CN103360462A - 一种丙氨酰谷氨酰胺原料药的精制方法 - Google Patents
一种丙氨酰谷氨酰胺原料药的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103360462A CN103360462A CN2013102861284A CN201310286128A CN103360462A CN 103360462 A CN103360462 A CN 103360462A CN 2013102861284 A CN2013102861284 A CN 2013102861284A CN 201310286128 A CN201310286128 A CN 201310286128A CN 103360462 A CN103360462 A CN 103360462A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dipeptiven
- alanyl
- glutamine
- impurity
- purification
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(C)C(N*(*)CCC(N)=C)=O Chemical compound CC(C)C(N*(*)CCC(N)=C)=O 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及一种丙氨酰谷氨酰胺原料的精制方法,该方法包括以下过程:将丙氨酰谷氨酰胺粗品加入水中,搅拌至全溶,加碱调节pH值;再加入活性炭搅拌吸附,过滤脱色得澄清料液后加入极性溶剂结晶过滤,干燥得丙氨酰谷氨酰胺精品。本发明有效的控制了丙氨酰谷氨酰胺杂质和细菌内毒素的含量,达到了供静脉给药的目的,提高了丙氨酰谷氨酰胺静脉注射制剂的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域、特别涉及一种丙氨酰谷氨酰胺原料药的精制方法。
背景技术
丙氨酰谷氨酰胺(Alanyl Glutamine),化学名称:N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺,化学结构式如下:
丙氨酰谷氨酰胺可在体内分解为谷氨酸和丙氨酸,这一特性使经由肠外营养输液补充谷氨酰胺成为可能。二肽分解释放出的氨基酸可作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。对许多病症应用肠外营养支持时,病人均可能出现体内谷氨酰胺的耗减,而二肽的输液可阻止这一症状的出现,且二肽可被机体快速有效地分解为丙氨酸和谷氨酰胺,被机体利用,而无任何毒副反应。因而丙氨酰谷氨酰胺在肠外营养中的应用正日益受到重视。
由于本品在药物领域中主要用于注射剂的制备,因此,原料药的质量尤为重要,直接影响临床用药的完全性和有效性。目前已有工艺所制备的丙氨酰谷氨酰胺,普遍含有六种已知杂质,分别为环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)、环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰)、L-焦谷氨酰-L-丙氨酸、L-焦谷氨酸、D-丙氨酰-L-谷氨酰胺(或L-丙氨酰-D-谷氨酰胺)、L-丙氨酰-L-谷氨酸,以上各杂质难于去除,成为影响制剂质量问题的主要原因。
Malgorzata jaworska 等人在文献“Capillary electrophoresis with a diamine eof modifier as an approach for glijtamine dipeptide containing formulations”(Acta poloniac pharmaccutica-Drug Research,vol.60 No.6 pp.425-433.2003)中提到丙氨酰谷氨酰胺中六种杂质的限度分别为环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)不得过0.5%、环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰)不得过0.05%、L-焦谷氨酰-L-丙氨酸不得过0.15%、L-焦谷氨酸不得过0.05%、D-丙氨酰-L-谷氨酰胺(或L-丙氨酰-D-谷氨酰胺)不得过0.05%、L-丙氨酰-L-谷氨酸不得过0.5%,这是目前丙氨酰谷氨酰胺原料中各杂质控制的国内外最高标准。但丙氨酰谷氨酰胺直接用于注射剂,其安全性还有待提高。
