensiert, die Schutzgruppe entfernt und das Produkt isoliert.

In Verbindung der Formel II bedeutet die Schutzgruppe B bevorzugt die Benzyloxycarbonylgruppe, Carboxymethoxy-propen-2-ylgruppe, Trichloräthoxycarbonylgruppe, p-Meth-oxycarboxybenzoxygruppe, p-Nitrocarboxybenzoxygruppe oder das Hydrochloridsalz.

Wie aus der vorstehend angegebenen Formel I ersichtlich ist, enthalten alle erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen einen 1,3-Benzodioxol-Ring am terminalen Ende 50 der Acylamidoseitenkette in 6-Stellung des Penicillinkernes. Zur Vereinheitlichung der Nomenklatur werden im allgemeinen jedoch alle hierin beschriebenen Verbindungen als 3,4-Methylendioxyphenyl-acylamidoderivate bezeichnet. Alle diese Verbindungen enthalten einen Aminosubstituenten, der SJ sich in a-Stellung zur Carbonylfunktion der Amidgruppe befindet.

Die Acylamido-Seitenkette selbst kann hinsichtlich ihrer Länge, wie durch den Rest Z angedeutet, von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen variieren. Daher liegt, wenn Z eine Sigmabin- 60 dung bedeutet, die Acetamido-Seitenkette vor und die Verbindungen werden üblicherweise als 6-[2-Amino-2-(3,4-me-thylendioxyphenyl)-acetamido]-penicillansäuren bezeichnet. Der Ausdruck «Sigmabindung» bezieht sich im allgemeinen auf die gewöhnliche Einfachbindung zwischen zwei benach- 65 harten Kohlenstoffatomen, die aus der Überlappung ihrer entsprechenden Orbitale resuiderî. Wenn Z eine Sigmabin-tung bedeutet, liegt eine bevono ne Reihe vor Verbindungen vor. Wenn Z einen Methylenrest bedeutet, werden die Verbindtingen normalerweise als 6-[2-Amino-3-(3,4-methylen-dioxyphenyl)-propionamido]-penicilIansäuren bezeichnet und, wenn Z einen Äthylenrest bedeutet, werden die Verbindungen in der Regel als 6-[2-Amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-butyramido]penicillansäuren bezeichnet.

Die 2-Stellung des Penicillinkernes kann entweder durch einen Carbonsäurerest oder einen Carbonsäureesterrest, wie durch den Rest Ri dargestellt, substituiert sein. Wenn Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, liegt im allgemeinen eine bevorzugte Klasse von Penicillansäure-Derivaten vor.

Die Penicülansäureester liegen vor, wenn der Rest Ri einen Alkanoyloxymethylrest bedeutet. Der hierin verwendete Ausdruck «Alkanoyl-Rest» bezieht sich auf solche Reste, welche insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. den Acetyloxyrest, Propionyloxyrest, Butyryloxyrest, Isobutyryloxyrest, 2-Methylbutyryloxyrest, 3-Methylbutyryl-oxyrest und 2,2-DimethylpropionyIoxyrest. Diese Ester verleihen im allgemeinen verbesserte Absorptionseigenschaften für das Molekül und sind gleichzeitig physiologisch labil. Daher werden diese Ester in der Regel leicht vom Gastrointesti-naltrakt absorbiert und zu den entsprechenden Penicillan-säuren enzymatisch hydrolysiert, wodurch eine exzellente orale Wirksamkeit bereitgestellt wird.

Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen im allgemeinen die nichttoxischen Carbonsäuresalze, die mit irgendwelchen geeigneten anorganischen oder organischen Basen gebildet werden. Beispielsweise umfassen diese Salze die von Alkalimetallen, z, B. Natrium und Kalium, Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, Leichtmetallen der Gruppe IIIA des Periodischen Systems, wie Aluminium, und organischen primären, sekundären und tertiären Aminen, z. B. Trialkylaminen, wie Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, Vinylamin, N,N'-Di-benzyläthylendiamin, Dihydroabietylamin, N-(nied.-)Alkyl-piperidin und weitere Amine, welche zur Bildung von nichttoxischen Salzen mit Benzylpenicillin verwendet wurden. Diese Salze können unter Verwendung von üblichen Methoden, wie durch Berührungbringen und Neutralisieren einer Lösung der Carbonsäure in einem polaren Lösungsmittel mit einer stöchiometrischen Menge einer Base hergestellt werden.

