CN101805356A - 磺苄西林钠及其注射液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种磺苄西林钠的制备方法，包括：磺化-水解-结晶-离子交换-酰化-缩合-提取-成盐，生成磺苄西林钠。该方法工艺流程步骤简洁，反应杂质少，产物纯度高，收率高于50％。同时，本发明还涉及一种磺苄西林钠注射液的制备方法。

Description

磺苄西林钠及其注射液的制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其是涉及一种磺苄西林钠及其注射液的制备方法。

背景技术

磺苄西林钠，又名磺苄西林，磺苄青霉素钠，格达西林；一般为白色或淡黄色粉末；无臭，味微成；有引湿性；在水中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中略溶，在无水乙醇中极微溶解，在丙酮、氯仿中或苯中不溶。

磺苄西林钠是一种半合成的抗假单胞菌青霉素，抗菌谱与羧苄西林相似，抗菌作用较强，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用；对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其它革兰阴性菌具有抗菌作用；对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具抗菌活性；对消化链球菌、梭状芽孢杆菌在内的厌氧菌也具有一定作用；临床应用广泛，主要用于治疗铜绿假单胞菌、某些变形杆菌属以及其他敏感革兰氏阴性菌所致肺炎、尿路感染、复杂性皮肤软组织感染和败血症等，或者与抗厌氧菌药物联合应用。

目前，磺苄西林钠的制备过程中，反应复杂，副产物多，收率较低，原料浪费严重。

综上，市场需要一种反应流程简洁，原料损耗小，收率高的工艺方法生产磺苄西林钠。

发明内容

本发明的目的是提供一种磺苄西林钠的制备方法，以克服现有技术的不足，该方法具有工艺流程步骤简洁，反应杂质少，产物纯度高，收率高的优点。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种磺苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：

磺化：将二氯乙烷与二氧六环混合搅拌，降温至0～5℃，通入三氧化硫，再加入苯乙酸，升温至30-45℃搅拌反应，得溶液A；

水解：将上述溶液A倾入温度为18-22℃的适量纯化水中，降温至10℃以下，搅拌后，静置分层，取上层水溶液，加入液碱，调节PH值为8-9，持续搅拌水解得溶液B；

结晶：减压浓缩上述溶液B至粘稠状，加入浓度为80-95％的乙醇，充分搅拌，升温回流1-3h，将回流液冷冻降温得到结晶，将结晶离心分离，用浓度为70-95％的乙醇洗涤、甩干，得白色固体C，即磺苯乙酸二钠盐；

离子交换：将上述白色固体C采用强酸性阳离子交换树脂交换，得溶液D；

酰化：在上述溶液D中加入乙醚混合搅拌，加入氯化亚砜、然后在20-40℃反应，反应后减压浓缩至粘稠得料液E，即磺苯乙酰氯溶液；

缩合：混合6-氨基青霉烷酸、适量的纯化水和丙酮，降温至0℃以下，以氢氧化钠或氢氧化钾调节PH值为6.5-6.8后，加入正丁醇，控制温度为-8℃～-12℃，滴入上述料液E和氢氧化钠或氢氧化钾碱液，至溶液PH值为1.5-2.0，生成磺苄西林钠溶液；

提取：以醋酸丁酯提取上述磺苄西林钠溶液上层有机层；

成盐：降温有机层至0℃以下，加入碳酸氢钠饱和溶液，控制PH值为6.3-6.5，搅拌，静置分层，底部橙色液体即为磺苄西林钠溶液。

同时本发明还提供了一种磺苄西林钠注射液的制备方法，在上述方法的最后步骤之后，还包括以下步骤：

将制得的磺苄西林钠添加1～10℃的注射用水，以90～95rpm/min的速度搅拌10～15min，得到pH值为5.0～6.5的注射用磺苄西林钠溶液；

以20～30L/min的流量速度，将上述磺苄西林钠溶液经0.22μm的精滤器过滤再压缩空气进行压滤，压滤后添加1～10℃的注射用水；

在百级洁净区将压滤后的磺苄西林钠溶液在-40℃～-50℃保温3-5小时，然后在-5℃～5℃温度、2～15Pa气压下保温8～13小时，再在20℃～25℃温度、2～15Pa气压下保温7～8小时。

