CN106674223A - 一种精制他达拉非的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种精制他达拉非的方法。该方法包括以下步骤:(1)将他达拉非粗品分散到甲醇和乙酸的混合溶剂中,加热使粗品溶清;(2)蒸除部分溶剂,晶体逐渐析出;(3)缓慢降温,继续析晶;(3)过滤,洗涤,干燥,得到他达拉非晶型A。相对直接冷却析晶的方法,显著地提高了产品的收率,提高了产能,而且可以实现混合溶剂的回收利用,具有显著的经济价值和环保价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种精制他达拉非的方法。
背景技术
他达拉非其化学名为(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1’,2’,1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮,结构式如下所示:
他达拉非是第二代5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂),由美国礼来公司开发,主要治疗男性性功能障碍,即通过抑制降解环磷酸鸟苷(cGMP)的5型磷酸二酯酶活性而增高细胞内cGMP浓度,导致平滑肌松弛,使阴茎海绵体内动脉血流增加,产生勃起。
从目前已检索到的他达拉非合成路线来看,以D-色氨酸和胡椒醛为关键物料的合成路线因具有反应简单、收率高、原料毒性小等优点而被广泛使用(参考专利:WO2004011463、US7550479、EP1546149B1)。
通过WO2004011463制得的他达拉非粗品,存在一些杂质,通常情况下杂质B(非对映异构体)的含量最高,杂质B结构如下所示:
该专利精制他达拉非的方法如下:在80℃下将他达拉非溶解在13倍质量的乙酸中,将溶液浓缩至原体积的三分之一,然后冷却至室温。将晶体过滤,用甲基叔丁基醚(MTBE)清洗,在80℃下真空干燥。该精制方法得到的是他达拉非乙酸溶剂化物晶型V,存在烘干温度高且容易有乙酸残留等缺点,生产成本高。
WO2006049986A1公开了制备他达拉非晶型A的溶剂包括酮、C3-C7酯、DMF、DMSO、乙醇、乙腈、氯代烃、叔丁醇、乙酸乙酯、DMA、二氧六环,N-甲基吡咯的一种和几种溶剂。从环保和经济成本来看,酮、酯、醇类溶剂是制备他达拉非晶型A的理想溶剂,但是上述溶剂的体积与他达拉非的质量比较大,约为55-200mL/g。
CN102367253B公开了在C1-C4醇与乙酸的二元混合溶剂或C1-C4醇、乙酸与水的三元混合溶剂中直接冷却析晶制备晶型A的方法。但是该方法在醇与乙酸的二元混合溶剂中得到晶型A的收率仅为50%,大大地降低了粗品的利用率。
因此,对他达拉非的精制工艺进行进一步的研究,具有很大的实际应用价值。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种高收率的精制他达拉非的方法。
本发明提供的精制他达拉非的方法,包括以下步骤:
(1)将他达拉非粗品分散到甲醇和乙酸的混合溶剂中,加热使粗品溶清;
(2)蒸除部分溶剂,晶体逐渐析出;
(3)缓慢降温,继续析晶;
(4)过滤,洗涤,干燥,得到他达拉非晶型A。
步骤(1)中甲醇和乙酸的质量比为1:1~1:15,优选为1:9。
步骤(1)中混合溶剂质量为他达拉非粗品质量的13.3~36.4倍,优选为13.3倍。
步骤(2)中蒸除部分溶剂的质量为混合溶剂总质量的1/4~4/5,优选为蒸除量为混合溶剂总质量的2/3。
他达拉非晶型A的粉末X射线衍射图中2θ在7.2°、10.5°、12.5°、14.5°、18.4°、21.6°、24.2°和24.9°±0.2°处具有特征衍射峰;并且在DSC差示扫描热分析图上在300±3℃具有单热吸收线。
本发明通过先蒸除部分溶剂后冷却析晶的方法来实现他达拉非晶型A的重结晶,相对现有技术报道的直接冷却析晶的方法,在不影响产品质量的情况下显著地提高了产品的收率,提高了产能,而且可以实现混合溶剂的回收利用,具有显著的经济价值和环保价值。
说明书附图:
图1:他达拉非晶型A的XRD图谱;
图2:他达拉非晶型A的DSC图谱。
具体实施方式
以下实施例对本发明技术作具体阐述,但本发明的内容不限于此:
参考实施例1:他达拉非粗品的制备
参考专利WO2004011463,制备他达拉非粗品,纯度(HPLC):99.42%,杂质A(HPLC):0.26%,其它最大单杂(HPLC):0.17%。
实施例1
室温下,取参考实施例1制得的他达拉非粗品5.5g,加入到500mL四口瓶中。再加入100.0g甲醇和100.0g乙酸,开启搅拌。升温至80~85℃,物料溶清后保温搅拌1~2小时。蒸除133g混合溶剂,晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1~2小时,过滤,约5g甲醇洗涤,真空50℃烘干8小时,得他达拉非晶型A 5.09g,收率92.5%,纯度(HPLC):99.86%,杂质A(HPLC):0.05%,其它最大单杂(HPLC):0.07%。
实施例2
室温下,取参考实施例1制得的他达拉非粗品10.0g,加入到500mL四口瓶中。再加入50.0g甲醇和150.0g乙酸,开启搅拌。升温至80~85℃,物料溶清后保温搅拌1~2小时。蒸除133g混合溶剂,晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1~2小时,过滤,约5g甲醇洗涤,真空50℃烘干8小时,得他达拉非晶型A 9.29g,收率92.9%,纯度(HPLC):99.88%,杂质A(HPLC):0.04%,其它最大单杂(HPLC):0.07%。
实施例3
室温下,取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g,加入到500mL四口瓶中。再加入20.0g甲醇和180.0g乙酸,开启搅拌。升温至80~85℃,物料溶清后保温搅拌1~2小时。蒸除133g混合溶剂,晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1~2小时,过滤,约5g甲醇洗涤,真空50℃烘干8小时,得他达拉非晶型A 14.04g,收率93.6%,纯度(HPLC):99.99%,杂质A(HPLC):N.D,其它最大单杂(HPLC):0.01%。
实施例4