Von den pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen werden normalerweise auch die nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I umfasst. Illustrative anorganische Säuren, welche geeignete Salze bilden, sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, ebenso wie saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat.

Illustrative organische Säuren, welche geeignete Salze bilden, umfassen z. B. Mono-, Di- und Tricarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoe-säure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure und Sulfo tóuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyji>.sjaßsu5.::...:j Solche Saize können entweder

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in hydratisierter oder in im wesentlichen wasserfreier Form existieren.

Zusätzlich zu den nicht-toxischen Carbonsäuresalzen und den nicht-toxischen Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen umfasst im allgemeinen der Ausdruck «pharma- 5 zeutisch akzeptable Salze» ebenfalls innere Salze oder zwitterionische Salze der Verbindungen der Formel I, welche amphoterer Natur sind. Solche zwitterionischen Verbindungen sind pharmazeutisch entweder den vorstehend genannten nicht-toxischen Carbonsäuresalzen oder den organischen und anorganischen Säureadditionssalzen äquivalent und werden normalerweise von der vorliegenden Erfindung umfasst.

Durch das assymmetrische a-Kohlenstoffatom dieser Säuren tritt im allgemeinen Stereoisomerie auf. Die bevorzugten und wirksamsten Verbindungen der vorliegenden Erfindung 15 sind üblicherweise jene mit D-Konfiguration am a-Kohlen-stoffatom in der Seitenkette in 6-Stellung. Sie werden in der Regel aus den entsprechenden D-(-)-a-Amino-«-(3,4-methy-lendioxyphenyl)-alkancarbonsäuren der allgemeinen Formel II hergestellt. 20

Beispiele für spezifische Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I umfasst werden, sind: 6-[2-Amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-acetamido]penicil-lansäure,

Formyloxymethyl-6-[2-amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)- 25

acetamido]penicillanat, Acetyloxymethyl-6-[2-amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-

acetamido]penicillanat, IsopropionyIoxymethyl-6-[2-amino-2-(3,4-methylendioxy-

phenyl)-acetamido]penicillanat, 30

Butyryloxymethyl-6-[2-amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-

acetamido]penicillanat, Pivaloyloxymethyl-6-[2-amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-

acetamido]penicillanat, 6-[2-Amino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionamido]- 35

penicillansäure, Formyloxymethyl-6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-

propionamidojpenicillanat, Acetyloxymethyl-6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-

propionamido]penicillanat, 40

Propionyloxymethyl-6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-

propionamido]penicillanat, Isobutyryloxymethyl-6-[2-ammo-3-(3,4-methylendioxyphenyI)-

propionamidojpenicillanat, Pivaloyloxymethyl-6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyplienyl)~

propionamido]penicillanat, 6-[2-amino-4-(3,4-meihylendioxyphenyl)-butyramido]penicil-lansäure,

Formyloxymethyl-6-[2-amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-

butyramido]penicillanat, so

Acetyloxymethyl-6-[2-amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-

butvramidojpenicillanat, Butyryloxymethyl-6-[2-amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-

butyramido]penicillanat, Isobutyryloxymethyl-6-[2-amino-4-(3,4-methylendioxyphe-nyl)-butyramido]penicillanat und

Pivaloyloxymethyl-6-[2-amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-butyramido]penicillanat.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen werden durch Umsetzen von 6-Aminopenicillansäure oder g0 Estern derselben der allgemeinen Formel III mit einer a-Amino-w-(3,4-methylendioxyphenyl)-alkancarbonsäure der allgemeinen Formel II oder deren funktionellem Derivat hergestellt. Das 6-Aminopenicillansäure-Zwischenprodukt ist eine handelsüblich verfügbare Verbindung, die im allgemeinen ß5 durch die enzymatische Hydrolyse von leicht verfügbaren Peniciüinen erhalten wird. Alternativ kann 6-Aminopenicil-'ansäufs nach Entfernung der natürlichen Penicilline aus den

Penicillin-Fermentationsbrühen, von denen die Seitenketten-Präcursoren, wie z. B. in der US-PS 2 985 648 beschrieben, entfernt wurden.