本发明产生的有益效果为：本发明的工艺流程步骤简洁，反应杂质少，产物纯度高，收率高于50％；在磺苄西林钠的磺化阶段，先混合工业级二氯乙烷、工业级二氧六环，再通入工业级三氧化硫，减少原料三氧化硫的损失，提高收率；采用醋酸丁酯进行磺苄西林钠溶液的提取，充分把正丁醇从水相中提取出来，提高收率；反应过程利用液碱调节pH值，并在酰化过程中采用液碱生成磺苄西林钠，反应简洁无副产物；磺化、缩合、提取、成盐阶段都在低于现有技术使用的温度下进行反应，抑制副反应的进行，使产品更纯。

附图说明

图1是本发明磺苄西林钠的生产流程示意图。

具体实施方式

下面将对本发明的其他的发明目的、技术方案和有益效果作进一步详细的说明。

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

结合图1，本发明的磺苄西林钠的制备方法的一种典型的实施方式中，包括如下步骤：

磺化：将二氯乙烷与二氧六环混合搅拌，降温至0～5℃，通入三氧化硫，再加入苯乙酸，升温至30-45℃搅拌反应，得溶液A。

二氧六环会与三氧化硫形成络合物，因此，延后三氧化硫的加入时间，则会减少二氧六环和三氧化硫的消耗；并且，0～5℃低温降低反应速度，节约原料。

上述二氧六环与三氧化硫反应生成二氧六环磺化物的反应方程式如下：

水解：将上述溶液A倾入温度为18-22℃的适量纯化水中，降温至10℃以下，搅拌后静置分层为上层水层和下层有机层，取上层水溶液，加入氢氧化钠或氢氧化钾碱液，调节PH值至8-9，持续搅拌10分钟以上，例如30分钟后得溶液B。

水解温度保持在上述特定温度，可防止反应产物分解，控制反应产物的定量。本发明提及的液碱可为氢氧化钠或氢氧化钾溶液。

溶液A与苯乙酸反应的反应方程式如下：

结晶：减压浓缩上述溶液B至粘稠状，加入浓度为80-95％，优选90％的乙醇，充分搅拌，升温回流1-3h，优选2h，将回流液冷冻降温得到结晶，将结晶离心分离，用浓乙醇溶液，例如浓度为70-95％、优选90％的乙醇水溶液洗涤，得白色固体C，即磺苯乙酸二钠盐。

浓缩步骤简洁使得反应杂质少，产物纯度高。

离子交换：将上述白色固体C采用树脂交换法，得溶液D。

离子交换可采用阳离子交换树脂进行，特别是含官能团-SO₃H、-CH₂SO₃H的强酸性阳离子交换树脂，容易在溶液中离解出H⁺。树脂离解后，树脂本体所含的负电基团(如SO₃ ^-)能吸附结合溶液中的其他阳离子，如Na⁺，则使得树脂中的H⁺与溶液中的阳离子互相交换，使得溶液中的盐被酸化。如本发明中的白色固体C苯磺乙酸二钠，经过离子交换后被酸化为苯磺乙酸。

在上述步骤中，磺苯乙酸二钠经离子交换变为磺苯乙酸，相当于对磺苯乙酸进行了提纯，去除杂质原料。

酰化：在上述溶液D中加入乙醚混合搅拌，加入氯化亚砜、在20-40℃下反应足够的时间，优选在后一阶段加入二甲基甲酰胺反应一段时间，以提高转化率，减压浓缩至粘稠得料液E，即磺苯乙酰氯溶液。

酰化反应的化学方程式为：

料液E的取样检测结果为：氯化亚砜含量≤1≤1％，11.5％≤氯含量≤12.5％。并可在加入工业级二甲基甲酰胺，40℃水浴，反应4h后，在20℃～35℃以下减压浓缩回收氯化亚砜。

缩合：混合6-氨基青霉烷酸(6-APA)、适量的纯化水和丙酮，冰盐浴降温至0℃以下，例如-5℃，滴加工业级液碱，如氢氧化钠或氢氧化钾、调节PH值为6.5-6.8后，加入正丁醇，控制温度为-8℃～-12℃，滴入上述料液E和液碱，至溶液PH值为1.5-2.0，生成磺苄西林钠溶液。

