CN102050737B - 一种截短侧耳素的提取纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种截短侧耳素的提取纯化方法，步骤为：将截短侧耳素干菌丝用甲基异丁基甲酮浸取，处理得粗品；粗品用甲醇溶解，先后用石油醚和乙酸丁酯萃取，经浓缩、结晶、乙醚洗涤、活性炭脱色得截短侧耳素成品。本发明在浸提截短侧耳素粗品时采用甲基异丁基甲酮代替乙酸丁酯，提取率增高，高于90%，在纯化过程中，通过选择合适的工艺步骤及萃取、洗涤剂，除去截短侧耳素中所含的杂质，纯化度高，所含截短侧耳素纯度在98%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种兽药的提取纯化方法，具体涉及一种截短侧耳素的提取纯化方法，属于药物制备技术领域。
背景技术
截短侧耳素(Pleuromutilin)是由侧耳菌(Pleurotus mutilus)产生的一类广谱的二萜烯类抗生素，它通过作用于细菌核糖体50S亚基，抑制蛋白质合成，导致菌体死亡。截短侧耳素类是一大类具有较好抗菌活性的抗生素家族，主要用作家禽和家畜的饲料添加剂，在饲料中添加该类物质，可有效预防许多传染病，例如能够有效抑制革兰氏阳性菌，尤其以葡萄球菌、链球菌最为明显，同时对于支原体感染也有治疗作用。截短侧耳素还用作截短侧耳素类半合成衍生物的前体，目前已有衍生物泰妙菌素和沃尼妙林，它的许多衍生物的抑菌活性和范围比截短侧耳素强，同时抗菌谱更广泛。
专利200510122954.0公开了一种泰妙菌素合成过程中用的截短侧耳素原料的制备方法，专利201010180181.2公开了一种截短侧耳素的溶剂提取工艺，专利200910073722.9公开了一种截短侧耳素提取工艺，专利200810046089.X公开了一种高纯度截短侧耳素原料的发酵提取制备方法。在这些工艺中一般采用乙酸丁酯或甲醇、乙醇浸提截短侧耳素，也有采用甲基异丁基甲酮作为浸提剂，这些方法虽然提取率高，但是所得产品带有杂质，其纯度不高，且不易纯化。
发明内容
本发明针对上述不足，提供了一种截短侧耳素的提取纯化方法，该方法能够提高截短侧耳素的提取率，且所得产品纯度高，在98%以上。
本发明是通过以下措施实现的：
一种截短侧耳素的提取纯化方法，其特征是包括以下步骤：
（1） 截短侧耳素粗品提取
将截短侧耳素干菌丝用甲基异丁基甲酮浸取多次，浸取后压滤得浸取液，浸取液浓缩、结晶、过滤、干燥得截短侧耳素粗品；
（2） 纯化
2.1将截短侧耳素粗品加入甲醇水溶液中，搅拌至全溶；
2.2将上述溶液减压浓缩，浓缩至溶液沸点明显升高，馏出物基本无甲醇为止；
2.3向浓缩液中加入石油醚进行搅拌萃取，静置分层后进行分离，取水相，水相再次加入石油醚进行搅拌萃取，静置分层后分离得水相；
2.4将水相加入乙酸丁酯进行搅拌萃取，静置分层进行分离，取水相再次用乙酸丁酯萃取，两次萃取的乙酸乙酯相合并进入下一步；
2.5将上述乙酸乙酯相在浓缩结晶罐中进行真空蒸发，浓缩至溶液粘稠、基本无溶剂蒸出为止，然后向浓缩液中加入乙醚，逐渐降温至0-4℃，在此温度下结晶；
2.6晶体完全析出后，将结晶分离，用冷乙醚洗涤，洗涤后过滤、干燥；
2.7将干燥后的晶体用乙酸乙酯溶解，用活性炭脱色，然后溶液滤去活性炭，采用步骤2.5、2.6的方法进行浓缩、结晶、过滤、干燥得截短侧耳素。
上述提取纯化方法中，截短侧耳素粗品提取的具体步骤为：
1.1向截短侧耳素干菌丝中加入甲基异丁基甲酮浸取三次，浸取后压滤，将三次所得的浸取液合并，第一次浸取所用截短侧耳素（g）与 甲基异丁基甲酮(ml)的比值为1：3-5，后两次浸取所用截短侧耳素（g）与甲基异丁基甲酮(ml)的比值为1：2-4，每次浸取时间均为1h；
1.2浸取液用降膜浓缩器浓缩至晶体含量为15～20wt%，然后转入结晶罐，在缓慢搅拌条件下，以5～10℃/h的降温速度降至0-4℃，保温至晶体完全析出；
1.3将晶体分离，用预冷的甲基异丁基甲酮洗涤，然后过滤，用真空干燥器干燥至晶体含湿量≤2%得截短侧耳素粗品；
