CN114349768B - 一种头孢噻肟酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢噻肟酸的制备方法，属于医药技术领域，以不合格的头孢噻肟钠为原料，先将其溶解再加入保护剂和磷酸盐溶液，然后经脱色处理，之后滴加成酸试剂调节料液pH，加入头孢噻肟酸晶种，养晶，养晶结束后继续滴加成酸试剂和水调节pH降温养晶，过滤干燥，得头孢噻肟酸。本发明方法制备头孢噻肟酸节能环保，所用溶剂可回收利用，操作简单，制备出的头孢噻肟酸质量好、产品含量高、杂质含量低的优点，解决了头孢噻肟钠有时会出现因含量、杂质等不合格品及生产污粉需返工问题。

Description

一种头孢噻肟酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢噻肟酸的制备方法。
背景技术
头孢噻肟酸用于合成头孢噻肟钠，头孢噻肟钠为第三代头孢菌素。半合成肟型头孢菌素，本品对革兰阴性菌、尤其对肠杆菌作用强大。主要用于敏感菌所致呼吸系统感染，泌尿系统感染，胆道及肠道感染，皮肤及软组织感染，烧伤和骨关节感染等。头孢噻肟酸化学名为：3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺基]-乙酰胺基-3-头孢-4-羧酸，结构式如下：
Figure BDA0003426508260000011
专利(CN201610428435.5)《一种从头孢噻肟钠中纯化回收头孢噻肟酸的方法》中介绍了从不合格头孢噻肟钠中纯化回收头孢噻肟酸的方法，实现了色级不合格产品的回收再利用，减少了资源的浪费和降低了成本。
在噻肟钠实际生产中由于工艺或生产条件的影响(如储存、运输过程等)，会有有关物质或含量检测项不合格产品出现，现有技术回收的头孢噻肟酸无法满足生产需求，影响后续生产的头孢噻肟钠质量。
发明内容
本发明提供一种头孢噻肟酸的制备方法，能够对杂质、含量、可见异物等不符合质量要求头孢噻肟钠得到充分回收利用，回收率高，制备的头孢噻肟酸产品纯度高、质量好，不仅满足后续生产需求，还可用制备头孢噻肟酸标准品。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种头孢噻肟酸的制备方法，以不合格的头孢噻肟钠为原料，先将其溶解再加入保护剂和磷酸盐溶液，然后经脱色处理，之后滴加成酸试剂调节料液pH，加入头孢噻肟酸晶种，养晶，养晶结束后继续滴加成酸试剂和水调节pH降温养晶，过滤干燥，得头孢噻肟酸。
一种头孢噻肟酸的制备方法包括以下操作步骤：
A将头孢噻肟钠加入到纯化水与有机溶剂混合液中，搅拌至溶清；
B控温，向溶解液中加入保护剂及磷酸盐溶液后加入活性炭搅拌；
C过滤，用少量水洗涤活性炭；
D控温，滴加成酸试剂调节料液pH，加入头孢噻肟酸晶种，养晶；
E养晶结束后，再同时滴加成酸试剂和纯化水，调节体系pH；
F降温养晶，过滤，洗涤；
G真空干燥，出料。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中纯化水用量为头孢噻肟钠重量的6.0-7.0倍，所述的有机溶剂为丙酮，丙酮体积用量与头孢噻肟钠投料重量比为5:1-6:1，单位以升/千克计。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中所述的控温温度为5℃-10℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中的保护剂为焦亚硫酸钠，用量为头孢噻肟钠重量的0.5％-1.0％，磷酸盐溶液为枸橼酸-磷酸氢二钠混合液，磷酸盐溶液pH＝4.0，调节溶解液终点pH为4.5-5.0。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中的成酸试剂为冰醋酸、磷酸或硫酸中的一种。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D和E中所述的成酸试剂调节体系终点pH为2.9-3.1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中所述的控温温度范围为10℃-15℃，晶种加入量为头孢噻肟钠重量的0.1％-1.0％。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤E中纯化水用量为头孢噻肟钠重量的6.0-7.0倍，30min恒速加完。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤F中所述的降温温度范围为0℃-2℃，养晶时间为0.5-1h。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术效果如下：