已有专利号为ZL200610076056.0的“N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法”、申请号为200710151108.0的“N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法”、申请号为200910014254.8的“一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物及其合成方法”中,提到用乙醇溶剂重结晶的方法对丙氨酰谷氨酰胺粗品的进行精制。论文文献“L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成及初步鉴定”(李永新,覃军,赵树铭.第三军医大学学报.第23卷第5期.2001.5.)和“丙氨酰一谷氨酰胺的简便有效合成”(肖湘,覃军,王祥智.化学研究与应用.第14卷第3期.2002.6)中报道,使用甲醇对丙氨酰谷氨酰胺粗品进行精制。以上文献中,丙氨酰谷氨酰胺的精制时使用乙醇或者甲醇重结晶过程中,所要求的结晶温度相对较低,结晶速度过快,工业化生产过程难以控制,无法实现工业化大生产。
同时,以上文献对于丙氨酰谷氨酰胺原料药所描述的精制方法,仅仅是对合成方法的简单补充,没有专门对精制过程进行研究,所提及的方法中,未对精制后的精品进行有关物质含量的检测,细菌内毒素的检测,且所制的精品未进行pH值的调整,不能直接用于注射剂的制备。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便有效、能有效控制原料药中的杂质和细菌内毒素含量、可直接用于注射剂制备的丙氨酰谷氨酰胺原料药的精制方法。
为了实现以上目的,本发明采用以下技术方案:一种丙氨酰谷氨酰胺原料药的精制方法,包含以下步骤:
(1)将丙氨酰谷氨酰胺粗品配制成质量浓度为20%~40%的水溶液,加碱调节pH值至5.0~6.5,再加入活性炭搅拌吸附30min,过滤脱色得澄清料液;
(2)将澄清料液加至结晶罐中,在恒温下加入甲醇溶剂,析晶后过滤,干燥得高纯度的丙氨酰谷氨酰胺;
其中,精制过程中丙氨酰谷氨酰胺粗品:水:活性炭和甲醇的投料比为1kg:2.5 kg~5 kg:0.0025kg~0.005kg:6.4 kg~12.8 kg。
步骤(1)中的碱包括有机碱如醇的甲盐类、胺基锂化合物和含钾、含钠无机碱如碳酸钾、甲醇钾、氢氧化钾中的一种或一种以上的混合物。
步骤(1)中的活性炭吸附过程是在恒温搅拌下进行的,温度应为0~70℃,优选为40~60℃,搅拌转速为150~600rpm,优选为200~400rpm。
步骤(2)中的结晶过程是在恒温搅拌下进行的,温度应为36~64℃,搅拌转速为150~600rp。
本发明的有益效果在于:
(1)本发明在精制前进行pH值调节,增加了药物稳定性,减少了精制过程中产生新杂质的可能性;同时免去了制剂制备前调节pH值的过程,可直接用于制剂的制备。
(2)本发明精制过程中使用合适的结晶温度、投料比,有效控制了大批量生产时的结晶速率,减少了杂质的析出。大大减少了原料药的杂质和细菌内毒素含量,使其单个杂质控制在0.05%以下,杂质总和控制在0.2%以下,细菌内毒素含量不得过5EU/g,保证了药品质量的安全性和可控性。
(3)本发明整个精制过程中,结晶温度为36~64℃,此温度下结晶速度适中,工业化生产过程易于控制,适合于工业化大生产。
附图说明
图1是本发明丙氨酰谷氨酰胺杂质对照品溶液的HPLC图;
图2是本发明实施例1丙氨酰谷氨酰胺杂质供试品溶液的HPLC图;
图3是本发明实施例2丙氨酰谷氨酰胺杂质供试品溶液的HPLC图;
图4是本发明实施例3丙氨酰谷氨酰胺杂质供试品溶液的HPLC图;
图5是本发明实施例4丙氨酰谷氨酰胺杂质供试品溶液的HPLC图;
图6是本发明实施例5丙氨酰谷氨酰胺杂质供试品溶液的HPLC图;
图7是本发明实施例6丙氨酰谷氨酰胺杂质供试品溶液的HPLC图;
图1中,1是环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)杂质峰;2是环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰)杂质峰;3是L-焦谷氨酰-L-丙氨酸杂质峰;4是L-焦谷氨酸杂质峰;5是D-丙氨酰-L-谷氨酰胺(或L-丙氨酰-D-谷氨酰胺)杂质峰;6是L-丙氨酰-L-谷氨酸杂质峰。
具体实施例
以下结合附图及实施例对本发明做进一步描述:
本实施例中的丙氨酰谷氨酰胺粗品,均由山东齐都药业有限公司生产提供。
色谱条件与系统适用性:用氨基键合硅胶为填充剂;乙腈与0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调节pH至4.0)按65:35比例混合作为流动相,梯度洗脱:0~50min流速为0.5ml/min,50~55min流速逐渐升至0.7ml/min,然后以0.7 ml/min的流速记录色谱图至110min,检测波长为215nm。对照品溶液色谱图中L-焦谷氨酰-L-丙氨酸与L-焦谷氨酸两峰的分离度应不小于1.0。理论塔板数按丙氨酰谷氨酰胺色谱峰计算应不低于3000。
实施例1
将50kg丙氨酰谷氨酰胺加入150kg水中,搅拌至全溶解,加入5%氢氧化钾溶液调节pH至5.0,再加入0.25kg活性炭,维持搅拌转速为200 rpm,室温搅拌吸附30min,过滤脱色得无色的澄清料液。将澄清料液加入结晶罐中,升温至40℃。维持搅拌转速为200 rpm,45℃下加入甲醇600kg,有白色结晶体析出,析出完毕离心洗涤,滤饼真空干燥,称重得高纯度的丙氨酰谷氨酰胺47.5kg,收率95%,纯度99.97%(HPLC检测)。
HPLC杂质对照品法检测,环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)、环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰)、L-焦谷氨酰-L-丙氨酸、L-焦谷氨酸、D-丙氨酰-L-谷氨酰胺(或L-丙氨酰-D-谷氨酰胺)、L-丙氨酰-L-谷氨酸均小于0.05%,其它未知单杂质小于0.05%,各杂质和小于0.2%。
表1 丙氨酰谷氨酰胺杂质对照品溶液的HPLC积分结果表
表2 实施例1丙氨酰谷氨酰胺杂质供试品溶液的HPLC积分结果表
按照中国药典2010年版二部细菌内毒素方法检测,鲎试剂灵敏度为0.125EU/ml,分别制备供试品溶液(A)、阳性对照溶液的制备(C)、供试品阳性对照溶液的制备(B)、以及阴性对照溶液(D):即细菌内毒素检查用水。检查结果如下:
表3 实施例1细菌内毒素检查结果表
根据表中试验结果得出,每g丙氨酰谷氨酰胺含有细菌内毒素的量均不超过5EU。
实施例2
将100kg丙氨酰谷氨酰胺加入500kg水中,搅拌至全溶解,加入10%氢氧化钾溶液调节pH至5.5,再加入0.3kg活性炭,维持搅拌转速为400 rpm,50℃搅拌吸附30min,过滤脱色得无色的澄清料液。将澄清料液加入结晶罐中,升温至45℃。维持搅拌转速为500 rpm,62℃下加入甲醇1280kg,有白色结晶体析出,析出完毕离心洗涤,滤饼真空干燥,称重得高纯度的丙氨酰谷氨酰胺95kg,收率95%,纯度99.98%(HPLC检测)。
HPLC杂质对照品法检测,环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)、环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰)、L-焦谷氨酰-L-丙氨酸、L-焦谷氨酸、D-丙氨酰-L-谷氨酰胺(或L-丙氨酰-D-谷氨酰胺)、L-丙氨酰-L-谷氨酸均小于0.05%,其它未知单杂质小于0.05%,各杂质和小于0.2%。
表4 实施例2丙氨酰谷氨酰胺杂质供试品溶液的HPLC积分结果表
按照中国药典2010年版二部细菌内毒素方法检测,鲎试剂灵敏度为0.125EU/ml,分别制备供试品溶液(A)、阳性对照溶液的制备(C)、供试品阳性对照溶液的制备(B)、以及阴性对照溶液(D):即细菌内毒素检查用水。检查结果如下:
表5 实施例2细菌内毒素检查结果表
根据表中试验结果得出,每g丙氨酰谷氨酰胺含有细菌内毒素的量均不超过5EU。
实施例3
将100kg丙氨酰谷氨酰胺加入250kg水中,搅拌至全溶解,加入甲醇钾含量约为28%-32%的甲醇溶液调节pH至6.0,再加入0.5kg活性炭,维持搅拌转速为500rpm,60℃搅拌吸附30min,过滤脱色得无色的澄清料液。将澄清料液加入结晶罐中,升温至50℃。维持搅拌转速为400 rpm,40℃下加入甲醇1000kg,有白色结晶体析出,析出完毕离心洗涤,滤饼真空干燥,称重得高纯度的丙氨酰谷氨酰胺95kg,收率95%,纯度99.97%(HPLC检测)。
HPLC杂质对照品法检测,环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)、环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰)、L-焦谷氨酰-L-丙氨酸、L-焦谷氨酸、D-丙氨酰-L-谷氨酰胺(或L-丙氨酰-D-谷氨酰胺)、L-丙氨酰-L-谷氨酸均小于0.05%,其它未知单杂质小于0.05%,各杂质和小于0.2%。
表6 实施例3丙氨酰谷氨酰胺杂质供试品溶液的HPLC积分结果表
按照中国药典2010年版二部细菌内毒素方法检测,鲎试剂灵敏度为0.125EU/ml,分别制备供试品溶液(A)、阳性对照溶液的制备(C)、供试品阳性对照溶液的制备(B)、以及阴性对照溶液(D):即细菌内毒素检查用水。检查结果如下:
表7 实施例3细菌内毒素检查结果表
根据表中试验结果得出,每g丙氨酰谷氨酰胺含有细菌内毒素的量均不超过5EU。
实施例4
将200kg丙氨酰谷氨酰胺加入500kg水中,搅拌至全溶解,加入30%碳酸钾溶液调节pH至6.2,再加入0.8kg活性炭,维持搅拌转速为600 rpm,50℃搅拌吸附30min,过滤脱色得无色的澄清料液。将澄清料液加入结晶罐中,升温至55℃。维持搅拌转速为600rpm,55℃下加入甲醇1600kg,有白色结晶体析出,析出完毕离心洗涤,滤饼真空干燥,称重得高纯度的丙氨酰谷氨酰胺190kg,收率95%,纯度99.97%(HPLC检测)。
HPLC杂质对照品法检测,环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)、环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰)、L-焦谷氨酰-L-丙氨酸、L-焦谷氨酸、D-丙氨酰-L-谷氨酰胺(或L-丙氨酰-D-谷氨酰胺)、L-丙氨酰-L-谷氨酸均小于0.05%,其它未知单杂质小于0.05%,各杂质和小于0.2%。
表8 实施例4丙氨酰谷氨酰胺杂质供试品溶液的HPLC积分结果表
按照中国药典2010年版二部细菌内毒素方法检测,鲎试剂灵敏度为0.125EU/ml,分别制备供试品溶液(A)、阳性对照溶液的制备(C)、供试品阳性对照溶液的制备(B)、以及阴性对照溶液(D):即细菌内毒素检查用水。检查结果如下:
表9 实施例4细菌内毒素检查结果表
根据表中试验结果得出,每g丙氨酰谷氨酰胺含有细菌内毒素的量均不超过5EU。
实施例5
将200kg丙氨酰谷氨酰胺加入600kg水中,搅拌至全溶解,加入30%碳酸钾溶液调节pH至6.4,再加入0.8kg活性炭,维持搅拌转速为600 rpm,室温搅拌吸附30min,过滤脱色得无色的澄清料液。将澄清料液加入结晶罐中,升温至60℃。维持搅拌转速为600rpm,50℃下加入甲醇1280kg,有白色结晶体析出,析出完毕离心洗涤,滤饼真空干燥,称重得高纯度的丙氨酰谷氨酰胺190kg,收率95%,纯度99.96%(HPLC检测)。
HPLC杂质对照品法检测,环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)、环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰)、L-焦谷氨酰-L-丙氨酸、L-焦谷氨酸、D-丙氨酰-L-谷氨酰胺(或L-丙氨酰-D-谷氨酰胺)、L-丙氨酰-L-谷氨酸均小于0.05%,其它未知单杂质小于0.05%,各杂质和小于0.2%。
表10 实施例5丙氨酰谷氨酰胺杂质供试品溶液的HPLC积分结果表
按照中国药典2010年版二部细菌内毒素方法检测,鲎试剂灵敏度为0.125EU/ml,分别制备供试品溶液(A)、阳性对照溶液的制备(C)、供试品阳性对照溶液的制备(B)、以及阴性对照溶液(D):即细菌内毒素检查用水。检查结果如下:
表11 实施例5细菌内毒素检查结果表
根据表中试验结果得出,每g丙氨酰谷氨酰胺含有细菌内毒素的量均不超过5EU。
实施例6
将100kg丙氨酰谷氨酰胺加入250kg水中,搅拌至全溶解,加入30%碳酸钠溶液调节pH至6.5,再加入0.25kg活性炭,维持搅拌转速为600 rpm,室温搅拌吸附30min,过滤脱色得无色的澄清料液。将澄清料液加入结晶罐中,升温至40℃。维持搅拌转速为600rpm,50℃下加入甲醇800kg,有白色结晶体析出,析出完毕离心洗涤,滤饼真空干燥,称重得高纯度的丙氨酰谷氨酰胺95kg,收率95%,纯度99.96%(HPLC检测)。
HPLC杂质对照品法检测,环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)、环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰)、L-焦谷氨酰-L-丙氨酸、L-焦谷氨酸、D-丙氨酰-L-谷氨酰胺(或L-丙氨酰-D-谷氨酰胺)、L-丙氨酰-L-谷氨酸均不超0.05%,其它未知单杂质小于0.05%,各杂质和小于0.2%。
表12 实施例6丙氨酰谷氨酰胺杂质供试品溶液的HPLC积分结果表
按照中国药典2010年版二部细菌内毒素方法检测,鲎试剂灵敏度为0.125EU/ml,分别制备供试品溶液(A)、阳性对照溶液的制备(C)、供试品阳性对照溶液的制备(B)、以及阴性对照溶液(D):即细菌内毒素检查用水。检查结果如下:
表13 实施例6细菌内毒素检查结果表
根据表中试验结果得出,每g丙氨酰谷氨酰胺含有细菌内毒素的量均不超过5EU。
Claims (5)
1.一种丙氨酰谷氨酰胺原料药的精制方法,其特征是包括以下步骤:
(1)将丙氨酰谷氨酰胺粗品配制成质量浓度为20%~40%的水溶液,加碱调节pH值至5.0~6.5,再加入活性炭搅拌吸附30min,过滤脱色得澄清料液;
(2)将澄清料液加至结晶罐中,在恒温下加入甲醇溶剂,析晶后过滤,干燥得高纯度的丙氨酰谷氨酰胺;
其中,精制过程中丙氨酰谷氨酰胺粗品:水:活性炭和甲醇的投料比为1kg:2.5 kg~5 kg:0.0025kg~0.005kg:6.4 kg~12.8 kg。
2.如权利要求1所述的丙氨酰谷氨酰胺原料的精制方法,其特征是步骤(1)中的碱包括有机碱如醇的甲盐类、胺基锂化合物和含钾、含钠无机碱如碳酸钾、甲醇钾、氢氧化钾中的一种或一种以上的混合物。
3.如权利要求1所述的丙氨酰谷氨酰胺原料的精制方法,其特征是步骤(1)中的活性炭吸附过程是在恒温搅拌下进行的,温度应为0~70℃,搅拌转速为150~600rpm。
4.如权利要求1或3所述的丙氨酰谷氨酰胺原料的精制方法,其特征是活性炭吸附过程是在恒温搅拌下进行的,温度进一步优选为40~60℃,搅拌转速为进一步优选为200~400rpm。