1.4将结晶母液和甲基异丁基甲酮洗涤液合并，浓缩至截短侧耳素含量≥20%，然后降温结晶、甲基异丁基甲酮洗涤得截短侧耳素粗品，与步骤1.3中粗品混合，浓缩所得的甲基异丁基甲酮循环利用。
上述提取纯化方法中，步骤2.1中，截短侧耳素粗品（g）与甲醇水溶液(ml)的比值为1:8-15，甲醇水溶液的浓度为50-70体积%。
上述提取纯化方法中，步骤2.3中，第一次萃取时，石油醚的加入量为浓缩液的30-50体积%，第二次萃取时，石油醚的加入量为水相的30-50体积%，萃取时间均为15min。
上述提取纯化方法中，步骤2.4中，两次萃取乙酸乙酯的加入量（ml）为截短侧耳素粗品（g）的8-15倍，萃取时间为30min。
上述提取纯化方法中，步骤2.5中，乙醚的加入量（ml）为浓缩液（g）的8-15倍，降温速度为5～10℃/h。
上述提取纯化方法中，步骤2.6中，晶体干燥至干燥失重低于1%，干燥所用设备为真空烘箱或双锥干燥机。
上述提取纯化方法中，步骤2.5的结晶母液和步骤2.6的乙醚洗涤液合并，蒸馏回收乙醚。
上述提取纯化方法中，步骤2.7中，乙酸乙酯的加入量（ml）为晶体（g）的8-15倍，脱色时活性炭的用量为溶液的3-5wt%，脱色温度为50-60℃，脱色时间为30min。
上述提取纯化方法中，步骤2.1中，截短侧耳素粗品（g）与甲醇水溶液(ml)的比值为1:10，甲醇水溶液的浓度为60体积%；步骤2.4中，两次萃取乙酸乙酯的加入量（ml）为截短侧耳素粗品（g）的10倍；步骤2.5中，乙醚的加入量（ml）为浓缩液（g）的10倍；步骤2.7中，乙酸乙酯的加入量（ml）为晶体（g）的10倍。
本发明的提取纯化方法是以发酵所得的截短侧耳素干菌丝为原料的，截短侧耳素干菌丝的制备为现有技术，并不是本发明的创新点，本领域技术人员可以根据现有技术的记载制备截短侧耳素干菌丝。
有益效果：本发明在浸提截短侧耳素粗品时采用甲基异丁基甲酮代替乙酸丁酯，提取率增高，高于90%，在纯化过程中，通过选择合适的工艺步骤及萃取、洗涤剂，除去截短侧耳素中所含的杂质，纯化度高，所含截短侧耳素纯度在98%以上。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步的阐述，应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1
一、截短侧耳素粗品提取
1、向截短侧耳素干菌丝中加入3倍（g：ml）的甲基异丁基甲酮（MIBK），搅拌浸取1小时，浸取结束后过滤，浸取液经精过滤后进入浓缩器，菌丝再用4倍MIBK浸取两次，每次1小时，浸取结束后压滤，所得浸取液合并进入浓缩器。压滤所用设备为板框压滤机。
2、浸取液用降膜浓缩器浓缩至接近析出晶体（晶体含量约为15～20wt%），浓缩液迅速转入结晶罐，在缓慢搅拌条件下，浓缩液以5-10℃/h的降温速度缓慢降温，降至0-4℃，在此温度保温，晶体逐渐析出，直至结晶完全。
3、将结晶分离，用温度在0-4℃之间的甲基异丁基甲酮洗涤晶体，然后再次过滤，洗涤液并入结晶母液，晶体用真空干燥器干燥至含湿量≤2%，得截短侧耳素粗品。
4、将结晶母液和甲基异丁基甲酮洗涤液混合，再次用浓缩器浓缩至截短侧耳素含量≥20%，然后用结晶罐进行降温结晶，晶体经洗涤，干燥得得截短侧耳素粗品，与上面得到的粗品混合，浓缩蒸馏所得的溶剂MIBK可循环使用。
二、截短侧耳素粗品纯化
1、 将截短侧耳素粗品用60体积%的甲醇水溶液溶解，甲醇水溶液的量为粗品的12倍（质量：体积）， 将溶液用浓缩器减压浓缩，蒸发至溶液沸点明显升高，馏出物基本没有甲醇为止（密度计检测）。此时开始有固体析出，需注意避免堵塞管路，将浓缩液转移入萃取罐。
2、向萃取罐加入浓缩液40体积%量的石油醚，搅拌15分钟，静置分层，分离将上层醚相转入暂存罐，下层水相转入另一萃取罐，向水相再次加入水相40体积%量的石油醚，搅拌15分钟，静置分层，分离将两次醚相合并，蒸馏回收石油醚，剩余的残渣为杂质。
3、将石油醚两次萃取后所得的水相用乙酸丁酯萃取，搅拌萃取30min，静置分层，分离将水相再用乙酸丁酯萃取一次，搅拌萃取30min，静置分层，分离将两次萃取所得的乙酸丁酯相混合，进入浓缩结晶罐，两次所加乙酸丁酯的体积用量（ml）为截短侧耳素粗品的质量（g）的10倍。
4、乙酸丁酯相在浓缩结晶罐中真空加热蒸发，浓缩至粘稠、基本无溶剂蒸出为止，然后在搅拌下向浓缩液中加入乙醚，在5-10℃/h的降温速度缓慢降温至0-4℃，保温至晶体析出完全，乙醚的用量（ml）为浓缩液（g）的10倍。使用过滤器或离心机进行晶体分离，用温度0-4℃的冷乙醚洗涤晶体，晶体用真空烘箱或双锥干燥机干燥至干燥失重低于1%。将结晶母液和乙醚洗涤液混合，蒸馏回收乙醚，所得残渣为杂质。
5、将上述干燥的晶体加入乙酸乙酯，在脱色罐中搅拌升温至完全溶解，乙酸乙酯加入量（ml）为晶体质量的10倍。在溶液中加入3～5wt%的活性炭，在50-60℃搅拌脱色30分钟，溶液在保温条件下经活性碳过滤器过滤后，进入浓缩结晶罐。经降温浓缩结晶、过滤干燥得截短侧耳素，纯度为99.5%，收率高于90%。
实施例2
方法步骤同实施例1，不同的是：
一、截短侧耳素粗品提取
1、开始，向截短侧耳素干菌丝（g）中加入5倍的甲基异丁基甲酮（ml）进行浸取，然后菌丝再用2倍的MIBK浸取两次。
二、截短侧耳素粗品纯化
1、将截短侧耳素粗品用65体积%的甲醇水溶液溶解，甲醇水溶液的量为粗品的10倍（质量：体积）。
2、第一次萃取石油醚的加入量为浓缩液的50体积%，第二次萃取石油醚的加入量为水相的30体积%。
3、乙酸丁酯萃取时，两次所加乙酸丁酯的体积用量（ml）为截短侧耳素粗品的质量（g）的8倍。
4、乙醚的用量（ml）为浓缩液（g）的8倍。
5、乙酸乙酯加入量（ml）为晶体质量的8倍。最终所得截短侧耳素纯度为98.9%，收率高于90%。
实施例3
方法步骤同实施例1，不同的是：
一、截短侧耳素粗品提取
1、开始，向截短侧耳素干菌丝（g）中加入5倍的甲基异丁基甲酮（ml）进行浸取，然后菌丝再用2倍的MIBK浸取两次。
二、截短侧耳素粗品纯化
1、将截短侧耳素粗品用70体积%的甲醇水溶液溶解，甲醇水溶液的量为粗品的8倍（质量：体积）。
2、第一次萃取石油醚的加入量为浓缩液的30体积%，第二次萃取石油醚的加入量为水相的50体积%。
3、乙酸丁酯萃取时，两次所加乙酸丁酯的体积用量（ml）为截短侧耳素粗品的质量（g）的15倍。
4、乙醚的用量（ml）为浓缩液（g）的9倍。
5、乙酸乙酯加入量（ml）为晶体质量的9倍。最终所得截短侧耳素纯度为98.3%，收率高于90%。
实施例4
方法步骤同实施例1，不同的是：
一、截短侧耳素粗品提取
1、开始，向截短侧耳素干菌丝（g）中加入4倍的甲基异丁基甲酮（ml）进行浸取，然后菌丝再用3倍的MIBK浸取两次。
二、截短侧耳素粗品纯化
1、将截短侧耳素粗品用60体积%的甲醇水溶液溶解，甲醇水溶液的量为粗品的12倍（质量：体积）。
2、第一次萃取石油醚的加入量为浓缩液的40体积%，第二次萃取石油醚的加入量为水相的50体积%。
3、乙酸丁酯萃取时，两次所加乙酸丁酯的体积用量（ml）为截短侧耳素粗品的质量（g）的9倍。
4、乙醚的用量（ml）为浓缩液（g）的15倍。
5、乙酸乙酯加入量（ml）为晶体质量的15倍。最终所得截短侧耳素纯度为98.5%，收率高于90%。
Claims (9)
1.一种截短侧耳素的提取纯化方法，其特征是包括以下步骤：
（1）截短侧耳素粗品提取
将截短侧耳素干菌丝用甲基异丁基甲酮浸取多次，浸取后压滤得浸取液，浸取液浓缩、结晶、过滤、干燥得截短侧耳素粗品；
（2）纯化
2.1将截短侧耳素粗品加入甲醇水溶液中，搅拌至全溶；
2.2将上述溶液减压浓缩，浓缩至溶液沸点明显升高，馏出物基本无甲醇为止；
2.3向浓缩液中加入石油醚进行搅拌萃取，静置分层后进行分离，取水相，水相再次加入石油醚进行搅拌萃取，静置分层后分离得水相；第一次萃取时，石油醚的加入量为浓缩液的30-50体积%，第二次萃取时，石油醚的加入量为水相的30-50体积%，萃取时间均为15min；
2.4将水相加入乙酸丁酯进行搅拌萃取，静置分层进行分离，取水相再次用乙酸丁酯萃取，两次萃取的乙酸丁酯相合并进入下一步；
2.5将上述乙酸丁酯相在浓缩结晶罐中进行真空蒸发，浓缩至溶液粘稠、基本无溶剂蒸出为止，然后向浓缩液中加入乙醚，逐渐降温至0-4℃，在此温度下结晶；