本发明采用pH＝4.0枸橼酸-磷酸氢二钠混合液为磷酸盐溶液，除了调节体系pH值，还可使杂质从溶解液中析出，降低溶解液中杂质含量。析出杂质进一步被活性炭吸附，溶解液在活性炭作用下，降低溶液色级。
本发明在结晶时采用纯化水与酸性试剂双加方式，是为了使产品含量更高。养晶后再次滴加酸性试剂有助于析晶提高产品收率，纯化水可纯化产品，抑制杂质析出的效果，制备产品含量高。操作过程简便，易实施。
本发明方法制备头孢噻肟酸节能环保，所用溶剂可回收利用，操作简单，制备出的头孢噻肟酸质量好、产品含量高、杂质含量低的优点，解决了头孢噻肟钠有时会出现因含量、杂质等不合格品及生产污粉需返工问题。
具体实施方式
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但并不以任何形式限制本发明。
实施例1
取40g头孢噻肟钠，加入240mL纯化水，200mL丙酮，搅拌至溶清；控温5℃，加入焦亚硫酸钠0.2g，用枸橼酸-磷酸氢二钠混合液调节pH至4.5；加入活性炭搅拌30min。过滤，用5mL纯化水洗涤碳饼。
合并滤液及洗液，控温10℃条件下滴加冰醋酸调节体系pH＝2.9，加入晶种0.04g搅拌养晶30min。加入冰醋酸，调节体系pH＝2.9，同时加入240mL纯化水，30min加完，降温至0℃继续养晶30min。
过滤，用100mL丙酮洗涤，抽干；35℃干燥，真空条件下干燥1小时，得白色固体37.12g。
实施例2
取40g头孢噻肟钠，加入280mL纯化水，240mL丙酮，搅拌至溶清；控温10℃，加入焦亚硫酸钠0.4g，枸橼酸-磷酸氢二钠混合液调节pH至5.0；加入活性炭搅拌30min。过滤，用5mL纯化水洗涤。
合并滤液及洗液，控温15℃条件下滴加磷酸调节体系pH＝3.1，加入晶种0.4g搅拌养晶30min。加入磷酸，调节体系调pH＝3.1，同时加入280mL纯化水，30min加完，降温2℃养晶60min。
过滤，用100mL丙酮洗涤，抽干；35℃干燥，真空条件下干燥1小时，得白色固体37.24g。
实施例3
取40kg头孢噻肟钠，加入260L纯化水，220L丙酮，搅拌至溶清；控温8℃，加入焦亚硫酸钠0.3kg，枸橼酸-磷酸氢二钠混合液调节pH至4.7；加入活性炭搅拌30min。过滤，用5L纯化水洗涤。
合并滤液及洗液，控温12℃条件下滴加硫酸调节体系pH＝3.0，加入晶种0.2kg搅拌养晶30min。同时加入硫酸调节体系pH＝3.0，同时加入260L纯化水，30min加完，降温1℃养晶45min。
过滤，用100L丙酮洗涤，抽干；35℃干燥，真空条件下干燥1小时，得白色固体37.28kg。
对比例1为按照专利CN201610428435.5进行实验；对比例2按照实施例1步骤操作，工艺参数选取权利要求范围外的数值；对比例3为按照实施例1步骤操作，但不加入枸橼酸-磷酸氢二钠混合液；对比例4为不同时双加成酸试剂和纯化水。
对比例1(CN201610428435.5)
取头孢噻肟钠100g，加入水350mL、硫代硫酸钠1.5g、维生素C1.0g，在31℃搅拌下溶于三口瓶中。过碱性三氧化二铝柱，收集洗脱液，洗脱液中加入异丙醇455mL，控温15℃，搅拌11min后，滴加盐酸析晶。当pH为4.4时出现浑浊，养晶32min后，继续滴加盐酸至pH2.8，降温至4℃，养晶60min，抽滤。产品于35℃真空干燥1小时，得白色结晶状头孢噻肟酸93.3g。
对比例2
取40kg头孢噻肟钠，加入300L纯化水，100L丙酮，搅拌至溶清；控温25℃，加入焦亚硫酸钠0.1kg，碳酸氢钠调节pH至6.0；加入活性炭搅拌30min。过滤，用2L纯化水洗涤。