5.如权利要求1所述的丙氨酰谷氨酰胺原料的精制方法,其特征是步骤(2)中的结晶过程是在恒温搅拌下进行的,温度应为36~64℃,搅拌转速为150~600rpm。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310286128.4A CN103360462B (zh) | 2013-07-09 | 2013-07-09 | 一种丙氨酰谷氨酰胺原料药的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310286128.4A CN103360462B (zh) | 2013-07-09 | 2013-07-09 | 一种丙氨酰谷氨酰胺原料药的精制方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103360462A true CN103360462A (zh) | 2013-10-23 |
CN103360462B CN103360462B (zh) | 2015-06-24 |
Family
ID=49362797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310286128.4A Active CN103360462B (zh) | 2013-07-09 | 2013-07-09 | 一种丙氨酰谷氨酰胺原料药的精制方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103360462B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103709228A (zh) * | 2013-12-27 | 2014-04-09 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的干燥工艺 |
CN106883286A (zh) * | 2017-04-24 | 2017-06-23 | 精晶药业股份有限公司 | 一种酪氨酸衍生物的提取纯化方法 |
CN113105399A (zh) * | 2021-03-31 | 2021-07-13 | 重庆医药高等专科学校 | 丙氨酰谷氨酰胺高温降解杂质及其制备方法和应用 |
CN115060827A (zh) * | 2022-06-27 | 2022-09-16 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的分析方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000059925A1 (en) * | 1999-04-01 | 2000-10-12 | The University Of Virginia | A process for the production of glutamine derivatives and glutamine containing molecules |
CN101463075A (zh) * | 2007-12-19 | 2009-06-24 | 天津天成制药有限公司 | N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 |
CN102631665A (zh) * | 2012-04-19 | 2012-08-15 | 海南灵康制药有限公司 | 一种丙氨酰谷氨酰胺注射液和复方氨基酸注射液的药物组合物 |
-
2013
- 2013-07-09 CN CN201310286128.4A patent/CN103360462B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000059925A1 (en) * | 1999-04-01 | 2000-10-12 | The University Of Virginia | A process for the production of glutamine derivatives and glutamine containing molecules |
CN101463075A (zh) * | 2007-12-19 | 2009-06-24 | 天津天成制药有限公司 | N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 |
CN102631665A (zh) * | 2012-04-19 | 2012-08-15 | 海南灵康制药有限公司 | 一种丙氨酰谷氨酰胺注射液和复方氨基酸注射液的药物组合物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
KAZUHLKO TABATA AND SHIN-ICHI HASHIMOTO: "Fermentative production of l-alanyl-l-glutamine by a metabolically engineered escherichia coli strain expressing l-amino acid alpha-ligase", 《APPL ENVIRON MICROBIOL》 * |