Die a-Amino-«-(3,4-methylendioxyphenyl)-alkancarbon-säure-Zwischenprodukte werden, wie im nachfolgenden Beispiel 2 erläutert, üblicherweise leicht hergestellt. So kann die Verbindung 2-Amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-essigsäure, nachfolgend als 3,4-Methylendioxyphenylglycin bezeichnet, aus 3,4-Methylendioxybenzaldehyd durch Überführung der letzteren Verbindung in das entsprechende Hydantoin-Derivat und dessen nachfolgende Hydrolyse erhalten werden.

Bestimmte erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindungen existieren im allgemeinen in verschiedenen Solvatations-zuständen sowie in verschiedenen optisch aktiven Formen. Gewöhnlich sind die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in der D-Form der Aminosäure wirksamer als in der L-Form oder der DL-Form. Die Trennung der race-mischen a-Amino-w-(3,4-methylendioxyphenyI)-aIkancarbon-säuren in ihre optisch aktiven Isomeren kann durch Umwandlung in die Chloracetamido-Derivate und nachfolgende Hydrolyse dieser Derivate unter Verwendung eines Schweine-nieren-Acylase-Präparates, wie in Beispiel 1 dargestellt, bewirkt werden.

Im allgemeinen werden die a-Amino-ft>-(3,4-methylen-dioxyphenyl)-alkancarbonsäuren als ihre funktionellen Äquivalente in Form von Acylierungsmitteln für den primären Aminorest des Penicillansäure-Restes gekuppelt. Funktionelle Derivate, die bei der Kupplungsreaktion verwendet werden können, umfassen die Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischten Anhydride und besonders jene gemischten Anhydride, die aus stärkeren Säuren hergestellt werden. Zusätzlich kann ein Säureazid oder ein aktiver Ester oder Thioester, wie p-Nitrophenol, Thiophenol oder Thioessigsäure verwendet werden.

Der Rest B stellt vorzugsweise eine Schutzgruppe des Typs dar, der entweder in der Peptidsynthese oder in irgendeiner der zahlreichen Synthesen von a-Aminobenzylpenicillin aus 2-Phenylglycin verwendet wird. Besonders nützliche Schutzgruppen umfassen ein Proton, wie bei dem a-Amino-hydrochloridsalz. Alternativ kann ein /?-Keto-ester, wie Me-thylacetoacetat, wie in der GB-PS 1 123 333 beschrieben, angewandt werden. Die geschützte Aminosäure wird, z. B. mit Äthylchlorformiat, in ein gemischtes Anhydrid überführt und anschliessend mit einer 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel III kondensiert. Vorzugsweise ist die Schutzgruppe B die Benzyloxycarbonylgruppe, Carboxymethoxypropen-2-ylgruppe, Trichloräthoxycarbonylgruppe, p-Methoxycarbo-benzoxygruppe, p-Nitrocarbobenzoxygruppe und das Hydro-chlorid. Nach dem Kuppeln werden diese Schutzgruppen, vorzugsweise durch in der Technik gut bekannte Verfahren, zur Erzielung der gewünschten erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen entfernt. So können z. B. die Benzyloxycarbonylgruppe, p-Methoxycarbobenzoxygruppe und die p-Nitrocarbobenzoxygruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden. Offensichtlich können auch andere Schutzgruppen, die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, für die a-Amino-Gruppe verwendet werden.

Die freien a-Amino-co-(3,4-methylendioxyphenyl)-alkan-carbonsäuren können ebenfalls durch vorangehendes Umsetzen der Alkancarbonsäure mit N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonylditriazol oder einem Carbodiimid an 6-Aminopenicillansäure der Formel III gekuppelt werden. Besonders nützliche Carbodiimide umfassen N,N'-Dicyclohexylcarbodi-imid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid.