6-氨基青霉烷酸不易溶，为使6-氨基青霉烷酸能更充分的反应，在适量的纯化水和丙酮，冰盐浴降温至0℃以下，例如-5℃，滴加工业级液碱先将6-氨基青霉烷酸溶解，生成6-氨基青霉烷酸钠，再使6-氨基青霉烷酸钠与磺苯乙酸反应，生成磺苄西林钠。同时，能够减少6-氨基青霉烷酸与磺苯乙酸直接反应所生成的一些副产物，提高了磺苄西林钠的收率。

液碱中和6-APA的反应方程式如下：

缩合反应的反应方程式如下：

同时，现有技术中使用三乙胺参与缩合反应。本发明用液碱如氢氧化钠或氢氧化钾代替三乙胺，使用液碱反应所得的产物为磺苄西林钠，而使用三乙胺反应所得产物是磺苄西林三乙胺盐，其需再转变为磺苄西林钠，反应复杂，副产物多，该产品纯度比本发明使用液碱得到的产品纯度差很多。

提取：以醋酸丁酯提取上述磺苄西林钠溶液上层有机层。

醋酸丁酯不溶于水，可以充分把正丁醇从水相中提取出来，提高收率。

成盐：降温有机层至0℃以下，优选-2℃以下，加入碳酸氢钠饱和溶液，控制PH值为6.3-6.5，搅拌，静置分层，底部橙色液体即为磺苄西林钠溶液。

分层温度维持在-2℃左右或更低，低于现有技术中采用5℃左右的温度；低温可抑制副反应，使产品更纯。

成盐反应在缩合反应之后，缩合反应过程中，6-APA与磺苯乙酰氯反应生成磺苄西林钠的同时，会有部分盐酸生成，至溶液PH值为1.5-2.0，此时，磺苄西林钠与生成的盐酸反应生成磺苄西林与氯化钠，成盐反应过程中加入碳酸氢钠饱和溶液与溶液中的磺苄西林生成磺苄西林钠。

反应的化学方程式如下：

优选地，在本发明的一种具体实施方式中，上述制备方法中水解过程，还包括：

将取上述溶液A静置分层后，分成上层水层和下层有机层，向下层有机层溶液加入液碱调节PH值至中性，水洗两次后分出水层；合并分出的水层，，加入液碱，调节PH值为8-9，持续搅拌后得上述溶液B。

采取如上步骤可将下层有机溶液中的有效成分分离出来，其与溶液A的上层水层合并后，提高了水层中有效成分，更有利于提高药物的收率。

优选地，在本发明的一种具体实施方式中，上述制备方法中提取过程还包括：

以醋酸丁酯提取所述磺苄西林钠溶液，溶液分层，提取上层有机层后，对留有的底部水层进行二次提取，降温至-3℃以下，加入盐酸调节PH为1.5-2.0，加入正丁醇，提取，再加入醋酸丁酯，续提，将提取液静置分层，为有机层和水层；合并两次分层得到的有机层。

经过该过程对分层后溶液底部水层进一步提取，合并两次分层得到的有机层，提高有机层中的有效成分，提高了磺苄西林钠的收率。

优选地，本发明磺苄西林钠的制备方法中，还包括以下步骤：

脱色：将制得的磺苄西林钠溶液与适量的无水乙醇和活性炭混合搅拌，过滤得滤液F；

溶媒结晶：混合上述滤液F与无水乙醇，充分搅拌，加入由无水乙醇和异丙醇混合配制成溶媒，进行结晶，分出结晶并干燥，得磺苄西林钠。其中分出结晶的过程优为，结晶完全后，将结晶体冷冻5-10h后，进行离心，离心的同时用10℃的乙醇洗涤，甩干后干燥；甩干过程优为将甩干的离心物料在真空、45-55℃环境下干燥10～14h，即得磺苄西林钠。

溶媒结晶就是通过溶解度的差异，先将原料药制成溶液，再调节溶解度使其析出，该过程能够去除较多杂质，经该过程生产的产品，其纯度较高。

制得的磺苄西林钠的化学名称为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐；分子式为C₁₆H₁₆N₂Na₂O₇S₂，分子量为458.42。化学结构式为：

