CN104940129A - 一种儿童型磺苄西林钠与低钠载体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种儿童型磺苄西林钠药物组合物即磺苄西林钠与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，包括注射用磺苄西林钠与低钠载体输液。低钠载体输液包含葡萄糖氯化钠注射液(15～200:1)、葡萄糖氯化钠钾注射液(15～200:1：0～1)等。本发明相对于二者的配伍混合使用，简化了临床应用步骤；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量和安全性。

Description

一种儿童型磺苄西林钠与低钠载体药物组合物

技术领域

本发明涉及一种儿童型磺苄西林钠与低钠载体药物组合物，属于药物化学领域。

背景技术

磺苄西林钠，英文名称：Sulbenicillin Sodium，原研商品名：里拉西林。其化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐。分子式：C16H16N2Na2O7S2，分子量：458.42。

磺苄西林钠属于半合成青霉素类抗生素，对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其它革兰阴性菌具有抗菌作用。本品对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具抗菌活性。本品对消化链球菌、梭状芽孢杆菌在内的厌氧菌也对有一定作用。磺苄西林的作用机制为通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。

中国专利201010255035.1提供了一种磺苄西林钠的制备方法,包括如下步骤:由α-磺苯乙酸制备α-磺苯乙酰氯；由α-磺苯乙酰氯和6-APA在水、乙醇和2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中在pH至5.6-7.0、温度15-25℃之间室温反应20-40分钟得到磺苄西林钠粗品；经后处理得到磺苄西林钠水溶液,之后再冷冻干燥,即得到最终产物磺苄西林钠。然而通过上述方法制备的磺苄西林钠表现稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定，表现在外观易变色、含量降低、出现降解产物等问题，出现的原因可能是磺苄西林钠成品中的无法通过结晶去除的部分杂质影响。儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用磺苄西林钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。因此，制备高纯度且稳定的磺苄西林钠一直是本领域人员所努力的。

由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠。如果血钠过多，对儿童的伤害是很难恢复的，且年龄越小收到伤害越大，特别是新生儿。新生儿和婴幼儿肾脏对酸、碱与水代谢调节能力差，肾小球的滤过率仅为成人的1/4～1/2。

针对儿童的生理特点，减少磺苄西林钠在使用中可能的临床风险，发明了一种能符合儿童阶段生理特点的儿童型磺苄西林钠与低钠载体药物组合物，即低钠的载体输液与磺苄西林钠组合应用包装。

临床使用中需要分别购买联合应用，并没有磺苄西林钠和低钠的载体输液药物组合制剂的组合包装出现在市场上和医疗机构内。

发明内容

本发明的目的是提供一种儿童型磺苄西林钠药物组合物即磺苄西林钠与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，和一种磺苄西林钠制备方法，其可以解决现有技术中的上述缺点。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种儿童型磺苄西林钠与低钠载体药物组合物，为磺苄西林钠葡萄糖氯化钠钾注射液或磺苄西林钠葡萄糖氯化钠注射液。

优选地，该磺苄西林钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：

磺苄西林钠0.25g-1.0g；

葡萄糖5-9g；

氯化钠0.1-0.2g；

氯化钾0.1-0.2g；

加水至100mL。

该磺苄西林钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：

磺苄西林钠0.25g-1.0g；

葡萄糖5-9g；

氯化钠0.1-0.2g；

加水至100mL。

优选地，该药物组合物可以为组合应用包装。

优选地，该磺苄西林钠通过以下步骤制备得到：

(1)将磺苄西林钠粗品溶于纯化水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)在搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)将液固分离，弃去萃取剂，固体融化后，5℃下滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到磺苄西林钠成品。

作为优选，所述步骤(1)中磺苄西林钠溶液浓度为0.1～0.3g/ml，活性炭用量为磺苄西林钠粗品的3～10％。

作为优选，所述步骤(2)中萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合物。

作为优选，所述步骤(2)中萃取剂与步骤(2)中纯化水的体积比为1:100～200。

作为优选，所述步骤(2)中控温冷冻温度为-20～-10℃，冷冻时间为2～8小时。

作为优选，所述步骤(3)中丙酮的滴加量为纯化水用量的3～5倍，慢速搅拌时间为30分钟，养晶时间为1小时，真空干燥温度为40～50℃。

本发明的一种小儿用磺苄西林钠化合物实体及其药物制剂的有益效果是：

(1)将磺苄西林钠粗品溶于纯化水，用活性炭脱色，可以除去部分杂质。

(2)磺苄西林钠溶液在搅拌下用与其不相溶且与水也不相溶的萃取剂进行萃取，可以将有机杂质溶解在萃取剂中除去，提高磺苄西林钠的纯度。

(3)将混合溶液转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，进行控温冷冻，冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了磺苄西林钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了磺苄西林钠成品中的杂质含量。

(4)溶剂水凝固成冰的过程中，有机杂质从冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量。

(5)本发明提供的小儿用磺苄西林钠化合物，具有溶解性好，澄清度好，稳定性好，杂质低，毒副作用小等优点。

(7)同时，采用了磺苄西林钠与低钠的载体输液药物组合包装，相对于二者的配伍混合使用，简化了步骤，提高了儿童用药的安全性；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量。

具体实施方式

下面进一步阐述本发明的具体实施方式：

实施例1

称取磺苄西林钠粗品100g，加纯化水1000ml，升温至30℃至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤得到滤液。

在搅拌下向上述滤液中加入5ml乙酸乙酯，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-20℃冷冻2h后取出。

将液固分离，弃去乙酸乙酯溶液，待冰融化后，转移至结晶罐，5℃下约1小时滴加5000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用丙酮洗涤，40℃真空干燥后得到磺苄西林钠成品，纯度为99.4％。

实施例2

称取磺苄西林钠粗品100g，加纯化水500ml，升温至30℃至全部溶解，加入7g活性炭，搅拌脱色，过滤得到滤液。

在搅拌下向上述滤液中加入5ml氯仿，转移至500ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-15℃冷冻5h后取出。

将液固分离，弃去氯仿溶液，待冰融化后，转移至结晶罐，5℃下约1小时滴加2000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用丙酮洗涤，45℃真空干燥后得到磺苄西林钠成品，纯度为99.5％。

实施例3

称取磺苄西林钠粗品100g，加纯化水350ml，升温至30℃至全部溶解，加入3g活性炭，搅拌脱色，过滤得到滤液。

在搅拌下向上述滤液中加入2.3ml乙酸乙酯和2.3ml氯仿混合溶剂，转移至350ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-10℃冷冻8h后取出。

将液固分离，弃去乙酸乙酯和氯仿的混合溶液，待冰融化后，转移至结晶罐，5℃下约1小时滴加1050ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用丙酮洗涤，50℃真空干燥后得到磺苄西林钠成品，纯度为99.4％。

实施例4(对比例)

将52.4g的α-磺苯乙酸搅拌溶于100ml乙醚中，于-3℃滴加氯化亚砜89ml，滴加1.2mlN,N-二异丙基乙胺，然后在温度20℃的条件下搅拌反应2.5小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到61.2gα-磺苯乙酰氯，收率85.4％。

将20.5g6-APA加入到50ml水、25ml乙醇和12.5ml2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，保持温度在25℃，再滴加浓度为15％氢氧化钠溶液调节pH至6.0，在25℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加含有34.0gα-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，滴加完毕，维持反应液pH6.0，室温反应40分钟，得到磺苄西林钠粗品。

在室温条件下，将上述得到的磺苄西林钠粗品的溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1.5，然后再加入正丁醇，其中正丁醇与磺苄西林钠粗品溶液的体积比为3:1.2，分层，取有机相提取液，得到磺苄西林有机溶液；在温度为2℃的条件下，在磺苄西林有机溶液中滴加质量百分比浓度为25％碳酸氢钠溶液，其中磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1:1.8，保温搅拌20分钟，静置分层，分出水层，然后向水层乙醚萃洗3次，在水层在加入活性炭吸附15分钟，过滤除炭，滤液经冷冻干燥得到29.8g磺苄西林钠，收率68.5％，总收率58.0％，纯度为98.7％。

实施例5

葡萄糖氯化钠钾注射液的配制：

配置1：葡萄糖8g、氯化钠0.18g、氯化钾0.15g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

配置2：葡萄糖5g、氯化钠0.11g、氯化钾0.1g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

实施例6

葡萄糖氯化钠注射液的配制：

配置3：葡萄糖8g、氯化钠0.18g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

配置4：葡萄糖5g、氯化钠0.11g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

实施例7

组合包装药物的制备：

将实施例1-3的磺苄西林钠与实施例5-6的葡萄糖氯化钠钾注射液或葡萄糖氯化钠注射液分别根据0.25g:100ml，0.5g:100ml,0.75g:100ml,1.0g:100ml进行组合包装。

随机取由实施例1-3的磺苄西林钠制成的冻干制剂与实施例4传统工艺生产的磺苄西林钠冻干制剂各一批，在温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，考察外观性状、色级、含量、有关物质等项目，并与0月结果比较，试验结果见表1。

表1

结果表明：本发明制备得到的磺苄西林钠在加速试验中，性状、溶液颜色、有关物质等无明显变化，其稳定性能良好，明显好于对比例的磺苄西林钠。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (8)

1.一种儿童型磺苄西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为磺苄西林钠葡萄糖氯化钠钾注射液或磺苄西林钠葡萄糖氯化钠注射液；所述磺苄西林钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：

所述磺苄西林钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：

2.如权利要求1所述的儿童型磺苄西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以为组合应用包装。

3.如权利要求1所述的儿童型磺苄西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述磺苄西林钠化合物通过以下步骤制备得到：

(1)将磺苄西林钠粗品溶于纯化水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)在搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)将液固分离，弃去萃取剂，固体融化后，5℃下滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到磺苄西林钠成品。

4.如权利要求3所述的儿童型磺苄西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(1)中磺苄西林钠溶液浓度为0.1～0.3g/ml，活性炭用量为磺苄西林钠粗品的3～10％。

5.如权利要求3所述的儿童型磺苄西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(2)中萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合物。

6.如权利要求3所述的儿童型磺苄西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(2)中萃取剂与步骤(2)中纯化水的体积比为1:100～200。

7.如权利要求3所述的儿童型磺苄西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(2)中控温冷冻温度为-20～-10℃，冷冻时间为2～8小时。

8.如权利要求3所述的儿童型磺苄西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(3)中丙酮的滴加量为纯化水用量的3～5倍，慢速搅拌时间为30分钟，养晶时间为1小时，真空干燥温度为40～50℃。