室温下,取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g,加入到500mL四口瓶中。再加入12.5g甲醇和187.5g乙酸,开启搅拌。升温至80~85℃,物料溶清后保温搅拌1~2小时。蒸除133g混合溶剂,晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1~2小时,过滤,约5g甲醇洗涤,真空50℃烘干8小时,得他达拉非晶型A14.00g,收率93.3%,纯度(HPLC):99.99%,杂质A(HPLC):N.D,其它最大单杂(HPLC):0.01%。
实施例5
室温下,取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g,加入到500mL四口瓶中。再加入30.0g甲醇和270.0g乙酸,开启搅拌。升温至80~85℃,物料溶清后保温搅拌1~2小时。蒸除200g混合溶剂,晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1~2小时,过滤,约5g甲醇洗涤,真空50℃烘干8小时,得他达拉非晶型A 12.36g,收率82.4%,纯度(HPLC):99.99%,杂质A(HPLC):N.D,其它最大单杂(HPLC):0.01%。
实施例6
室温下,取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g,加入到500mL四口瓶中。再加入40.0g甲醇和360.0g乙酸,开启搅拌。升温至80~85℃,物料溶清后保温搅拌1~2小时。蒸除267g混合溶剂,晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1~2小时,过滤,约5g甲醇洗涤,真空50℃烘干8小时,得他达拉非晶型A 11.03g,收率73.5%,纯度(HPLC):99.99%,杂质A(HPLC):N.D,其它最大单杂(HPLC):0.01%。
实施例7
室温下,取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g,加入到500mL四口瓶中。再加入20.0g甲醇和180.0g乙酸,开启搅拌。升温至80~85℃,物料溶清后保温搅拌1~2小时。蒸除50g混合溶剂,晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1~2小时,过滤,约5g甲醇洗涤,真空50℃烘干8小时,得他达拉非晶型A 10.25g,收率68.3%,纯度(HPLC):99.99%,杂质A(HPLC):N.D,其它最大单杂(HPLC):0.01%。
实施例8
室温下,取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g,加入到500mL四口瓶中。再加入20.0g甲醇和180.0g乙酸,开启搅拌。升温至80~85℃,物料溶清后保温搅拌1~2小时。蒸除100g混合溶剂,晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1~2小时,过滤,约5g甲醇洗涤,真空50℃烘干8小时,得他达拉非晶型A 11.04g,收率73.6%,纯度(HPLC):99.99%,杂质A(HPLC):N.D,其它最大单杂(HPLC):0.01%。
实施例9
室温下,取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g,加入到500mL四口瓶中。再加入20.0g甲醇和180.0g乙酸,开启搅拌。升温至80~85℃,物料溶清后保温搅拌1~2小时。蒸除160g混合溶剂,晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1~2小时,过滤,约5g甲醇洗涤,真空50℃烘干8小时,得他达拉非晶型A 14.79g,收率98.6%,纯度(HPLC):99.57%,杂质A(HPLC):0.21%,其它最大单杂(HPLC):0.13%。
对比实施例1
室温下,取参考实施例1制得的他达拉非粗品10.0g,加入到500mL四口瓶中。再加入50.0g甲醇和150.0g乙酸,开启搅拌。升温至80~85℃,物料溶清后保温搅拌1~2小时。缓慢降温至0℃析晶1~2小时,过滤,约5g甲醇洗涤,真空50℃烘干8小时,得他达拉非晶型A5.2g,收率52.0%,纯度(HPLC):99.96%,杂质A(HPLC):0.02%,其它最大单杂(HPLC):0.01%。
对比实施例2
室温下,取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g,加入到500mL四口瓶中。再加入20.0g甲醇和180.0g乙酸,开启搅拌。升温至80~85℃,物料溶清后保温搅拌1~2小时。缓慢降温至0℃析晶1~2小时,过滤,约5g甲醇洗涤,真空50℃烘干8小时,得他达拉非晶型A7.5g,收率50.0%,纯度(HPLC):99.97%,杂质A(HPLC):0.03%,其它最大单杂(HPLC):0.01%。
Claims (7)
1.一种精制他达拉非的方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将他达拉非粗品分散到甲醇和乙酸的混合溶剂中,加热使粗品溶清;
(2)蒸除部分溶剂,晶体逐渐析出;
(3)缓慢降温,继续析晶;
(4)过滤,洗涤,干燥,得到他达拉非晶型A。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(1)中甲醇和乙酸的质量比为1:1~1:15。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于步骤(1)中甲醇和乙酸的质量比为1:9。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(1)中混合溶剂质量为他达拉非粗品质量的13.3~36.4倍。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于步骤(1)中混合溶剂质量为他达拉非粗品质量的13.3倍。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(2)中蒸除部分溶剂的质量为混合溶剂总质量的1/4~4/5。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于步骤(2)中蒸除部分溶剂的质量为混合溶剂总质量的2/3。
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