优选地，在本发明的一种具体实施方式中，在如上溶媒过程中，溶媒的加入过程为：先加2/3溶媒，溶液出现浑浊，带有大量结晶析出后迅速加入余下1/3溶媒。

加入溶媒的过程中会出现大量杂质，按照先加2/3溶媒，溶液出现浑浊，带有大量结晶析出后迅速加入余下1/3溶媒的方法，可以抑制杂质形成，减少结晶过程的杂质。

优选地，在本发明的一种具体实施方式中，该制备方法所使用的溶媒是由无水乙醇和异丙醇按重量比1∶1配置而成。

溶媒按照无水乙醇和异丙醇按重量比1∶1配置而成，能提高结晶的速度和品质。

优选地，在本发明的一种具体实施方式中，该制备方法的结晶过程中，还包括重结晶，结晶后产品经检验不符合标准，将不符合标准的结晶物融入到一定量的纯化水中，配成35％-40％的溶液，在该溶液中加入30℃的无水乙醇，充分搅拌，加入30℃的由无水乙醇和异丙醇混合配制成溶媒，重新结晶。

将不符合标准的结晶物重新结晶，提高了结晶产物的含量。

优选地，在本发明的一种具体实施方式中，该制备方法的重结晶过程中，溶媒的加入量为其中纯化水的加入量重量的8.5-9倍。

溶媒的加入量为其中纯化水的加入量重量的8.5-9倍，即可抑制杂质的生成，又可完成再次溶媒结晶的反应。

本发明一种磺苄西林钠的制备方法，原料选择要求低、原料的损耗小、工艺步骤少，相比现有技术更加简洁，采用醋酸丁酯进行提取，提高了收率和产品的纯度，制得的磺苄西林钠的收率大于50％，适合工业化生产推广。

在本发明的一种典型实施方式中一种磺苄西林钠注射的制备方法，在上述磺苄西林钠的制备步骤之后包括如下步骤：

A、在万级洁净区中，将制得的磺苄西林钠添加1～10℃的注射用水，以90～95rpm/min的速度搅拌5～10min，得到注射用磺苄西林钠溶液，pH值为5.0～6.5；

搅拌速度以93rpm/min为最佳。以每支注射用磺苄西林钠包含100万单位磺苄西林效价单位为投料标准，1000百万单位的磺苄西林钠可加入3000ml注射用水。

注射用磺苄西林钠溶液的配制全部在万级洁净区中完成，保证药液的细菌内毒素≤0.25EU/ml，保证产品安全性。

B、以20～30L/min的流量速度，将磺苄西林钠溶液经0.22μm的精滤器过滤再进行超滤；

C、在百级洁净区灌装到西林瓶，每瓶磺苄西林钠的含量为25.7％～28.1％；

D、将盛有超滤后磺苄西林钠溶液的西林瓶在-40℃～-50℃保温3-5小时，然后在-5℃～5℃温度，2～15Pa气压下保温8～13小时进行第一次干燥，再在20℃～25℃温度，2～15Pa气压下保温7～8小时进行第二次干燥，保证水分不超过5％。

磺苄西林钠溶液在-40℃～-50℃下保温，使得药液能够迅速冻结，产生结晶体积小，保证产品效果。

真空度过大完全消除了空气对流，影响热量传递，真空度过小则影响干燥效果，经过本发明的发明人反复试验，将真空度限制在2～15Pa得到的产品最佳。

以下结合具体实施例证明本发明制备方法具有原料节省、副产物少、收率高的特点。

实施例

磺苄西林钠制备过程中，所有原料使用量如表1所示。

表1磺苄西林钠制备过程中所使用的原料及使用量。

辅料名称	用量	辅料名称	用量
				工业级苯乙酸	20kg	工业级6-APA	31.8Kg
工业级二氯乙烷	42kg	工业级正丁醇	636L
				工业级二氧六环	20kg	药用级活性碳	2.5kg
工业级碳酸氢钠	25kg	工业级丙酮	63.6L
				工业级三氧化硫	115kg	工业级乙醚	42kg
食用级乙醇	100kg	药用级异丙醇	352L
				工业级氯化亚砜	180kg	药用级无水乙醇	704L
工业级二甲基甲酰胺	1.8kg	工业级醋酸丁酯	477L

