CN113072565B - 一种哌拉西林的结晶方法 - Google Patents

一种哌拉西林的结晶方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113072565B
CN113072565B CN202110286801.9A CN202110286801A CN113072565B CN 113072565 B CN113072565 B CN 113072565B CN 202110286801 A CN202110286801 A CN 202110286801A CN 113072565 B CN113072565 B CN 113072565B
Authority
CN
China
Prior art keywords
piperacillin
water
solution
content
acetone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110286801.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113072565A (zh
Inventor
韩贺东
陈顺记
郭建明
白雪峰
沈张宁
袁晓明
程炜
王静
郝海涛
朱兆华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Inner Mongolia Changsheng Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Inner Mongolia Changsheng Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inner Mongolia Changsheng Pharmaceutical Co ltd filed Critical Inner Mongolia Changsheng Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202110286801.9A priority Critical patent/CN113072565B/zh
Publication of CN113072565A publication Critical patent/CN113072565A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113072565B publication Critical patent/CN113072565B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/18—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明公开了属于医药技术领域的一种哌拉西林的结晶方法。步骤如下：将哌拉西林加入到水中，降温0‑10℃，搅拌条件下加入氨水调节pH8.0‑8.5至溶液澄清，过滤，滤液中加入正己烷与丙酮混合溶液，控制温度0‑10℃，使用盐酸溶液调节溶液pH至1.5‑2.0，降低搅拌速度养晶60‑120min。过滤，水洗，抽干后，湿粉在真空度≥0.065MP，温度50‑60℃下干燥2‑3小时，得哌拉西林成品。本发明所涉及的哌拉西林结晶工艺所制备的哌拉西林外观呈白色结晶性粉末，收率高，含量达99.5％以上，并且可实现溶媒正己烷、丙酮混合组分含量稳定比例的回收再利用。