合并滤液及洗液，控温5℃条件下滴加磷酸调节体系pH＝3.5，加入晶种0.4kg搅拌养晶30min。再加入磷酸，调节体系pH＝2.7，同时加入100L纯化水，30min加完，降温0℃养晶60min。
过滤，用100L丙酮洗涤，抽干；35℃干燥，真空条件下干燥1小时，得白色固体36.84kg。
对比例3
取40g头孢噻肟钠，加入240mL纯化水，200mL丙酮，搅拌至溶清；控温5℃，加入焦亚硫酸钠0.2g，加入活性炭搅拌30min。过滤，用5mL纯化水洗涤。
合并滤液及洗液，控温10℃条件下滴加冰醋酸调节体系pH＝2.9，加入晶种0.04g搅拌养晶30min。加入冰醋酸，调节体系pH＝2.9，同时加入240mL纯化水，30min加完，降温0℃养晶30min。
过滤，用100mL丙酮洗涤，抽干；35℃干燥，真空条件下干燥1小时，得白色固体37.16g。
对比例4
取40g头孢噻肟钠，加入240mL纯化水，200mL丙酮，搅拌至溶清；控温5℃，加入焦亚硫酸钠0.2g，枸橼酸-磷酸氢二钠混合液调节pH至4.5；加入活性炭搅拌30min。过滤，用5mL纯化水洗涤。
合并滤液及洗液，控温10℃条件下滴加冰醋酸调节体系pH＝2.9，加入晶种0.04g搅拌养晶30min。加入冰醋酸，调节体系pH＝2.9，降温0℃养晶60min，加入300mL纯化水。
过滤，用100mL丙酮洗涤，抽干；35℃干燥，真空条件下干燥1小时，得白色固体37.36g。
表1：对3批实施例样品与对比例进行质量检测，数据如下：
Figure BDA0003426508260000061
注：表中“/”表示未检出
以上实验均使用同批次头孢噻肟钠，由表1数据可确定，在本申请文件工艺权利要求范围内，产品质量稳定，杂质含量低，能够有效去除杂质2-巯基苯并噻唑，能够控制产品色级质量指标在1号水平；所得目标产品头孢噻肟酸含量高，工艺可再现性好。

Claims (5)

1.一种头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于：以不合格的头孢噻肟钠为原料，先将其溶解再加入保护剂和磷酸盐溶液，然后经脱色处理，之后滴加成酸试剂调节料液pH，加入头孢噻肟酸晶种，养晶，养晶结束后继续滴加成酸试剂和水调节pH降温养晶，过滤干燥，得头孢噻肟酸；
操作步骤具体如下：
A将头孢噻肟钠加入到纯化水与有机溶剂混合液中，搅拌至溶清；
B控温，向溶解液中加入保护剂及磷酸盐溶液后加入活性炭搅拌；
C过滤，用少量水洗涤活性炭；
D控温，滴加成酸试剂调节料液pH，加入头孢噻肟酸晶种，养晶；
E养晶结束后，再同时滴加成酸试剂和纯化水，调节体系pH；
F降温养晶，过滤，洗涤；
G真空干燥，出料；
步骤B中的保护剂为焦亚硫酸钠，用量为头孢噻肟钠重量的0.5%-1.0%；磷酸盐溶液为枸橼酸-磷酸氢二钠混合液，磷酸盐溶液pH=4.0，调节溶解液终点pH为4.5-5.0；步骤D或E中的成酸试剂为冰醋酸、磷酸或硫酸中的一种，步骤D和E中所述的成酸试剂调节体系终点pH为2.9-3.1；步骤A中纯化水用量为头孢噻肟钠重量的6.0-7.0倍，所述的有机溶剂为丙酮，丙酮体积用量与头孢噻肟钠投料重量比为5:1-6:1，单位以升/千克计。
2.根据权利要求1所述的一种头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于：步骤B中所述的控温温度为5℃-10℃。
3.根据权利要求1所述的一种头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于：步骤D中所述的控温温度范围为10℃-15℃，晶种加入量为头孢噻肟钠重量的0.1%-1.0%。
4.根据权利要求1所述的一种头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于：步骤E中纯化水用量为头孢噻肟钠重量的6.0-7.0倍，30min恒速加完。
5.根据权利要求1所述的一种头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于：步骤F中所述的降温温度范围为0℃-2℃，养晶时间为0.5-1h。
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