制备方法如下：

硫化：将处方量的工业级二氯乙烷、工业级二氧六环加到磺化罐中，开启搅拌，打开磺化罐夹套冷冻水阀，冷却降温至5℃以下，开启三氧化硫进气阀。磺化通入三氧化硫时，控制通入三氧化硫速度，保持磺化罐温度不超过10℃，并随时检查三氧化硫发生罐重量，按减重法计算，加入处方量的工业级三氧化硫后，关闭三氧化硫钢瓶阀门。排空夹套冰盐水，将处方量的工业级苯乙酸加入磺化罐中，打开磺化罐夹套水浴阀，水浴温度为35℃，保温反应4h，停搅拌，得磺化液，备下工序用。

水解：在水解罐中加入工业级苯乙酸处方量3倍量的纯化水，开启搅拌，打开水解罐夹套冷冻盐水阀，冷冻降温至20℃±2℃。开始缓慢成细线将上工序磺化液加入到水解罐中，加完料后，继续冷冻降温至10℃以下；搅拌15min后停止，静置20min，分层；将下层二氯乙烷有机层放出，用洁净的不锈钢桶盛装，向其中加入工业级液碱调pH至呈中性，水洗二次，再分出水层；回收二氯乙烷。水层合并加入水解罐，得二氧六环层水解液。开启水解罐搅拌，缓慢加入工业级液碱，保持罐内温度不超过10℃，调pH至8～9。继续搅拌30min，并随时测定pH保持不变。排空水解罐夹套冷冻盐水，开启浓缩回收系统，开启回收罐真空，打开夹套通蒸汽阀，减压回收二氧六环。

结晶：当料液浓缩至粘稠状时，关汽，稍冷，备回流粗提。关闭浓缩系统，开启回流系统，在水解罐中加入处方量90％的食用级乙醇，充分搅拌，打开夹套通蒸汽阀，升温回流2h，预热压滤系统，打开压缩空气系统，将料液压入结晶罐，冷却结晶，先开结晶罐夹套冷却水阀，降温至30℃后关闭冷却水阀，打开结晶罐冷冻盐水阀冷冻降温结晶，待罐内有大量结晶析出时，间隙搅拌，最后静止结晶8h，离心分离，用处方量10％的食用级乙醇洗涤，甩干，得磺苯乙酸二钠盐。

离子交换：将磺苯乙酸二钠用732阳离子树脂进行离子交换，将反应后的溶液用盐酸冲洗，至PH小于1。

酰化：将离子交换所得的磺苯乙酸溶液投入到酰化罐中，加入处方量的工业级乙醚，开启搅拌器、回流系统和贮有液碱的尾气吸收系统，将处方量的工业级氯化亚砜，缓慢加入到酰化罐中，加完后，开启酰化罐夹套水浴加热阀，水浴25℃，反应2h，加入工业级二甲基甲酰胺，将酰化罐夹套水换成40℃水裕，反应4h。然后于40℃以下减压浓缩回收氯化亚砜。当料液浓缩至粘稠状时，得磺苯乙酰氯溶液。

取样检测：氯化亚砜含量＝0.8％，氯含量＝11.7％。

缩合：将工业级6-APA处方量3倍量的纯化水和处方量工业级丙酮加入到溶解中和罐中，开启搅拌，加入处方量工业级6-APA，开启溶解中和罐夹套冷冻盐水阀，冷冻降温至-5℃以下，滴加工业级液碱调pH至6.5～6.8。加入处方量1/2的工业级正丁醇，继续冷冻降温至-10℃以下，滴加磺苯乙酰氯溶液，维持反应液温度-10℃以下，不断测定pH，pH达3.5时，边加磺苯乙酰氯边滴加工业级液碱，中和生成盐酸，当磺苯乙酰氯剩下五分之一体积时，停止滴加工业级液碱，继续加入磺苯乙酰氯，加完磺苯乙酰氯测pH为1.7。

提取：关闭缩合罐夹套冷冻盐水阀，继续搅拌25min后，加入处方量1/2的工业级醋酸丁酯，10min后，停搅拌，静置20min分层。底部水层放入中转罐，待有机层移走后，再将水层抽入缩合罐二次提取：开启搅拌和冷冻盐水阀降温至-3℃，加入工业级盐酸调节pH至1.7，加入处方量1/2的工业级正丁醇，提取25min，加入处方量1/2的工业级醋酸丁酯，续提15min，静置20min，分层。合并两步有机层。

成盐：将处方量的工业级碳酸氢钠配制成饱和溶液，并将碳酸氢钠溶液抽到高位槽计量罐中。将上工序回收的正丁醇液加入成盐罐中，启动搅拌器，打开成盐罐夹套冷冻盐水阀，冷冻降温至-2℃左右，缓慢滴加碳酸氢钠溶液进行成盐反应。加完碳酸氢钠溶液，测pH为6.4。排空成盐罐夹套冷冻盐水，任其自然升温，搅拌25min后，静置30min，即可分层。底部橙色液体是磺苄西林钠溶液，放入专用桶。

脱色：将上述磺苄西林钠溶液加入脱色罐中，开启搅拌，加入1/5处方量的药用级无水乙醇和处方量药用级活性炭，搅拌脱色15min，抽真空过滤，将滤液抽到结晶罐中；用少量纯化水洗涤滤饼，滤液抽到结晶罐中。

溶媒结晶：开启结晶罐搅拌，向结晶罐中加入1/5处方量预热至30℃的药用级无水乙醇，充分搅拌。将1/2处方量的药用级无水乙醇和处方量的药用级异丙醇按1∶1混合配制成溶媒并预热至30℃，将溶媒缓慢加入到结晶罐中(先加2/3溶媒，溶液出现浑浊，待有大量结晶析出后迅速加入余下1/3溶媒)，待结晶长满时，打开结晶罐冷冻盐水阀，冷冻结晶8h即可进行离心分离。(重结晶：将经测试不符合标准的结晶品溶于一定量的纯化水中，配成35％～40％的溶液，再按上述结晶方法操作，溶媒量为水的8.5～9倍)。

离心：预先将1/10处方量药用级无水乙醇用冷冻盐水冷冻降温至10℃以下备用。打开结晶罐海底阀放料至离心机内离心，离心的同时用经冷冻的药用级无水乙醇洗涤，甩干出料送水浴真空干燥工序，经干燥即得磺苄西林钠。

将上述制得的磺苄西林钠进行称量，重量为：33.86Kg。

磺苄西林钠的收率的计算方式为磺苄西林钠实际产出的重量与理论产出重量的比例。

其中：苯乙酸(C₈H₈O₃)，分子量为：152.20g/mol；6-APA(C₈H₁₂N₂O₃S)，分子量为216.25g/mol；磺苄西林钠(C₁₆G₁₆N₂Na₂O₇S₂)分子量为458.41g/mol。

在表1中给出的各原料质量，其中工业级苯乙酸20Kg，经计算为131.4mol；6-APA，31.8Kg，为147mol。

理论上磺苄西林钠是由磺苯乙酰氯与6-APA按摩尔比1∶1反应生成，其中磺苯乙酰氯是苯乙酸经磺化，酰化生成。在三氧化硫与氯化亚砜充足的基础上，1mol的苯乙酸能生成1mol磺苯乙酰氯。

按磺苄西林钠生成的反应方程式，选出原料中摩尔含量最低的原料，按照该原料的摩尔量推算，理论上生成的磺苄西林钠的质量为：131.4mo l×458.41g/mol＝60.24Kg。

本发明磺苄西林钠的收率为33.86/60.24×100％＝56.2％。

按照中国药典2005年版二部中磺苄西林钠的测试方法对如上具体实施例中制备的磺苄西林钠进行检测：

含量测定：

1、照高效液相色谱法测定。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液∶乙腈(88∶12)为流动相；检测波长为220nm；

对照样品：在中国药品生物制品检定所购买的磺苄西林钠。

系统适用性试验：称取磺苄西林钠混旋体对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.5mg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；右旋体异构体峰的相对保留时间约为0.9，左旋体异构体峰的相对保留时间为1.0。理论板数按磺苄西林左旋体峰计算不低于2000。