Description

一种哌拉西林的结晶方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种哌拉西林的结晶方法。
背景技术
哌拉西林为半合成青霉素类抗生素，外观为白色或类白色结晶性粉末，无臭；略有引湿性；在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中溶解，在水中极微溶解。哌拉西林对革兰阳性菌的作用与氨苄西林相似，对肠球菌有较好的抗菌作用，对于某些拟杆菌和梭菌也有一定效果，具有广谱抗菌作用，其在国内外市场应用广泛，常用于制备制剂哌拉西林钠舒巴坦钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠等。
目前，国内外报道的哌拉西林的结晶工艺主要包括纯水相结晶和溶媒结晶。纯水相结晶一般产品容易结块、发粘；溶媒结晶一般采用乙酸乙酯与丙酮或乙酸乙酯与乙醇，结晶后，溶媒回收工艺不稳定，乙酸乙酯容易降解为乙醇和乙酸，并且乙酸乙酯易与乙醇共沸，难以实现混合组分的稳定含量比例的回收，且回收溶媒组分中水分含量高。已报到的哌拉西林结晶工艺如下：
2010年9月富祥药业有限公司申请的“哌拉西林酸的结晶提纯析出方法”中报道：将哌拉西林酸粗品水溶液冷却至10-20℃，滴加碳酸氢钠水溶液，过滤，加入乙酸乙酯与丙酮混合液，在10-30℃调pH＝I.5-2.0，冷却至0-10℃，析出晶体，过滤，得到哌拉西林一水化合物；或者，将所述粗品加热溶解于丙酮，趁热过滤，将滤液冷却至10-20℃滴加乙酸乙酯，再冷却至0-10℃结晶，过滤，得到哌拉西林一水化合物。
2013年齐鲁天和惠世制药有限公司申请的“一种哌拉西林的结晶方法”中报道：将哌拉西林配制成浓度为10-50％的哌拉西林钠水溶液，通过吸附除杂后在没有有机溶剂的参与下进行纯水相的分段结晶，得到哌拉西林酸成品。
2015年5月华北制药集团先泰药业有限公司申请的“一种哌拉西林酸的制备方法”中报道：向反应器中加入氨苄西林、水、pH＝6.0-9.0的缓冲溶液；向反应器中加入EDPC，同时加喊性调节剂控制pH为6.0-9.0，在0-10℃，温度范围内保温反应30-60min：加入溶剂进行结晶，控制结晶温度为15℃±2℃，滴加酸性调节剂至终点pH＝1.5-2.0，在0-10℃温度范围内养晶lh后，过滤，洗涤，干燥，得到哌拉西林酸成品。
2019年8月华北制药集团先泰药业有限公司申请的“一种利用微反应器合成哌拉西林的方法”中报道：先将氨苄西林-乙酸乙酯-水悬浊液装入搅拌容器，此悬浊液先后通过两个膜分散微反应器，混合液循环流回容器，再从容器循环流入膜分散微反应器，进行循环反应；待反应釜中反应液变为乳白色，得到哌拉西林缩合溶液，静置分层，取水相酸化结晶，过滤，洗涤干燥得到哌拉西林晶体。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提出了一种哌拉西林的结晶方法，包括如下步骤：
1)将哌拉西林加入到水中，降温0-10℃，搅拌调节pH7.0-9.0至溶液澄清，过滤，收集滤液；
2)在滤液中加入正己烷与丙酮混合溶媒，控制温度0-10℃，使用盐酸溶液调节溶液pH至1.5-2.0，控制搅拌速度养晶60-120min，得到固液混合物；
3)将固液混合物进行过滤，水洗，干燥，得到哌拉西林；
所述步骤2)滤液和混合溶媒的体积比为1：1-5：1；
所述正己烷在混合溶媒中的体积百分比为20-90％。
所述正己烷在混合溶媒的体积百分数为50-90％。
所述步骤1)中哌拉西林和水的加入量比为0.05-0.2g/mL。
所述pH调节剂为氨水，氨水的浓度为2-10wt％。
进一步的，所述氨水的浓度为5-8wt％。
进一步的，氨水调节pH7.5-8.5。
所述步骤2)盐酸溶液浓度为10-25wt％。
所述步骤2)搅拌速度为150-300rpm。
所述步骤3)中干燥条件为，在真空度≥0.065MP，温度50-60℃下，干燥2-3h。
本发明的有益效果在于：
1.本发明所述方法采用正己烷和丙酮混合液溶媒结晶哌拉西林，结晶后，可实现母液中正己烷、丙酮溶媒组分的稳定回收，回收的正己烷含量≥98％，水分≤0.1％、丙酮含量≥98％，水分≤0.4％，各回收组分含量高、含水量低且溶媒组分含量比例稳定。
2.使用氨水作为碱性调节剂，避免碱化过程中产生大量泡沫而可能造成的冒罐现象，并且重结晶pH在弱碱性条件时，可显著降低聚合物杂质哌拉西林氨苄西林的产生。
3.采用本发明的哌拉西林结晶工艺所制备的哌拉西林外观呈白色结晶性粉末，收率高，收率达96.6％以上，含量达99.5％以上，氨苄西林、4-乙基-2，3-双氧哌嗪、哌拉西林青霉素酸特定杂质含量均≤0.1％，哌拉西林氨苄西林杂质≤0.15％，总杂≤0.4％，残留溶剂满足ICHQ3C要求，残留丙酮≤1000ppm，正己烷≤290ppm。
附图说明
图1为本发明工艺流程图；
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详细说明：
一种哌拉西林的结晶方法，工艺流程图如图1所示，包括如下步骤：
1)将哌拉西林加入到水中，控制哌拉西林和水的加入量比为0.05-0.2g/mL，降温0-10℃，搅拌条件下加入浓度为2-10％的氨水，调节pH7.0-9.0至溶液澄清，过滤，收集滤液；
2)在滤液中加入正己烷与丙酮混合溶媒，控制温度0-10℃，使用10-25wt％盐酸溶液调节溶液pH至1.5-2.0，控制搅拌速度为150-300rpm，养晶60-120min，得到固液混合物；滤液和混合溶媒的体积比为1：1-5：1；正己烷在混合溶媒中的体积百分比为20-90％。
3)将固液混合物进行过滤，固体经水洗，在真空度≥0.065MP，温度50-60℃下干燥2-3小时，得哌拉西林成品。本发明所涉及的反应方程式如下：
实施例1
1)将30g哌拉西林加入到180mL水中，降温至0-10℃，搅拌条件下加入5％氨水调节pH7.5-8.5至溶液澄清，过滤，收集滤液；
2)滤液中加入60mL正己烷与丙酮混合溶液(混合溶液中正己烷体积比例为80％)，降温至0-10℃，使用20％盐酸溶液调节溶液pH至1.5-2.0，降低搅拌速度养晶90min。
3)将步骤2)得到的固液混合物过滤，固体物质经50mL水洗，抽干后，在真空度≥0.065MP，温度50-60℃下干燥2-3小时，得哌拉西林成品29.22g，收率97.4％，含量99.5％，氨苄西林含量0.02％、4-乙基-2，3-双氧哌嗪含量0.02％、哌拉西林青霉素酸含量0.05％，哌拉西林氨苄西林杂质含量0.12％，总杂为0.28％，残留丙酮≤1000ppm，正己烷≤290ppm。对结晶母液进行蒸馏分别回收正己烷和丙酮，其中回收正己烷含量为99.1％，水分0.04％；回收丙酮含量为98.7％，水分0.26％。
实施例2
1)将30g哌拉西林加入到150mL水中，降温至0-10℃，搅拌条件下加入10％氨水调节pH7.5-8.5至溶液澄清，过滤，收集滤液；
2)然后滤液中加入100mL正己烷与丙酮混合溶液(混合溶液中正己烷体积比例为90％)，降温至0-10℃，使用15％盐酸溶液调节溶液pH至1.5-2.0，降低搅拌速度养晶120min。
3)将步骤2)得到的固液混合物过滤，固体物质经30mL水洗，抽干后，在真空度≥0.065MP，温度50-60℃下干燥2-3小时，得哌拉西林成品29.43g，收率98.1％，含量99.6％，氨苄西林未检出、4-乙基-2，3-双氧哌嗪含量0.03％、哌拉西林青霉素酸含量0.07％，哌拉西林氨苄西林杂质含量0.10％，总杂为0.25％，残留丙酮≤1000ppm，正己烷≤290ppm。对结晶母液进行蒸馏分别回收正己烷和丙酮，其中回收正己烷含量为99.3％，水分0.07％；回收丙酮含量为98.5％，水分0.35％。
实施例3
1)将30g哌拉西林加入到240mL水中，降温至0-10℃，搅拌条件下加入3％氨水调节pH7.5-8.5至溶液澄清，过滤，收集滤液；
2)然后滤液中加入50mL正己烷与丙酮混合溶液(混合溶液中正己烷体积比例为50％)，降温至0-10℃，使用20％盐酸溶液调节溶液pH至1.5-2.0，降低搅拌速度养晶120min。
3)将步骤2)得到的固液混合物过滤，80mL水洗，抽干后，在真空度≥0.065MP，温度50-60℃下干燥2-3小时，得哌拉西林成品28.98g，收率96.6％，含量99.5％，氨苄西林含量0.02％、4-乙基-2，3-双氧哌嗪含量0.03％、哌拉西林青霉素酸含量0.06％，哌拉西林氨苄西林杂质含量0.09％，总杂为0.26％，残留丙酮≤1000ppm，正己烷≤290ppm。对结晶母液进行蒸馏分别回收正己烷和丙酮，其中回收正己烷含量为98.9％，水分0.06％；回收丙酮含量为98.3％，水分0.38％。
对比例1：
采用背景技术中所述的CN101941980A结晶工艺实施例2工艺
将20g哌拉西林粗品加入100mL水，冷却至10-20℃，滴加8％NaHCO 3水溶液，搅拌溶清，过滤，再加入过滤的乙酸乙酯与丙酮混合液(混合比例为乙酸乙酯在混合液中的体积百分比为30％)约200mL，然后用精制盐酸调pH＝1.5-2.0，再冷却至0-5℃，结晶2.0-3.0h，过滤，在50-55℃真空烘料得白色颗粒状结晶哌拉西林酸一水化合物18.2g，含量为：99.0％，氨苄西林含量0.04％、4-乙基-2，3-双氧哌嗪含量0.03％、哌拉西林青霉素酸含量0.08％，哌拉西林氨苄西林杂质含量0.23％，总杂为0.43％，残留乙酸乙酯和丙酮≤3000ppm。对结晶母液进行蒸馏分别回收乙酸乙酯和丙酮，其中回收乙酸乙酯含量为97.5％，水分1.35％；回收丙酮含量为98.2％，水分0.42％。