2.6晶体完全析出后，将结晶分离，用冷乙醚洗涤，洗涤后过滤、干燥；
2.7将干燥后的晶体用乙酸乙酯溶解，用活性炭脱色，然后溶液滤去活性炭，采用步骤2.5、2.6的方法进行浓缩、结晶、过滤、干燥得截短侧耳素。
2.根据权利要求1所述的提取纯化方法，其特征是截短侧耳素粗品提取的具体步骤为：
1.1向截短侧耳素干菌丝中加入甲基异丁基甲酮浸取三次，浸取后压滤，将三次所得的浸取液合并，第一次浸取所用截短侧耳素与甲基异丁基甲酮的比值为1g：3-5ml，后两次浸取所用截短侧耳素与甲基异丁基甲酮的比值为1g：2-4ml，每次浸取时间均为1h；
1.2浸取液用降膜浓缩器浓缩至晶体含量为15～20wt%，然后转入结晶罐，在缓慢搅拌条件下，以5～10℃/h的降温速度降至0-4℃，保温至晶体完全析出；
1.3将晶体分离，用预冷的甲基异丁基甲酮洗涤，然后过滤，用真空干燥器干燥至晶体含湿量≤2%得截短侧耳素粗品；
1.4将结晶母液和甲基异丁基甲酮洗涤液合并，浓缩至截短侧耳素含量≥20%，然后降温结晶、甲基异丁基甲酮洗涤得截短侧耳素粗品，与步骤1.3中粗品混合，浓缩所得的甲基异丁基甲酮循环利用。
3.根据权利要求1或2所述的提取纯化方法，其特征是：步骤2.1中，截短侧耳素粗品与甲醇水溶液的比值为1g:8-15ml，甲醇水溶液的浓度为50-70体积%。
4.根据权利要求1或2所述的提取纯化方法，其特征是：步骤2.4中，两次萃取乙酸丁酯的以ml计的加入量为以g计的截短侧耳素粗品的8-15倍，萃取时间为30min。
5.根据权利要求1或2所述的提取纯化方法，其特征是：步骤2.5中，乙醚的以ml计加入量为以g计的浓缩液的8-15倍，降温速度为5～10℃/h。
6.根据权利要求1或2所述的提取纯化方法，其特征是：步骤2.6中，晶体干燥至干燥失重低于1%，干燥所用设备为真空烘箱或双锥干燥机。
7.根据权利要求1或2所述的提取纯化方法，其特征是：步骤2.5的结晶母液和步骤2.6的乙醚洗涤液合并，蒸馏回收乙醚。
8.根据权利要求1或2所述的提取纯化方法，其特征是：步骤2.7中，乙酸乙酯的以ml计的加入量为以g计的晶体的8-15倍，脱色时活性炭的用量为溶液的3-5wt%，脱色温度为50-60℃，脱色时间为30min。
9.根据权利要求1或2所述的提取纯化方法，其特征是：步骤2.1中，截短侧耳素粗品与甲醇水溶液的比值为1g:10ml，甲醇水溶液的浓度为60体积%；步骤2.4中，两次萃取乙酸丁酯的以ml计的加入量为以g计的截短侧耳素粗品的10倍；步骤2.5中，乙醚的以ml计的加入量以g计的为浓缩液的10倍；步骤2.7中，乙酸乙酯的以ml计的加入量为以g计的晶体的10倍。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANDONG SHENGLI BIOENGINEERING CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SHENGLI CO LTD, SHANDONG Effective date: 20140515 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 250101 JINAN, SHANDONG PROVINCE TO: 272073 JINING, SHANDONG PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140515 Address after: 272073 Shandong high tech Zone in Jining City, Tongji Road No. 118 Patentee after: Shandong Shengli Bioengineering Co., Ltd. Address before: Tianchen Avenue high tech Zone of Ji'nan City, Shandong Province, No. 2238 250101 Patentee before: Shengli Co Ltd, Shandong |