CN101928307B - 一种克林霉素磷酸酯的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种克林霉素磷酸酯的结晶方法，首先将克林霉素磷酸酯溶解在正丁醇水溶液中，然后经脱色、浓缩、阶梯型降温至25℃以下进行结晶，过滤、洗涤、干燥，得成品。本发明所述的克林霉素磷酸酯的结晶方法，其结晶收率高，节约了时间，降低了成本，且所制得的克林霉素磷酸酯成品纯度高，流动性好，不易结块。
Description
技术领域
本发明涉及克林霉素磷酸酯的生产方法，具体是一种克林霉素磷酸酯的结晶方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯是抗生素类药物，其化学名称为：甲基6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-a-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯。自1970年在我国上市。克林霉素磷酸酯(Cilindamycin phosphate)为化学半合成的克林霉素衍生物，在体外无抗菌活性，进入机体后迅速水解为克林霉素才能发挥药理作用。其抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但其脂溶性及渗透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和静脉滴注给药。与林可霉素相比，克林霉素磷酸酯抗菌作用强4～8倍，吸收好，骨组织浓度高，对革兰氏阳性球菌及厌氧菌均有很强的抗菌活性。其抗菌谱为：革兰氏阳性球菌包括耐青霉素G金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌(磷链球菌除外)、肺炎链球菌、微球菌属等；革兰氏阳性杆菌包括梭状芽胞杆菌、白喉杆菌等；厌氧菌包括梭状芽孢杆菌属、拟杆菌属、梭状杆菌属、丙酸杆菌属、真杆菌、厌氧球菌等。常用的克林霉素磷酸酯的结晶方法为将克林霉素磷酸酯粗品在乙醇和水中溶解后，经脱色过滤、快速降温结晶、过滤、洗涤、干燥得到针状细小晶体，收率仅有85％左右。
发明内容
本发明要解决的技术方案是提供一种克林霉素磷酸酯的结晶方法，解决现有克林霉素磷酸酯结晶方法结晶收率低的问题。
本发明的技术方案为：
一种克林霉素磷酸酯的结晶方法，包括以下步骤：
(1)、粗品溶解：将克林霉素磷酸酯粗品加入水和正丁醇的混合液中，搅拌加热至78-80℃，控制温度在78-80℃加热50-70分钟，得克林霉素磷酸酯水、丁醇溶解液；其中，克林霉素磷酸酯粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1.9-2.1∶1.6-1.65；
(2)、脱色处理：在克林霉素磷酸酯水、丁醇溶解液中加活性炭进行脱色处理，然后趁热滤去不溶性的杂质，得到脱色液；
(3)、浓缩：在脱色液中加入正丁醇，得澄清的热饱和溶液，其中，正丁醇的加入量为步骤1中克林霉素磷酸酯粗品重量的1.6-1.65倍；将所得的澄清的热饱和溶液降温到58-60℃时，真空浓缩，真空度≥0.09MPa，当有晶体析出时，停止浓缩、搅拌溶液，并控制在58-60℃下恒温加热55-65分钟，得结晶液；
(4)、阶梯式降温结晶：结晶液继续搅拌，当结晶液的温度降至55-60℃时，以0.025-0.035℃/min的速率降温；当结晶液的温度降至50-55℃时，以0.045-0.055℃/min的速率降温；当结晶液的的温度降至45-50℃时，以0.07-0.08℃/min的速率降温；当结晶液的温度降至35-45℃时，以0.14-0.16℃/min的速率降温；在饱和溶液温度降至25-35℃时，以0.24-0.26℃/min的速率降温；当降温至25℃后，搅拌养晶55-65分钟，然后减压抽滤、离心分离晶浆，分离得到的湿晶用正丁醇洗涤后干燥得到克林霉素磷酸酯成品。