测定法：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取磺苄西林对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，同法测定。按外标法以磺苄西林左、右旋异构体峰面积之和计算本发明实施例中制备的磺苄西林钠中C₁₆H₁₈N₂O₇S₂的含量。

本发明实施例中制备的磺苄西林钠的含量为：98.6％。

磺苄西林钠中的有关物质测试：

取根据本发明的方法制备的磺苄西林钠，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；

照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％～25％；精密量取根据本发明的方法制备的磺苄西林钠溶液与对照样品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰的4.5倍。

根据本发明的样品溶液色谱图中有少量杂质，各杂质峰面积的和等于对照溶液左、右旋异构体峰面积之和的0.9倍(0.9％)，低于对照溶液左、右旋异构体峰面积之和的4倍(4.0％)，符合国家药典对磺苄西林钠中杂质含量的要求。

磺苄西林钠中异丙醇与乙醇含量测试：

取根据本发明的方法制备的磺苄西林钠约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入5ml水使溶解，密封瓶口，作为供试品溶液；

精密称取无水乙醇和异丙醇适量，加水制成每1ml约含0.1mg的溶液，精密量取5ml置顶空瓶中，密封瓶口，作为对照品溶液。

照残留溶剂测定法(附录ⅧP第一法)测定，采用中极性色谱柱(DB-624)(30.0m×0.320mm×1.80um)，柱温为50℃；检测器为氢火焰离子化检测器(FID)，检测器温度为250℃；进样口温度140℃；载气为氮气，流速每分钟1.0ml；顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟，分别精密量取供试品溶液与对照品溶液顶空进样，进样体积为1ml，分流比为20∶1，记录色谱图。

按外标法以峰面积计算，根据本发明方法制备的磺苄西林钠中含有的无水乙醇和异丙醇为0.15％，低于0.5％，符合国家药典对磺苄西林钠中无水乙醇和异丙醇含量的要求。

2、照分子排阻色谱法测定(按照附录V H测量)。

色谱条件：用葡聚糖凝胶G-10(40～120μm)为填充剂，玻璃柱内径1.3～1.6cm，柱高度30～40cm。

系统适用性试验：以pH值7.0的0.05mol/L磷酸盐缓冲液[0.05mol/L磷酸氢二钠-0.05mol/L磷酸二氢钠(61∶39)]为流动相A，以水为流动相B，流速约为每分钟0.5ml，检测波长为254nm。分别以流动相A、B为流动相，取1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液20μl，注入液相色谱仪，理论板数按蓝色葡聚糖2000峰计算均不低于700，拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相系统中蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值应在0.93～1.07之间，对照样品溶液主峰和根据本发明制备磺苄西林钠溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93～1.07之间。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液20μl，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0％。

对照溶液的制备取磺苄西林对照品30mg，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液。

测定法取根据本发明方法制备磺苄西林钠的样品约0.6g，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，立即精密量取20μl注入液相色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，以流动相B为流动相，同法测定。按外标法以峰面积计算。

经测试，根据本发明制备的磺苄西林钠中，含磺苄西林聚合物以磺苄西林计，为0.3％，低于0.5％，符合中国药典规定。

重金属取根据本发明方法制备的磺苄西林钠1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml。

经检测，根据本发明制备的磺苄西林钠中重金属的含量为千万分之一，远远低于百万分之二十，符合国家药典的规定。

经如上测试可知，根据本发明一种磺苄西林钠的制备方法所生产的磺苄西林钠，其符合国家药典对磺苄西林钠含量的所有要求，同时，根据表1给出原料份量和所制备的磺苄西林钠的重量经计算可得，根据本发明制备的磺苄西林钠的收率至少高于50％，同时，根据本发明的磺苄西林钠的制备方法工艺简单，副产物低，工艺工程中原料直接回收，利于大规模生产。

以上虽然已经参照特定的具体实施方式详细地描述了本发明的精神，但其仅用于说明目的而并不限制本发明。应当理解，本领域技术人员可以在不背离本发明的范围和精神的情况下，对具体实施方式进行改变或调整，这些改变或调整皆属于对于本发明的等同替换。

Claims (11)

1.一种磺苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：

磺化：将二氯乙烷与二氧六环混合搅拌，降温至0～5℃，通入三氧化硫，再加入苯乙酸，升温至30-45℃进行反应，得溶液A；

水解：将所述溶液A倾入温度为18-22℃的纯化水中，降温至10℃以下，搅拌后静置分层，取上层水溶液，以氢氧化钠或氢氧化钾调节PH值至8-9，搅拌水解得溶液B；

结晶：减压浓缩所述溶液B至粘稠状，加入浓度为80-95％的乙醇，充分搅拌，升温回流1-3h，将回流液冷冻降温得到结晶，将结晶离心分离，用浓度为70-95％的乙醇水溶液洗涤、甩干，得白色固体C，即磺苯乙酸二钠盐；

离子交换：将所述白色固体C采用强酸性阳离子交换树脂交换，得溶液D；

酰化：在所述溶液D中加入乙醚混合搅拌，加入氯化亚砜、然后在20-40℃反应，反应后减压浓缩至粘稠，得料液E，即磺苯乙酰氯溶液；

缩合：混合6-氨基青霉烷酸、纯化水和丙酮，降温至0℃以下，以氢氧化钠或氢氧化钾调节PH值为6.5-6.8后，加入正丁醇，控制温度为-8℃～-12℃，滴入所述料液E和氢氧化钠或氢氧化钾碱液，至溶液PH值为1.5-2.0，生成磺苄西林钠溶液；

提取：以醋酸丁酯提取所述磺苄西林钠溶液，取上层有机层；

成盐：降温所述有机层至0℃以下，加入碳酸氢钠饱和溶液，控制PH值为6.3-6.5，搅拌，静置分层，底部橙色液体即为磺苄西林钠溶液。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述酰化步骤的后一阶段加入二甲基甲酰胺，继续反应。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述成盐温度为-1℃以下。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述水解过程包括：

将所述溶液A静置分层后，分成上层水层和下层有机层，向下层有机层溶液加入氢氧化钠或氢氧化钾碱液调节PH值至中性，水洗两次，静置，分出水层；合并两次分层所得水层后加入液碱，调节PH值为8-9，持续搅拌，得所述溶液B。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述提取步骤还包括：

以醋酸丁酯提取所述磺苄西林钠溶液，溶液分层，提取上层有机层后，对留有的底部水层进行二次提取，降温至-3℃以下，加入盐酸调节PH为1.5-2.0，加入正丁醇，提取，再加入醋酸丁酯，续提，将提取液静置分层，为有机层和水层；合并两次分层得到的有机层。

6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，还包括步骤：

脱色：将制得的磺苄西林钠溶液与无水乙醇和活性炭混合搅拌，过滤得滤液F；

溶媒结晶：混合所述滤液F与无水乙醇，充分搅拌，加入由无水乙醇和异丙醇混合配制成的溶媒，进行结晶，分出结晶并干燥，得磺苄西林钠。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述溶媒结晶步骤中，所述溶媒的加入过程为：先加2/3溶媒，溶液出现浑浊，带有大量结晶析出后迅速加入余下1/3溶媒。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述溶媒是由无水乙醇和异丙醇按重量比1∶1配置而成。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述溶媒结晶步骤还包括：

重结晶：将所得结晶以纯化水配成35％-40％的溶液，在该溶液中加入无水乙醇，充分搅拌，加入由无水乙醇和异丙醇混合配制成的溶媒，重新结晶。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述溶媒的加入量为所述纯化水的加入量重量的8.5-9倍。

11.一种磺苄西林钠注射液的制备方法，其中，在权利要求1-10任一项的最后步骤之后，还包括以下步骤：

将制得的磺苄西林钠添加1～10℃的注射用水，以90～95rpm/min的速度搅拌10～15min，得到pH值为5.0～6.5的注射用磺苄西林钠溶液；

以20～30L/min的流量速度，将所述磺苄西林钠溶液经0.22μm的精滤器过滤再压缩空气进行压滤，压滤后添加1～10℃的注射用水；

在百级洁净区将压滤后的磺苄西林钠溶液在-40℃～-50℃保温3-5小时，然后在-5℃～5℃温度、2～15Pa气压下保温8～13小时，再在20℃～25℃温度、2～15Pa气压下保温7～8小时。

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