肖湘等: "丙氨酰-谷氨酰胺的简便有效合成", 《化学研究与应用》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103709228A (zh) * | 2013-12-27 | 2014-04-09 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的干燥工艺 |
CN103709228B (zh) * | 2013-12-27 | 2015-11-18 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的干燥工艺 |
CN106883286A (zh) * | 2017-04-24 | 2017-06-23 | 精晶药业股份有限公司 | 一种酪氨酸衍生物的提取纯化方法 |
CN113105399A (zh) * | 2021-03-31 | 2021-07-13 | 重庆医药高等专科学校 | 丙氨酰谷氨酰胺高温降解杂质及其制备方法和应用 |
CN115060827A (zh) * | 2022-06-27 | 2022-09-16 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的分析方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103360462B (zh) | 2015-06-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103360462B (zh) | 一种丙氨酰谷氨酰胺原料药的精制方法 | |
CN102491918B (zh) | 一种丙氨酰谷氨酰胺化合物及其制法 | |
CN102875574A (zh) | 头孢曲松钠晶型及其制备方法 | |
CN102924483A (zh) | 一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物 | |
CN106478600B (zh) | 一种兰索拉唑的精制方法 | |
CN101928307B (zh) | 一种克林霉素磷酸酯的结晶方法 | |
CN102516096A (zh) | 一种盐酸氨溴索化合物及其新制法 | |
CN102643255B (zh) | 一种炎琥宁化合物 | |
CN110156670A (zh) | 一次性合成多个阿伐斯汀杂质的方法及其应用 | |
CN102268025A (zh) | 一种比阿培南化合物及其制法 | |
CN112441952A (zh) | 一种大麻二酚-3-磺酸及其制备方法和应用、大麻二酚衍生物 | |
CN102358744A (zh) | 一种头孢西丁钠结晶化合物及其组合物粉针 | |
CN102391259B (zh) | 一种硝呋太尔化合物及其制法 | |
CN1880291A (zh) | 一种由亚麻籽制备脱水开环异落叶松树脂酚的方法 | |
CN104829673A (zh) | 一种索氟布韦晶型6的制备方法 | |
CN102093250B (zh) | 一种丙氨酰谷氨酰胺化合物的精制方法 | |
CN103554136B (zh) | 一种盐酸头孢甲肟干粉的制备方法 | |
CN102702181A (zh) | 一种拉呋替丁化合物及其新制法 | |
CN105461619B (zh) | 一种丁酸氯维地平的制备方法 | |
CN101235031A (zh) | 21(s)阿加曲班定向合成和晶体结构及一水合物的制备 | |
CN102432568B (zh) | 一种吸附法制备穿心莲内酯的方法 | |
US20190256557A1 (en) | Polymyxin b sulfate crystal and preparation method thereof | |
CN104211757A (zh) | N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺新晶型及其制备方法 | |
CN103613600A (zh) | 具抗肿瘤活性的苯胺基鬼臼类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN101914133B (zh) | 一种21(s)阿加曲班的定向合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A refining method of alanyl glutamine API Effective date of registration: 20211208 Granted publication date: 20150624 Pledgee: Qi commercial bank Limited by Share Ltd. Linzi branch Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980014351 |
|
PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |