DE1966850A1

DE1966850A1 - Synthetische penicilline und verfahren zu ihrer herstellung ausser alpha-sulfobenzylpenicillin

Info

Publication number: DE1966850A1
Application number: DE19691966850
Authority: DE
Inventors: Takeshi Fugono; Toshihiro Ishiguro; Kihachiro Maeda; Shiro Morimoto; Hiroaki Nomura
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1968-09-28
Filing date: 1969-09-27
Publication date: 1974-08-15
Also published as: DE1948943C2; CA1025438A; CS155217B2; AT290728B; NL6914718A; ES371709A1; DE1966850B2; GB1289358A; FR2035808A1; PL80267B1; CY746A; BE739441A; DE1948943A1; SE395006B; NO140823B; FI54127B; US3660379A; FI54127C; DE1966850C3; CH531003A

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREISLER DR.-lhiG. SCHON WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH DIPL.-ING. SELTING

5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS 1°66850

21. März Kl/Br.

Takeda Chemical Industries, Ltd.,

27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

Synthetische Penicilline und Verfahren zu Ihrer Herstellung

außer a-Sulfobenzylpenicillin μ

(Ausscheidung aus Patent (Patentanmeldung

P 19 48 943.1-44).

Die Erfindung betrifft neue synthetische Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, als Zusätze zu Tierfutter und als therapeutische Mittel für Geflügel und andere Tiere zur Behandlung insbesondere von Infektionskrankheiten, die durch grampositive und gramnegative Bakterien verursacht werden, wertvoll sind. Die Erfindung betrifft insbesondere neue Penicilline und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

Zahlreiche Penicilline erwiesen sich als wirksam bei der Therapie von Infektionen, die durch Bakterien verursacht werden, aber diese Verbindungen haben wenigstens einen der folgenden Nachteile:

1.) Instabilität·in wäßriger Säure,

2.) Mangelnde Fähigkeit, Pseudomonas-Infektionen wirksam zu

bekämpfen,
3.) Unwirksamkeit gegen sog. Penicillin-G-resistente Stämme von

Bakterien (z.B. viele Stämme von Staphylococcus aureus), 4.) Instabilität gegenüber Penicillinase, die durch verschiedene Mikroorganismen gebildet wird.

409833/0988

BAD ORIGINAL

Viele Verbindungen gemäß der Erfindung haben nicht nur eine starke Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien, sondern auch hohe Beständigkeit gegenüber Zersetzung durch Säure oder durch Penicillinase. Insbesondere haben sie eine starke Wirkung gegen gramnegative Mikroorganismen beispielsweise der Gattung Pseudomonas. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind somit insofern einzigartig> als sie alle erwünschten Wirkungen aufweisen.

Die Erfindung umfaßt synthetische Penicilline der nachstehenden allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ausgenommen das a-Sulfobenzylpenicillin sowie dessen D-Isomeres:

R, - C - CO - NH -

COOH

Hierin stehen R, und R jeweils für Wasserstoff, einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest, Pyridylrest, Naphthylrest oder Thienylrest, wobei als Substituenten Nitrogruppen, Sulfogruppen, Carboxylgruppen, Halogenatome, niedere Alkylreste und niedere Alkoxyrest in Frage kommen, oder R, und R„ bilden ge-.meinsam einen Polymethylenrest mit 4 bis 6 C-Atomen.

Als Alkylreste, für die R, und R^ stehen, kommen aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl und Dodecyl), niedere Aralkylreste mit 7 bis 10 C-Atomen (z.B. Benzylreste und Phenyläthylreste) in Frage.

Die Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- und Thienylreste können einen oder mehrere geeignete Substituenten enthalten. Als Sub-

409833/0988

stituenten kommen Nitrogruppen, Carboxylgruppen, Sulfogruppen, Halogenatome (z.B. F, Cl, und Br), niedere Alkoxyreste mit 1 bis 6 C-Atomen (z.B. Methoxy, Ä'thoxy und n-Propoxy) und niedere Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Pentyl und Cyclohexyl) in Frage.

Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze eignen sich Salze mit ungiftigen Metallen {z.B. Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium und Magnesium) und Salze mit -Aminen (z.B. Ammoniak, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin und anderen Aminen, die für verschiedene bekannte Penicilline verwendet werden).