Im allgemeinen wird die Kupplungsreaktion zwischen Verbindungen der Formel III und Verbindungen der Formel II in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels; vie Aceton,

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Dioxan, Chloroform, Äthylenchlorid und Tetrahydrofuran durchgeführt. In bestimmten Fällen können vorteilhaft Gemische aus Wasser und einem mischbaren organischen Lösungsmittel angewandt werden. Die Temperatur der Kupplungsreaktion variiert von —30 °C bis 100 °C, wobei bevor- 5 zugte Temperaturen bei oder leicht unter Raumtemperatur liegen. Die Reaktionszeit variiert von 15 Minuten bis zu 36 Stunden. Vorzugsweise wird eine Zeitspanne von 1 bis 8 Stunden angewandt. Nach der Kondensationsreaktion werden die Produkte isoliert und zweckmässigerweise unter Verwen- 10 dung von üblichen, dem Fachmann gut bekannten Verfahren gereinigt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen umfassen die verschiedenen Penicillansäureester, wie durch den Rest Ri dargestellt. Die bevorzugten erfindungsgemäss 15 herstellbaren neuen Ester umfassen die Formyloxymethyl-ester, Acetyloxymethylester und Pivaloyloxymethylester.

Diese Ester werden im allgemeinen durch Kondensieren einer a-Amino-<w-(3,4-methylendioxyphenyl)-alkancarbonsäure der allgemeinen Formel II mit dem entsprechenden 6-Amino- 2o penicillansäureester der allgemeinen Formel III hergestellt. Diese Ester können gemäss den von Binderup et al in Journal of Antibiotics 24, 767 (1971) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Anwesenheit der a-Aminogruppe in den erfindungs- 2s gemäss herstellbaren neuen Verbindungen hat in der Regel einen vorteilhaften Effekt auf die Verstärkung und Vergrös-serung des Spektrums antimikrobieller Wirksamkeit gegenüber bestimmten gramnegativen Mikroorganismen. Zusätzlich verleiht das Vorhandensein der a-Aminogruppe dem Molekül 30 üblicherweise bestimmte wünschenswerte pharmakologische Eigenschaften, wobei seine orale Wirksamkeit verstärkt wird.

Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind im allgemeinen oral und parenteral wirksam und weisen gute antibakterielle Wirksamkeit auf. So sind sie beispiels- 35 weise nützliche antimikrobielle Mittel mit einem breiten Spektrum antimikrobieller Wirksamkeit in vitro gegenüber Stan-dardlaboratoriums-Mikroorganismen, die zur Untersuchung der Wirksamkeit gegenüber pathogenen Bakterien verwendet werden. Das antibakterielle Spektrum und die minimale 40 Hemmkonzentration (MHC) von typischen erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen wurde im allgemeinen nach einer oder mehreren Standardmethoden untersucht. So wurden z. B. Serienverdünnungen der zu testenden Verbindungen in Brühe enthaltenden Röhrchen oder in Platten, die ein 45 Agarmedium enthielten, durchgeführt. Die Reihen von Röhrchen mit Brühe oder Platten mit Agar, die die verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung enthielten, wurden im allgemeinen mit den Kulturen, die zur Bestimmung des Wirkungsspektrums in vitro verwendet wurden, 50 inokuliert. Nach 24stündiger Inkubation bei 37° C wurden in der Regel die inokulierten Röhrchen oder Agarplatten hinsichtlich ihrer Hemmung des bakteriellen Wachstums zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration untersucht.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen 55 besitzen normalerweise ein breites Spektrum antibakterieller Wirksamkeit gegenüber sowohl grampositiven als auch gramnegativen Organismen, z. B. Diplococcus pneumoniae, Sta-phylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli und Salmonella schottmuelleri. Sie können als antibakterielle 60 Mittel in prophylactischer Art und Weise, z. B. in Reini-gungs- oder Desinfektionsgemischen oder anderweitig zur Bekämpfung pathogener Infektionen, die durch Organismen, wie die vorstehend genannten, bewirkt werden, verwendet werden. Im allgemeinen werden sie in einer ähnlichen Art 65 und Weise wie die anderen Penicilline verwendet. So z. B.

kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I bei verschiedenen Lebewesen in einer Menge von etwa 1 bis 200 mg pro kg, täglich, entweder oral oder parenteral, in Einzel- oder Mehrfachdosen zur Behandlung bakterieller Infektionen verwendet werden. Bis zu etwa 600 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines physiologisch akzeptablen Salzes derselben können in einer oralen Dosierungsform, wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren oder in einer injizierbaren Form in einem sterilen wässrigen Vehikel, hergestellt gemäss üblicher pharmazeutischer Praxis, eingearbeitet werden.

