CN101941980A - 哌拉西林酸的改良的结晶提纯析出方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供哌拉西林酸的改良的结晶提纯析出方法。将哌拉西林酸粗品水溶液冷却至10-20℃，滴加碳酸氢钠水溶液，过滤，加入乙酸乙酯与丙酮混合液，在10-30℃调pH＝1.5-2.0，冷却至0-10℃，析出晶体，过滤，得到哌拉西林一水化合物；或者，将所述粗品加热溶解于丙酮，趁热过滤，将滤液冷却至10-20℃滴加乙酸乙酯，再冷却至0-10℃结晶，过滤，得到哌拉西林一水化合物。采用本发明的技术方案得到哌拉西林一水化合物，纯度、收率、含量更高，残留更低，呈颗粒状晶型，流动性好堆积密度为0.6以上，既可明显提高其自身的稳定性，也可保持其对β-内酰胺的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及哌拉西林酸一水化合物的结晶提纯方法。
背景技术
哌拉西林钠(Piperacilin sodium)化学名为(2S，5R，6R)-6-[2-(2R)-4-(4-乙基础工业.3-双氧化-1-1哌嗉基)甲酰胺基-2-苯乙酰胺基]青霉烷酸钠，由日本富山化学工业株式会社开发，临床适用于敏感肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌，不支杆菌属所致的败白症，上尿路及复杂性尿路感染，呼吸道感染，胆道感染，腹腔感染，盆腔感染以及皮肤和软组织感染等，哌拉西林钠/舒巴坦钠联用，及哌拉西林钠/他唑巴坦钠联用有较好的稳定性，对临床常见产酶菌显示出了较强的抗菌活性扩大了抗菌谱，在国内外市场应用广阔，而哌拉西林钠一般都采用冻干法，因而哌拉西林酸质量起了关键性作用。
关于哌拉西林酸的精制提纯方法，报道较少，目前见报道的，仅有专利文献ES2321153。发明人在应用该方法进行哌拉西林酸的精制提纯实验时，发现存在以下问题。
所得结晶为粉末状针状结晶，不具有流动性，过滤性差，难烘料，生产性能低，外观差，并且，EP6.0的所有杂质很难用上述方法再精制下来，HPLC约99％含量为96-98％左右，总杂质在1.5～2.5％，因而品质不能充分满足要求，产品长期保存方面有在问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供哌拉西林酸的改良的结晶提纯析出方法，以能够克服背景技术中的提纯方法存在的问题。为此，本发明采用以下技术方案：将哌拉西林酸粗品水溶液冷却至10-20℃，滴加碳酸氢钠水溶液，过滤，加入乙酸乙酯与丙酮混合液，在10-30℃调pH＝1.5-2.0，冷却至0-10℃，析出晶体，过滤，得到哌拉西林一水化合物；或者，将所述粗品加热溶解于丙酮，趁热过滤，将滤液冷却至10-20℃滴加乙酸乙酯，再冷却至0-10℃结晶，过滤，得到哌拉西林一水化合物。
由于采用本发明的技术方案，得到哌拉西林一水化合物，纯度、收率、含量更高，残留更低，呈颗粒状晶型，流动性好堆积密度为0.6以上，既可明显提高其自身的稳定性，也可保持其对β-内酰胺的抑制作用，质量完全符合CP2010版以及EP6.0版，总杂质≤0.5％、含量99-101％，HPLC≥99.5％，残留溶剂符合ICH规定。
具体实施方式
实施例1：采用背景技术中所述的ES2321153插秧的方法。
在一个烧瓶中加入800ml纯化水加入400g哌拉西林粗品，HPLC为98％，滴加10％碳酸氢钠溶液调PH＝6-6.5搅拌完全溶解，在20-25℃再加入400ml乙酸乙酯，搅拌15-20min，分层，水相再加1600ml乙酸乙酯，然后用2N盐酸调pH＝2.0，调完毕在20-25℃搅拌2.0h，过滤，在40℃真空度＞0.9MPa下，烘料，得360g哌拉西林酸。外观类白色，针状粉末结晶HPLC99％，含量为96.8％，总杂质2.0％，乙酸乙酯残留为7200PPm。
实施例2
将20g哌拉西林粗品加入100ml水，冷却至10-20℃，滴加8％NaHCO3水溶液，搅拌溶清，过滤，再加入过滤的乙酸乙酯与丙酮混合液(混合比例为乙酸乙酯在混合液中的体积百分比为30％)约200ml，然后用精制盐酸调pH＝1.5-2.0，再冷却至0-5℃，结晶2.0-3.0h，过滤，在50-55℃真空烘料得白色颗粒状结晶哌拉西林酸一水化合物18.6g，其化学结构式如下所示，HPLC≥99.6％，含量为：99.9％，单一杂质＜0.1％，残留乙酸乙酯和丙酮≤3000ppm。
实施例3
将20g哌拉西林粗品，加入200ml丙酮，升温回流溶清，趁热过滤，滤液冷却至10-20℃，滴加乙酸乙酯150ml(相当于乙酸乙酯占乙酸乙酯与丙酮混合液的体积百分比为42.8％)，再冷却至0-5℃，结晶2.0-3.0h，过滤，再用少量0-5℃的丙酮10ml洗。在40-50℃真空烘料得有白色颗粒状结晶的哌拉西林酸一水化合物18.1g，化学结构式如实施例1，HPLC≥99.6％，含量为：100.2％，单一杂质＜0.1％，残留乙酸乙酯、丙酮≤3000ppm。
实施例4
将20g哌拉西林粗品加入100ml水，冷却至10-20℃，滴加8％NaHCO3水溶液，搅拌溶清，过滤，再加入过滤的乙酸乙酯与丙酮混合液(混合比例为乙酸乙酯在混合液中的体积百分比为60％)约200ml，然后用精制盐酸调pH＝1.5-2.0，再冷却至0-5℃，结晶2.0-3.0h，过滤，在50-55℃真空烘料得白色颗粒状结晶哌拉西林酸一水化合物18.8g，其化学结构式如下所示，HPLC99.8％，含量为：100％，单一杂质＜0.1％，残留乙酸乙酯、丙酮≤3000ppm。
实施例5
将20g哌拉西林粗品加入100ml水纯化水，冷却至10-20℃，滴加8％NaHCO3水溶液，搅拌溶清，过滤，再加200ml丙酮然后用精制盐酸pH＝1.5-2.0，再冷却至0-5℃，结晶2.0-3.0h，过滤，在50-55℃真空烘料得类白色粉末状哌拉西林酸一水化合物16.0g，HPLC99.0％，含量为：97.1％，单一杂质＜0.5％，总杂质2.3％，残留丙酮7600ppm。
实施例6
将20g哌拉西林粗品加入100ml纯化水，冷却至10-20℃，滴加8％NaHCO3水溶液，搅拌溶清，过滤，再加入过滤的乙酸乙酯与丙酮混合液(混合比例为乙酸乙酯在混合液中的体积百分比为90％)约200ml，然后用精制盐酸调pH＝1.5-2.0，再冷却至0-5℃，结晶2.0-3.0h，过滤，在50-55℃真空烘料得白色颗粒状结晶哌拉西林酸一水化合物19.0g，HPLC99.6％，含量为：99.2％，单一杂质＜0.1％，总杂质0.6％，残留乙酸乙酯2800ppm，丙酮2600ppm。
实施例7
将20g哌拉西林粗品加入100ml纯化水，冷却至10-20℃，滴加8％NaHCO3水溶液，搅拌溶清，过滤，再加入过滤的乙酸乙酯与丙酮混合液(混合比例为乙酸乙酯在混合液中的体积百分比为20％)约200ml，然后用精制盐酸调pH＝1.5-2.0，再冷却至0-5℃，结晶2.0-3.0h，过滤，在50-55℃真空烘料得白色颗粒状结晶哌拉西林酸一水化合物18.2g，HPLC99.7％，含量为：100.2％，残留乙酸乙酯2200ppm，丙酮2900ppm
以上实施例证明，采用在丙酮的参与下与乙酸乙酯协同进行提纯，哌拉西林酸的结晶提纯结果与以往技术相比，无论从结晶形状还是含量、杂质等各项指标，均有了意想不到的改善。
Claims (2)
1.哌拉西林酸的改良的结晶提纯析出方法，其特征在于它包括以下步骤：
将哌拉西林酸粗品水溶液冷却至10-20℃，滴加碳酸氢钠水溶液，过滤，加入乙酸乙酯与丙酮混合液，在10-30℃调pH＝1.5-2.0，冷却至0-10℃，析出晶体，过滤，得到哌拉西林一水化合物；或者，将所述粗品加热溶解于丙酮，趁热过滤，将滤液冷却至10-20℃滴加乙酸乙酯，再冷却至0-10℃结晶，过滤，得到哌拉西林一水化合物。
2.如权利要求1所述的哌拉西林酸的改良的结晶提纯析出方法，其特征在于乙酸乙酯与丙酮混合液的混合比例为：乙酸乙酯在混合液中的体积百分比为20％-90％。
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