Die synthetischen Penicilline gemäß der Erfindung können nach beliebigen bekannten Verfahren zur Synthetisierung von Penicillinen aus 6-Aminopenicillansäure hergestellt werden. Die Herstellung erfolgt zweckmäßig durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure oder einem silylierten Derivat von 6-Aminopenicillansäure mit einem Aeylierungsmittel, das von einer a-Sulfocarbonsäure der allgemeinen Formel II

R₁-C- COOH (II)

in der R, und R₂ die obengenannten Bedeutungen haben, abgeleitet ist.

Als Acylierungsmittel eignen sich Säurehalogenide (z.B. die Chloride und Bromide), die der Carbonsäure der allgemeinen Formel II entsprechen, entsprechende Carbonsäureanhydride, insbesondere gemischte Anhydride, die aus der Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) und einer stärkeren Säure, z.B. einem niederen Alkyl- oder Aralkylmonoester von Kohlensäure (z.B. Benzyloxykohlensäure, Ä'thoxykohlensäure) hergestellt sind, mit einer oder mehreren elektronenentziehenden Gruppen substituierte Essigsäuren (z.B. Dichloressigsäure und Trichloressig-

409833/0988

säure) oder Alkan- oder Arensulfonsäuren (z.B. Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure). Als Acylierungsmlttel eignen sich ferner die entsprechenden Säureazide oder die entsprechenden aktiven Ester oder Thioester, z.B. Ester der Carbonsäure mit einem Phenol oder Thiophenol (z.B. p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Pentachlorphenol und Thiophenol). Weitere geeigente Acylierungsmittel sind die Carbonsäuren, die mit Ν,Ν-Dimethylchloroformiminiurnchlorid gekuppelt sind, N,N-Carbonylditriazol, Carbodimidoreagentien (z.B. N,N^f-Dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)carbodiimid), Keteniminreagentien oder Isoxazoliumsalzreagentien. Weitere geeignete Acylierungsmittel, die von der Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) abgeleitet sind, sind die entsprechenden Azolide, d.h. die entsprechenden Säureamide, deren Amidstickstoff zu einem aromatischen Fünfring gehört, der wenigstens zwei Stickstoffatome enthält (z.B. Imidazol, Pyrazol und Benzimidazol). Von diesen Acylierungsmitteln werden Säurehalogenide, insbesondere die Säurechloride angesichts ihrer Verfügbarkeit und niedrigen Herstellungskosten bevorzugt. ^;

Das Acylierungsmittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise läßt sich das entsprechende Säurehalogenid leicht herstellen, indem man zuerst die Carbonsäure der allgemeinen Formel

^Hl

"^ CH - COOH

^R2

X in der R, und R₂ die obengenannten Bedeutungen haben) mit Schwefeltrioxyd oder dessen Dioxankomplex in Dichloräthan bei 10 bis 60°C umsetzt und dann die hierbei gebildete Carbonsäure (II) mit einem Halogenierungsmittel (z.B. Thionylchlorid,, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid) bei 0 bis 100⁰C, vorzugsweise bei 10 bis 40⁰C, in Gegenwart eines Katalysators

4098 33/0988

BAD ORIGINAL

- 5 -(z.B. Dimethylformamid) behandelt.

Es ist zu bemerken, daß die 6-Aminopenicillansäure selbst
oder ihre Salze verwendet werden können. Im allgemeinen ist die Verwendung dieser Säure in Form eines Salzes (z.B. als Natriumsalz, Kaliumsalz oder Triäthylaminsalz) vorzuziehen.

Bekanntlich umfassen die silylierten Derivate von 6-Aminopenicillansäure Monosilylderivate und Disilylderivate. Beide können für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden, obwohl die letzteren im allgemeinen bessere Resultate ergeben als die ersteren. Bevorzugt als Silylgruppen in den silylierten Derivaten werden beispielsweise solche der Formel TJ

/
-Si - R₂

^R3

in der R-,, R_p und R^ niedere Alkylreste mit 1 bis 5 C-Ato-. men, Benzylreste, Phenyläthylreste, Cyclohexylreste, Phenylreste oder Tolylreste sind.

Die Acylierung gemäß der Erfindung wird vorzugsweise durchgeführt, indem die 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart " einer geeigneten Base umgesetzt wird. Die Acylierung kann
bei Raumtemperatur, unterhalb von Raumtemperatur und auch
oberhalb von Raumtemperatur durchgeführt werden. Da jedoch 6-Aminopenicillansäure und ihre Acylierungsprodukte bei erhöhter Temperatur zersetzt werden, wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur unter 50 C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -20 C bis 40°C durchgeführt, soweit das Reaktionsgemisch im flüssigen Zustand bleibt.