Die hohe in vitro antibakterielle Wirksamkeit der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen macht sie im allgemeinen nicht nur als pharmakologische Mittel als solche nützlich, sondern macht sie ebenfalls als Zusätze für Tierfuttermittel ebenso wie als Zusätze für Materialien, die mikro-biellem Verderb ausgesetzt sind, nützlich. So sind in der Regel diese Verbindungen ebenfalls aufgrund ihres antibakteriellen Effektes in Seifen, Shampoos und in topischen Gemischen für die Behandlung von Wunden und Brandwunden nützlich. Zusätzlich sind diese Verbindungen üblicherweise in Reinigungsund Desinfektionsmitteln für Ställe und Molkereianlagen wertvoll, wobei Konzentrationen von etwa 0,1 bis 1 Gew.-% solcher Verbindungen vermischt mit üblichen inerten, trockenen oder wässrigen Trägern für die Anwendung zum Waschen oder Sprühen oder suspendiert oder gelöst in üblichen inerten trockenen oder wässrigen Trägern zum Waschen oder Sprühen verwendet werden können.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung, wobei die Beispiele 1 bis 4 Ausgangsstoffherstellungen betreffen.

Beispiel 1

D-3,4-Methylendioxyphenylglycin

Eine Probe von 3,4-Methylendioxyphenylglycin wurde gemäss dem von E. Fisher, Berichte, 37, 2486 (1904) beschriebenen Verfahren in das CMoracetamidoderivat überführt. Gemäss dem Verfahren von Birnbaum et al, J. Biol. Chem., 194, 455 (1952) wurde die chloracetylierte Aminosäure in Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension wurde mit 2 n Lithiumhydroxid auf 7,5 eingestellt. Die Lösung wurde bei 37° C mit einem Schweinenieren-Acylase-Präparat inkubiert, bis die Hydrolyse des L-Stereoisomeren vollständig war. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde auf 5,0 eingestellt und das L-Isomere, welches sich abtrennte, wurde durch Filtration entfernt. Der pH-Wert des Filtrâtes wurde unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure auf 1,0 eingestellt und das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Erzielung des Chloracetyl-Derivates des D-Isomeren eingedampft. Die Chloracetyl-Gruppe wurde durch Hydrolyse unter Verwendung von verdünnter Salzsäure entfernt. Der pH-Wert des Hydrolysen-Gemisches wurde auf 5,5 eingestellt und das D-3,4-Methylen-dioxyphenylglycin wurde durch Filtration aufgefangen.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, so wurden die racemischen Gemische von 3,4-Me-thylendioxyphenylalanin und 2-Amino-4-(3,4-methylendioxy-phenyl)-buttersäure in ihre D- und L-Isomeren getrennt.

Beispiel 2

2-Amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-buttersäure

Eine Probe von 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propion-aldehyd, Mosetig, Ber. 62, 1274 (1929), wurde gemäss dem von Henze und Speer, J. Am. Chem. Soc., 64, 522 (1942) beschriebenen Verfahren durch Behandlung mit Ammonium-carbonat und Kaliumcyanid in das entsprechende Hydantoin-Derivat überführt. Das so erhaltene Hydantoin wurde mit Bariumhydroxid, wie in J. Chem. Soc., 1944, 629, beschrie-

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ben, zur Erziehung der gewünschten 2-Amino-4-(3,4-methy-lendioxyphenyl)-buttersäure hydrolysiert.