所述的步骤3中的搅拌转速为100r/min；所述的阶梯式降温时的搅拌转速为150r/min。
所述克林霉素磷酸酯粗品的溶解是在水浴条件下进行。
本发明所述的克林霉素磷酸酯粗品是盐酸克林霉素经酯化、水解、吸附、粗结晶得到。
本发明相对现有技术的优点之处在于：
(1)、可以提高产品的收率。这是由于克林霉素磷酸酯在正丁醇中的溶解度曲线较其在乙醇中的溶解度曲线斜率大，所以克林霉素磷酸酯在正丁醇中的溶解度随温度的变化量较其在乙醇中的溶解度随温度的变化量大；同时本工艺采用浓缩的方法蒸馏出大部分水，从而使结晶母液中的水分仅有3％，收率提高至93％以上。
(2)、可以得到纯度较高的克林霉素磷酸酯结晶产品。这是因为正丁醇结晶的亚稳区较乙醇结晶的亚稳区宽，按阶梯式降温的方式冷却结晶，所得晶体的纯度有明显的提高。
(3)、改善了晶习。利用正丁醇结晶所得克林霉素磷酸酯晶体呈棱柱状，比起利用乙醇结晶所得的针状细小晶体流动性好，不易结块，便于工业生产上的包装、运输和保存。
(4)、节约生产时间，降低生产成本。本发明所述的结晶工艺的批处理量约是传统的乙醇结晶的两倍，综合收率高，且溶媒的加入量少，节约了生产时间和成本，得到的产品的稳定性较好，是一种较传统生产方法廉价、高效的提纯方法。
本发明所述的克林霉素磷酸酯的结晶方法，其结晶收率高，节约了时间，降低了成本，且所制得的克林霉素磷酸酯成品纯度高，流动性好，不易结块。
附图说明
图1是本发明的工艺流程图。
具体实施方式
实施例1
(1)、在500ml的球形脱色罐中，投入约40g克林霉素磷酸酯粗粉(盐酸克林霉素经酯化、水解、吸附、粗结晶得到)，加入64.8g正丁醇和80g纯化水，在水浴条件下搅拌升温至78-80℃，恒温约60min；
(2)、待克林霉素磷酸酯粗粉充分溶解后，加2g活性炭脱色，趁热滤去不溶性的杂质；
(3)、将脱色液经精滤器压入500ml的球形结晶罐，加入64.8g正丁醇，将所得的澄清的热饱和溶液降温到60℃时，真空浓缩，真空度≥0.09MPa，当有晶体析出时，停止浓缩，以100r/min的转速搅拌溶液，并在此温度恒温60min；
(4)、调节搅拌速度至150r/min，并按照以下降温程序降温：在饱和溶液的温度为55-60℃时，以0.03℃/min的速率降温；在饱和溶液的温度为50-55℃时，以0.05℃/min的速度降温；在饱和溶液的温度为45-50℃时，以0.075℃/min的速度降温；在饱和溶液温度为35-45℃时，以0.15℃/min的速度降温；在饱和溶液温度为25-35℃时，以0.25℃/min的速度降温；降温至室温25℃后，搅拌养晶1小时，减压抽滤后离心分离晶浆，将湿晶用30ml正丁醇洗涤一遍，干燥后得到克林霉素磷酸酯37.4g，所得到的克林霉素磷酸酯产品的收率为93.5％。
实施例2
(1)、在1000ml的球形脱色罐中，投入约80g克林霉素磷酸酯粗粉(盐酸克林霉素经酯化、水解、吸附、粗结晶得到)，加入129.6g正丁醇和160g纯化水，在水浴条件下搅拌升温至70-80℃，恒温约60min；
(2)、待克林霉素磷酸酯粗粉充分溶解后，加4g活性炭脱色，趁热滤去不溶性的杂质；
(3)、将脱色液经精滤器压入1000ml的球形结晶罐，加入129.6g正丁醇，将所得的澄清的热饱和溶液降温到60℃时，缓慢上真空进行浓缩，当有晶体析出时，停止浓缩，以100r/min的转速搅拌溶液，并在此温度恒温60min；
(4)、再调节搅拌速度至150r/min，并按照以下降温程序降温：在饱和溶液的温度为55-60℃时，以0.03℃/min的速度降温；在饱和溶液的温度为50-55℃时，以0.05℃/min的速度降温；在饱和溶液的温度为45-50℃时，以0.075℃/min的速度降温；在饱和溶液温度为35-45℃时，以0.15℃/min的速度降温；在饱和溶液温度为25-35℃时，以0.25℃/min的速度降温。降温至室温25℃后，搅拌养晶1小时，减压抽滤后离心分离晶浆，将湿晶用60ml正丁醇洗涤一遍，干燥后得到克林霉素磷酸酯74.5g，所得到的克林霉素磷酸酯产品的收率为93.1％。
对比实施例1
在500ml的球形脱色罐中，投入40g克林霉素磷酸酯粗粉，加入63g乙醇和80g纯化水，在水浴条件下搅拌升温至78-80℃，恒温约60min，待充分溶解后，加2g活性炭脱色，趁热滤去不溶性的杂质，将脱色液经精滤器压入500ml的球形结晶罐，再加入220g乙醇，用低温水降温至25℃，搅拌养晶1小时，减压抽滤后离心分离晶浆，将湿晶用60ml乙醇洗涤一遍，干燥后得到克林霉素磷酸酯34.1g，收率为85.25％。
对比实施例2
在1000ml的球形脱色罐中，投入80g克林霉素磷酸酯粗粉，加入126g乙醇和160g纯化水，在水浴条件下搅拌升温至78-80℃，恒温约60min，待充分溶解后，加4g活性炭脱色，趁热滤去不溶性的杂质，将脱色液经精滤器压入500ml的球形结晶罐，再加入440g乙醇，用低温水降温至25℃，其余步骤同对比实施例1，得到克林霉素磷酸酯68.40g，收率为85.5％。
由此可见，使用本发明所述的方法结晶克林霉素磷酸酯，可以得到较高收率、成本较低的产品。
Claims (3)
1.一种克林霉素磷酸酯的结晶方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）、粗品溶解：将克林霉素磷酸酯粗品加入水和正丁醇的混合液中，搅拌加热至78-80℃，控制温度在78-80℃加热50-70分钟，得克林霉素磷酸酯水、丁醇溶解液；其中，克林霉素磷酸酯粗品、水和正丁醇的重量份比为1：1.9-2.1：1.6-1.65；
（2）、脱色处理：在克林霉素磷酸酯水、丁醇溶解液中加活性炭进行脱色处理，然后趁热滤去不溶性的杂质，得到脱色液；
（3）、浓缩：在脱色液中加入正丁醇，得澄清的热饱和溶液，其中，正丁醇的加入量为步骤1中克林霉素磷酸酯粗品重量的1.6-1.65倍；将所得的澄清的热饱和溶液降温到58-60℃时，真空浓缩，真空度≥0.09MPa，当有晶体析出时，停止浓缩、搅拌溶液，并控制在58-60℃下恒温加热55-65分钟,得结晶液；
（4）、阶梯式降温结晶：结晶液继续搅拌，当结晶液的温度降至55-60℃时，以0.025-0.035℃/分钟的速率降温；当结晶液的温度降至50-55℃时，以0.045-0.055℃/分钟的速率降温；当结晶液的温度降至45-50℃时，以0.07-0.08℃/分钟的速率降温；当结晶液的温度降至35-45℃时，以0.14-0.16℃/分钟的速率降温；在饱和溶液温度降至25-35℃时，以0.24-0.26℃/分钟的速率降温；当降温至25℃后，搅拌养晶55-65分钟，然后减压抽滤、离心分离晶浆，分离得到的湿晶用正丁醇洗涤后干燥得到克林霉素磷酸酯成品。
2.根据权利要求1所述的一种克林霉素磷酸酯的结晶方法，其特征在于：所述的步骤3中的搅拌转速为100转/分钟；所述的阶梯式降温时的搅拌转速为150转/分钟。
3.根据权利要求1所述的一种克林霉素磷酸酯的结晶方法，其特征在于：所述克林霉素磷酸酯粗品的溶解是在水浴条件下进行。
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