Als Basen eignen sich für die Zwecke der Erfindung organische Basen (z.B. Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Piperidin und Morpholin) und anorganische Basen (z.B. Natriumbicarbonat

409833/0988

Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat). Die. Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol des Acylierungsmittels verwendet. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können für die Acylierungsreaktion verwendet werden. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Chloroform, A'thylendichlorid, Toluol, Benzol oder Gemische dieser Lösungsmittel. Bei Verwendung der silylierten Derivate ist jedoch die Verwendung eines inerten Lösungsmittels, z.B. A'ther, Dioxan, Benzol, Tetrahydrofuran und Chloroform, zu empfehlen.

Es 1st zu bemerken, daß die Hydrolyse oder Alkoholyse eines Acylierungsprodukts, das durch Umsetzung eines Acylierungsmittels und eines silylierten Derivats von 6-Aminopenicillansäure gebildet wird, durchgeführt wird, indem lediglich das Acylierungsprodukt mit Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol (z.B. Methanol und Äthanol) behandelt wird, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird. Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung gemäß der Erfindung aus ^iem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methodenabgetrennt. Gegebenenfalls können diese Produkte in bekannter Weise, z.B. durch Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden. Demgemäß wird die gewünschte Verbindung normalerweise vom Reaktionsgemische in dem es vorhanden ist, entweder als freie Säure oder als Salz dieser Säure gewonnen. Gegebenenfalls können die Salze durch eine übliche metathetische Reaktion in andere Salze umgewandelt werden.

Es ist zu bemerken, daß die Penicilline der allgemeinen Formel (I) durch wenigstens zwei saure funktioneile Gruppen gekennzeichnet sind, nämlich durch die Caboxyl·- und Sulfogruppen. Aufgrund des Unterschiedes im relativen Aciditätsgrad dieser Säuregruppen ist es möglich, entweder ein saures Salz oder ein normales Salz herzustellen.

40 9833/0988

BAD ORIGINAL

Bei den Penicillinen (I) gemäß der Erfindung ist in Fällen, in denen R, und R₂ verschieden ist, das a-Kohlenstoffatom des Acylrestes ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. In Fällen, in denen zwei optische Isomere vorhanden sind, fallen natürlich alle diese einzelnen Isomeren sowie ihre Gemische in den Rahmen der Erfindung. Wenn die Acylierungsprodukte als Isomerengemisch erhalten werden, kann dieses gegebenenfalls optisch in die einzelnen Isomeren durch Chromatographie oder Umkristallisation nach an sich bekannten Verfahren aufgespalten werden. Es ist auch möglich, die optisch aktiven Penicilline durch Verwendung eines optisch aktiven Acylierungsmittels, das von einer aufgespaltenen Carbonsäure der allgemeinen For- ™ rael (II) abgeleitet ist, herzustellen. Die optische Trennung der Carbonsäure wird nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt, z.B. durch Umkristallisation eines.Salzes einer optisch aktiven Base (z.B. des Brucin- oder Chininsalzes) der Carbonsäure.

Wie bereits erwähnt, l^aben die neuen Penicilline gemäß der Erfindung eine starke ant!bakterielle Wirkung gegen gramnegative Bakterien oder PenicIllin-G-resistente Stämme sowie gegen gewöhnliche grampositive Bakterien. Der folgende Test ist ein Beispiel, das die besondere antibakterielle Wirkung von typischen Verbindungen gemäß der Erfindung veranschaulicht, | nämlich von

A. D- und DL-oc-Sulfobenzy!penicillin (Dinatriumsalze) als hemmende Mindestkonzentration (in Mikrogramm/ml) gegen verschiedene Bakterien im Vergleich zu handelsüblichen synthetischen Penicillinen.

B. Ampicillin-Natriumsalz

C. Hexacillin

D. Nafcillin-Natriumsalz

E. Dicloxacillin-Natriumsalz,

409833/0988

BAD ORIGINAL

testete Penicilline A B

Optische Form	D	DL	D(-)	^iOO 100	>100 >100	>100
Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli	10 20	20 20	>100 ■ 20-50	20	>100	>100
Proteus vulgaris	1	2	5	50	^>100	>100
Proteus morganii	2	5	100	20	^100	^>100
Proteus mirabilis	0,5	2	5	=c0, 2	<0,2	0,1
Staphylococcus aureus	0,5	2	<0,2 -	0,2	0,5	0,1
Bacillus subtilis	0,1	<0,2	*<0,2	100
Staphylococcus aureus (Penicillin-G- resistenter Stamm)	10	20	^100

Beständigkeit gegen
Penicillinase von
Bazillus cereus

66 57 0 0 76 90

Restliche Wirksamkeit in %, nachdem ein Gemisch von 0,5 ml einer wäßrigen Penicillinaselösung (0,1 mg/ml) und 0,5 ml einer wäßrigen Lösung des Penicillins (2 mg/ml) 30 Minuten bei J>k C gehalten worden ist.

Die Penicilline gemäß der Erfindung haben eine sehr geringe Toxizität gegenüber Säugetieren und werden selbst in großen Dosen gut vertragen. Sie können oral in Kapseln oder Tabletten 'sowie parenteral in Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Beispielsweise werden die Penicilline bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen von Säugetieren wie Mäusen und Menschen in üblicher Weise in einer Menge von etwa 5 bis 50 mg/kg/Tag, jedoch gewöhnlich in Mengen von etwa 10 bis mg/kg/Tag in geteilten Dosen, z.B. in zwei bis vier Dosen pro Tag verabreicht.

In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter. Die Werte des Infra-

409833/0988

BAO

rotspektrums (IR) sind als γ *;_£ cm" und die Werte des kernmagnetischen Resonanzspektrums als c£ (in D₃O, 60 MHz) ausgedrückt. Die Abkürzungen S, D, T, Q und M bedeuten, daß die Banden als Singlett, Dublett, Triplett, Quartett und MuI-tiplett auftreten.

Beispiele 1 bis 16

Die folgenden Penicilline der allgemeinen Formel

^R2 CH,

R₁-C-CO-NH SO,H

CH₃
COONa

werden aus 6-Aminopenicillansäure mit dem entsprechenden Säurehalogenid entweder nach den nachstehend beschriebenen Verfahren A und/oder B hergestellt.

Verfahren A: Zu einer Suspension von 1,08 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in 8 Raumteilen Wasser werden 1,48 Gew.-Teile Natriumbicarbonat gegeben. Nach Auflösung des Gemisches wird eine Lösung von 1,18 Gew.-Teilen des entsprechenden Säurehalogenids in 10 Raumteilen Diäthyläther allmählich züge- ä setzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur in der Nähe von 0⁰C gerührt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 10 Raumteilen Äther gewaschen und mit Kationenaustauschharz vom Polystyrolsulfonsäuretyp unter ständigem Kühlen auf ρ_Η 1,2 eingestellt. Die Lösung wird dann zweimal mit je 15 Raumteilen Äthylacetat gewaschen und anschließend zweimal mit je 15 Raumteilen n-Butanol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und zweimal mit je 15 Raumteilen Wasser gewaschen und dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird auf p„ 6,5 eingestellt, mit Äther gewaschen und lyophylisiert, wobei das jeweile Natriumsalz erhalten wird, das aus Wasser-Aceton umkristallisiert wird.

409833/0988

\J \J

Verfahren B: Zu einer Suspension von 3*01 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in 25 Raumteilen trockenem Chloroform werden 2,24 Gew.-Teile Hexamethyldisilazan gegeben. Nachdem 1,5 Stunden auf dem Wasserbad von 78⁰C am Rückfluß erhitzt wor-. den ist, wird das Lösungsmittel vom klaren Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 40°C abdestilliert, wobei Trimethylsilyl-n-trimethylsilyl-6-aminopenicillanat erhalten wird.

Der Rückstand wird in 50 Gew.-Teilen Chloroform gelöst, das durch Destillation in Gegenwart von Phosphorpentoxyd destilliert worden ist, worauf 1,2 Gew.-Teile Triäthylamin bei -3°C zugesetzt werden. Der Lösung werden 2,6 Gew.-Teile des jeweiligen Säurehalogenids unter Rühren bei -3 C innerhalb von etwa 20 Minuten zugetropft. Anschließend wird noch 30 Minuten bei 0⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit kaltem Wasser gewaschen und die organische Schicht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (p„ 6,5) extrahiert. Der Extrakt

wird mit Äther gewaschen und lyophilisiert, wobei das jeweilige Natriumsalz erhalten wird, das mit dem nach Verfahren A erhaltenen Produkt identisch ist.

1) a-Sulfo-p-nitrobenzylpenicillin (^Ri^:

Verfahren A

IR: 3000 (Phenyl, -CH- st.), 1770 (C=O),

I675 (-CO-NH-), I53O, I35O (-NO₂), IO5O (-₅ NMR: 1,60 (6h, T.), 4,25 (IH, breites S.), 5,12 (1H,S.), 5,65 (2H, D.), 7,84 (2H, D.), 8,27 (2H, Q.)

COOH ₁:H; ^R ₂ ^: \ / ^*

2) α-Sulfo-o-carboxybenzylpenicillin (R

Verfahren A

IR: 345O (-0H), 299O (-CH-, st.), 1770 (C=O), 1075 ' (-CO-NH-), I6IO (-C00-), I53O, I35O (-NO₂), IO5O (-SO^)

409833/0988

BAD ORIGINAL

3) a-Sulfo-naphthylmethylpenicillin (R,

R₀: Wasserstoff
² ■ \ //

Verfahren A, B

IR: 3350 (-0H), 3070, 3000 (-CH-), 1770 (C=O) I67O (-C0-NH-), I615 (-COO"), I515, 1400, I325, 1210, 1125,

1045 (-S0,~), 83O, 790, 770, 700.

* OCH₃

4) a-Sulfo-o-methoxybenzylpenicillin (R,:Hj Rg:ά \- )i

Verfahren A, B

IR: 3335 (-0H), 3000 (-CH-), I780 (C=O), I610 (COO"), I5OO, 14O2, 1042 (-S0 ")

5) a-Sulfo-5-sulfo-2-thienylmethylpenicillin _χ R₂:H);

Verfahren A

IR: 3450 (OH), 295U (-CH=), 1760 (C=O)₃ 1Ö90 (-CONH-), l6O5 (-COO"), 1235, 1043 (-SO ~)

3 ^

6) a-Sulfo-äthylpenicillin (R₁:H; R„

Verfahren A, B

IR: 3^50 (breit, -OH), 298Ο (-CH), 1770 (C=O), I67O (-CONH-) I615 (-C00-), 146O, 1400, 1200 (breit), 1049 (-SO₃-)

7) cc-Sulfo-n-pentylpenicillin (R,: CH₃(CHp)₃-I R₂:H);

Verfahren A, B

IR: 3420 (-0H), 2980, 2850 (-CH-), 1770 (C=O), 1670 (-CONH-), 1615 (-COO"), 1470, l4lO, 1220 (breit), 1052 (-so,")

NMR: 0,98 (3H, T.), 1,2-1,35 (6H,M.), 1,6o (3H,S.), 1,71 (3H, s.) 3,68, 3,90, (1H,T.), 4,26, 4,35 (IH), 5,50-5,72 (2H, M.).

409833/0988

8) a-Sulf'o-n-undecylpenicillin (R₁:CH,(CH₂) -; R₂:H); Verfahren A, B

IR: 237v> (-OH), 2920, 2840 (-CH-), I765 (C=O), 1665

(-C0NH-), I612 (-COO"), 1050 (-SO,") ;

NMR: 0,92 (3H), 1,33 (16H, breites S.), 1,59 (3H, S.), 1,68 (3H,S.), 3,65, 3,87 (IH, T.), 4,23, 4,30 (IH), 5,59 (2H, M.).

9) a-Sulfo-p-chlorbenzylpenicillin (R-^H; R₂:Cl-^~\- ); Verfahren A, B

IR: 336O (breit, -H), 2950 (-CH-), 17Ö0 (C=O), 1070 (-CO-NH-), 1610 (-COO"), 1490, Ι4θ8, 1320, 1240, 1210, IO9I, 1047 (-SO "), 1015, NMR: L,49, 1,55, 1,63 (6H, T.), 4,25, 4,28 (IH, D.), 5,11 (IH, S.), 5,55, 5,61 (2H, D.), 7,50, 7,52 (4H, D.)

10) a-Sulfo-cyclohexylmethylpenicillin (R₁: (H)-; R₂:H) Verfahren A, B

IR: 3420 (-0H), 2980 (-CH), 1770 (C=O)/ (Schulter), l6l2 (-COO"), 1410, 12IO-I25O (breit), 105I (-

11) a-Sulfo-phenäthylpenicillin (R₁:/\- CH₂-; R₂:H)

Verfahren A, B

IR: 3390 (-0H), I765 (C=O), I67O (-C0-NH-), I6IO (-C00~), 1250-1210, 1043 (-SO₃")

NMR: 1,53, 1,58 (3H, D.), 1,62, 1,68 (3H, D.), 3,42 (2H,M.), 4,22 (IH, S.), 4,2o (IH, S.), 5,42, 5,55 ^(2H, Q.), 7,39 (5H, S.).