Beispiel 3

Natriumsalz des Methylacetoessigsäureester-enamins von D-3,4-Methylendioxyphenylglycin

2,0 mMol D-3,4-Methylendioxyphenylglycin wurden durch Erwärmen in einer Lösung von 108 mg Natrium-methoxid (2,0 mMol) in 4,3 ml reagens-reinem Methanol ge- io löst. 255 mg (0,24 ml, 2,20 mMol) Methylacetoacetat wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 45 Minuten unter Rück-fluss erhitzt. Das Methanol wurde nahezu vollständig im Vakuum entfernt. 5 ml Benzol wurden zugesetzt und zu einem kleinen Restvolumen destilliert. Der Zusatz und die Destilla- 15 tion des Benzols wurden wiederholt, um eine vollständige Entfernung von Methanol und Wasser zu gewährleisten. Das gewünschte Methylacetoessigsäureesterenamin von D-2,3-Me-thylendioxyphenylglycin kristallisierte über Nacht als Natriumsalz aus dem Restvolumen an Benzol. Dieses Produkt 20 wurde filtriert, mit Benzol gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Beispiel 4

3,4-Methylendioxyphenylalanylchlorid-hydrochlorid 25

3,4-Methylendioxyphenylalanin (Berichte, 59, 2952 [1926]) wurde mit Chlorwasserstoff und Phosphorpentachlo-rid gemäss dem von Hartcastle et al, in J. Org. Chem., 31, 897 (1966) beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Phenylglycylchlorid-hydrochlorid behandelt, wobei 3,4-Me- 30 thylendioxyphenylalanylchlorid-hydrochlorid erhalten wurde.

Beispiel 5

6-[D-2-Amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-acetamido]- 35

penicillansäure

Eine Lösung von 1,66 mMol 6-Aminopenicillansäure und 0,23 ml Triäthylamin in 2,5 ml Wasser wurde hergestellt,

wobei der End-pH-Wert 7,4 betrug. 0,85 ml Aceton wurden zugesetzt und die Lösung wurde bei —10° C gehalten. Eine 40 Lösung von 469 mg des Natriumsalzes des Methylenaceto-acetat-enamins von D-2-Amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-essigsäure (1,72 mMol), das gemäss Beispiel 3 hergestellt wurde, in 4,25 ml Aceton wurde auf —20° C gekühlt. Ein Mikrotropfen (microdrop) N-Methylmorpholin wurde zuge- 45 setzt, wonach langsam mit 198 mg eiskaltem Äthylchlorfor-miat versetzt wurde. 0,43 ml Wasser wurden zugesetzt, wobei eine trübe Lösung erhalten wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei —20° C gerührt. Die trübe Lösung des gemischten Anhydrides wurde der Lösung von 6-Aminopeni- 50 cillansäure zugesetzt. Die klare Lösung wurde 30 Minuten bei —10° C gerührt, wonach auf Raumtemperatur erhöht wurde und mit verdünnter HCl auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert wurde und unter gutem Rühren das Gemisch 10 Minuten bei diesem pH-Wert gehalten wurde. Die Lösung wur- 55 de mit 5 ml Xylol extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5 ml Aceton-Methylisobutylketon beschichtet und der pH-Wert wurde mit einer 1-n Natriumhydroxidlösung auf pH 5,0 eingestellt und das Gemisch wurde über Nacht gekühlt. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser eo gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei die gewünschte 6-[D-2-Amino-(3,4-miethylendioxyphenjyl)-acetamido]penicil-lansäure erhalten wurde.

Beispiel 6

6-[2-Amino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionamido]-

penicillansäure

Eine Aufschlämmung von 0,01 Mol 6-Aminopenicillansäure in 50 ml Chloroform wurde mit 4 ml N,0-Bis-trimethyl-silylacetamid versetzt. Das Gemisch wurde gerührt, bis die gesamten Feststoffe gelöst waren, und mit 0,02 Mol N,N-Dimethylanilin versetzt. Die Lösung wurde auf 5° C abgekühlt und 0,01 Mol 3,4-Methylendioxyphenylalanylchlorid-hydrochlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 5 bis 10° C gerührt. 50 ml Wasser wurden zugesetzt und der pH-Wert des Gemisches wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonat-Lö-sung auf pH 2,0 gebracht. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Holzkohle entfärbt, filtriert und der pH-Wert des Filtrâtes wurde mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung auf 4,0 eingestellt. Die resultierende Lösung wurde gekühlt und das gewünschte Produkt, welches sich bildete, wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser und Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 6-[2-Amino-3-(3,4-methy-lendioxyphenyl)-propionamido]pencillansäure erhalten wurde.

Wurde im wesentüchen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch 3,4-Methylendioxyphenylglycylchlorid-hydro-chlorid und 2-Amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-butyryl-chlorid-hydrochlorid eingesetzt, so wurden 6-[2-Amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-acetamido]penicillansäure und 6-[2-Amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-butyramido]penicillan-säure erhalten.

Beispiel 7

Pivaloyloxymethyl-6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxy-

phenyl)-propionamido]penicillanat-hydrochlorid

0,01 Mol Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat-hydro-chlorid wurde unter ausreichendem Rühren bei einer Temperatur von etwa 0° C in 50 ml wasserfreiem Chloroform suspendiert. 2,2 g Natriumbicarbonat und anschliessend 0,01 Mol 3,4-Methylendioxyphenylalanylchlorid-hydrochlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 4 Stunden bei 0° C gerührt, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und lyophilisiert, wobei das gewünschte Pivaloyloxy-methyl-6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionami-do]penicillanat-hydrochlorid erhalten wurde.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch Formyloxymethyl-6-aminopenicillanat-hydro-chlorid, Acetyloxymethyl-6-aminopenicillanat-hydrochlorid und Propionyloxymethyl-6-aminopenicillanat-hydrochlorid anstelle von Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat-hydro-chlorid eingesetzt, so wurden Formyloxymethyl-6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionamido]penicillanat-hy-drochlorid, Acetyloxymethyl-6-[2-Amino-3-(3,4-methylen-dioxyphenyl)-propionamido]penicillanat-hydrochlorid bzw. Propionyloxymethyl-6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionamido]penicillanat-hydrochlorid erhalten.

Claims

624 410

2

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von neuen 6-[a-Amino-<w-(3,4-methylendioxyphenyl)-acylamido]-penicillansäure-deri-vaten der allgemeinen Formel I

o s CH3

Z-CH-C-NH-,—\,/ CH3

NHj worin Z eine Sigmabindung, einen Methylenrest oder einen Äthylenrest und Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alka-noyloxymethylrest, wobei der Alkanoylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Lösung eine 6-Aminopenicillansäure oder deren Ester der allgemeinen Formel III

-N-

(i)

"COORi acylamido]penicillansäurederivaten der allgemeinen Formel I

15

h2N

20

Q—1/ \\-Z—CH—C—NH

Qr .

(i)

COORi

(IH)

worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt, bei einer Temperatur von —30° bis 100° C 15 Minuten bis 36 Stunden mit einer «-Amino-cu-(3,4-methylendioxypheny])-alkan-carbonsäure der allgemeinen Formel II

-25

30

Z—CH—C0QH.

I

NHB

(Ii)

35

worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt und B eine Schutzgruppe oder das salzsaure Salz bedeutet, oder mit einem funktionellen Derivat dieser a-Amino-cu-(3,4-methy-lendioxyphenyD-alkancarbonsäure kondensiert, die Schutzgruppe entfernt und das Produkt isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B einen Benzyloxycarbonylrest, Carbomethoxypropen-2-ylrest, Trichloräthoxycarbonylrest, p-Methoxycarbobenzoxy-rest oder p-Nitrocarbobenzoxyrest bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z der Formel eine Sigmabindung darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri der Formel ein Wasserstoffatom bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-[2-Amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-acet-amido]-penicillansäure herstellt. 55
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetyloxymethyl-6-[2-amino-2-(3,4-methylendioxy-phenyl)-acetamido]penicillanat herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Pivaloyloxymethyl-6-[2-amino-2-(3,4-methylen-dioxyphenyl)-acetamido]penicillanat herstellt.

40

45

50

60

65