Claims (8)

1.一种哌拉西林的结晶方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将哌拉西林加入到水中，降温0-10℃，采用氨水作为pH调节剂，搅拌调节pH7.0-9.0至溶液澄清，过滤，收集滤液；
2)在滤液中加入正己烷与丙酮混合溶媒，控制温度0-10℃，使用盐酸溶液调节溶液pH至1.5-2.0，控制搅拌速度养晶60-120min，得到固液混合物；
3)将固液混合物进行过滤，水洗，干燥，得到哌拉西林；
所述步骤2)滤液和混合溶媒的体积比为1:1-5:1；
所述正己烷在混合溶媒中的体积百分比为50-90％。
2.根据权利要求1所述的一种哌拉西林的结晶方法，其特征在于，所述步骤1)中哌拉西林和水的加入量比为0.05-0.2g/mL。
3.根据权利要求1所述的一种哌拉西林的结晶方法，其特征在于，氨水的浓度为2-10wt％。
4.根据权利要求1所述的一种哌拉西林的结晶方法，其特征在于，氨水的浓度为5-8wt％。
5.根据权利要求1所述的一种哌拉西林的结晶方法，其特征在于，氨水调节pH7.5-8.5。
6.根据权利要求1所述的一种哌拉西林的结晶方法，其特征在于，所述步骤2)搅拌速度为150-300rpm。
7.根据权利要求1所述的一种哌拉西林的结晶方法，其特征在于，所述步骤2)盐酸溶液的浓度为10-25wt％。
8.根据权利要求1所述的一种哌拉西林的结晶方法，其特征在于，
所述步骤3)中干燥条件为，在真空度≥0.065MPa，温度在50-60℃下，
干燥2-3h。
CN202110286801.9A 2021-03-17 2021-03-17 一种哌拉西林的结晶方法 Active CN113072565B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110286801.9A CN113072565B (zh) 2021-03-17 2021-03-17 一种哌拉西林的结晶方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110286801.9A CN113072565B (zh) 2021-03-17 2021-03-17 一种哌拉西林的结晶方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113072565A CN113072565A (zh) 2021-07-06
CN113072565B true CN113072565B (zh) 2023-08-29