I2J a-Sulfo-p-methylbenzylpenicillin (R₁: CH-z-/~~\; R₂:H);

Verfahren A, B

IR: 3400 (-0H), 298Ο, 2940 (-CH-), I765 (C=O), I672 (-C0NH-), I612 (-COO"), I25O-I215, IO5O (-SO₃") NMR: 1,51, 1,55, 1,63 (6H, T.), 2,35 (3H, S.), 4,26, 4,30

(IH, D.), 5,06 (IH, S.), 5,56, 5,60 (2H, D.), 7,28, .7,48 (4H, Q.) .

409833/0988

■ - 13 -

13) oc-Sulfo-cyclohexylpenicillin (R, und Rp bilden gemeinsam -(CHg)₅-);

Verfahren A, B

IR: 3420 (-0H), 2950 (-CH-), 1770 (C=O), 1664 (-CONH-), 1610 (-COO"), 1045 (SO ")

NMR: 0,7-1,54 (1OH, M.), 1,68, 1,70 (3H, D.), l,6l, 1,65 (3H, D.), 4,33 (IH, S.), 5,63 (2H, D.)

14) a-Sulfo-p-cyclohexylbenzylpenicillin (R,: R₂:H);

Verfahren A, B

IR: 3420 (-0H), 1770 (C=O), l66O (-CO-NH), l6l5 (-C00~), 1410 (-CH-), 1250-1215, 1046 (-SO ")

-> ei

15) a-Sulfo-2,4-diohlorbenzylpenicillin (R₁: Cl R₂:H)

Verfahren A, B

IR: 3410 (-0H), 2980, 2920 (-CH), 1768 (C=O), I675, 1618 (-COO"), 1515, 1475, 1407, 1325, 1220-45 (breit), 1045 (-SO₃")

NMR: 1,49 (3H, S.), 1,58 (3H, S.), 4,26 (IH, S.), 5,54 (IH, S.), 5,60, 5,70 (2H, D.), 7,3-8,02 (3H, M.)

r.—λ

16) oc-Sulfo-p-fluorbenzylpenicillin

Verfahren A

IR: 3400 (OH), 296O (-CH-), I765 (ß-Lactum), I67O

(-C0NH-), I609 (-COO"), I225 (-SO₂-), 1045 (-SO,") NMR: 1,53, 1,57, 1,65 (6H, T.), 4,28, 4,31 (IH, D.), 5,16 (IH, S.), 5,57, 5,62 (2H, D.), 6,95-7,85 (4H, Μ.)·

409833/0988

Claims

Patentansprüche 1.) Synthetische Penicilline der allgemeinen Formel

-> COOH

worin jeder der Reste R und R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen, einen Benzyl-, einen iriono- oder disubstituierten oder unsubstituierten Phenyl-, Napthyl- oder Thienylrest bedeuten, deren Substituenten Nitrogruppen, Sulfogruppen, Carboxylgruppen, Halogenatome, nieder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen sind, oder R, oder R₂ zusammen einen Polymethylenrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, ausgenommen oc-Sulfobenzylpenicillin.
2.) Penicilline nach Anspruch 1 in Form ihrer Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium-, Ammonium-, Triäthylamin-, Procain- oder Dibenzylaminsalze.

J5.) Verfahren zur Herstellung von synthetischem Penicillin der allgemeinen Formel

R₁-C -CO -NH

CH,

CH,

0 ^ ^N"~ ¹X^

COOH

409833/0988

worin jeder der Reste R, und R„ Wasserstoff, eine Alky!gruppe, eine Aralkylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Naphthyl- oder Thienylrest bedeuten, wobei die Substituenten eine oder mehrere Nitrogruppen, Sulfogruppen, Carboxylgruppen, Halogenatomen niedere Alkyl- und niedere Alkoxyreste sind, oder R, und R₂ zusammen eine PoIymethylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie die pharmazeutisch verträgliehen Salze dieser Verbindungen, ausgenommen a-Sulfobenzylpenicillin, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure oder ihre silylierten Derivate mit einem Acylierungsmittel umsetzt, das sich von einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

R₁-C- COOH .
1 ι

ableitet, worin R- dud R₂ die obengenannte Bedeutung haben.

409833/0988

BAD ORIGINAL