Family

ID=76612931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110286801.9A Active CN113072565B (zh) 2021-03-17 2021-03-17 一种哌拉西林的结晶方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113072565B (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2321153A1 (es) * 2007-10-11 2009-06-02 Astur Pharma S.A. Intermedio para la sintesis de piperacilina.
CN101941980A (zh) * 2010-09-06 2011-01-12 景德镇市富祥药业有限公司 哌拉西林酸的改良的结晶提纯析出方法
CN103087079A (zh) * 2013-02-21 2013-05-08 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种哌拉西林的结晶方法
CN104910178A (zh) * 2015-05-22 2015-09-16 华北制药集团先泰药业有限公司 一种哌拉西林酸的制备方法
CN108324714A (zh) * 2018-01-26 2018-07-27 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种注射用阿洛西林钠舒巴坦钠的制备方法
CN109734724A (zh) * 2019-01-30 2019-05-10 齐鲁天和惠世（乐陵）制药有限公司 一种哌拉西林酸的结晶方法
CN112321605A (zh) * 2020-11-04 2021-02-05 山东安信制药有限公司 一种哌拉西林的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2321153A1 (es) * 2007-10-11 2009-06-02 Astur Pharma S.A. Intermedio para la sintesis de piperacilina.
CN101941980A (zh) * 2010-09-06 2011-01-12 景德镇市富祥药业有限公司 哌拉西林酸的改良的结晶提纯析出方法
CN103087079A (zh) * 2013-02-21 2013-05-08 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种哌拉西林的结晶方法
CN104910178A (zh) * 2015-05-22 2015-09-16 华北制药集团先泰药业有限公司 一种哌拉西林酸的制备方法
CN108324714A (zh) * 2018-01-26 2018-07-27 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种注射用阿洛西林钠舒巴坦钠的制备方法
CN109734724A (zh) * 2019-01-30 2019-05-10 齐鲁天和惠世（乐陵）制药有限公司 一种哌拉西林酸的结晶方法
CN112321605A (zh) * 2020-11-04 2021-02-05 山东安信制药有限公司 一种哌拉西林的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
陆晨阳.哌拉西林钠的合成工艺改进.《山西化工》.2009,第29卷(第3期),第19-21页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113072565A (zh) 2021-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102924483A (zh) 一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物
CN109081844B (zh) 一种从发酵培养物中提取大观霉素的方法
CN108610353B (zh) 一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法
CN102134250B (zh) 一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法及结晶
CN101928307B (zh) 一种克林霉素磷酸酯的结晶方法
CN101229129A (zh) 一种头孢替唑钠粉针及其合成方法
CN107739396A (zh) 一种提高堆密度、流动性和制备不聚结阿奇霉素的结晶方法
CN113072565B (zh) 一种哌拉西林的结晶方法
CN101585845B (zh) 美洛西林的制备方法
CN113620794A (zh) 一种制备大粒度乙基香兰素的结晶方法
CN112535666A (zh) 一种高稳定性注射用头孢呋辛钠粉针制剂的制备方法
CN109776572B (zh) 一种盐酸头孢吡肟的纯化方法
CN1385434A (zh) 头孢硫脒结晶的制造方法
CN108440569B (zh) 头孢曲松钠球形晶体的制备方法
CN114349768B (zh) 一种头孢噻肟酸的制备方法
CN109734724B (zh) 一种哌拉西林酸的结晶方法
CN103739619A (zh) 一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法
CN110105374B (zh) 一种粒度和晶习可控的苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法
CN110974832B (zh) 一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法
CN107556352B (zh) 一种制备毫米级大粒度阿奇霉素的结晶方法
CN108707158B (zh) 一种硫酸头孢匹罗的纯化方法
CN113105439A (zh) 一种小粒度奥美沙坦酯的结晶制备方法
CN113150044B (zh) 一种硫氰酸红霉素的纯化方法
WO2014094659A1 (zh) 一种美罗培南三水合物晶体的制备方法
CN113101274B (zh) 一种注射用头孢他啶粉针剂及其制备工艺

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant