CN108084182A - 一种他达拉非晶型i的精制方法 - Google Patents

一种他达拉非晶型i的精制方法 Download PDF

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白静波
张永利
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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种他达拉非晶型I的精制方法，其步骤为：将他达拉非粗品加入乙酸、甲醇和水的混合溶剂中，加热搅拌溶清；过滤，降温至30～40℃，滴加水，滴加完毕，降温至0～5℃，搅拌析晶60分钟，他达拉非的收率达到97％以上，纯度达到99.9％，单个杂质小于0.05％；离心、烘干，得他达拉非晶型I，本发明的优点是，本发明提供的制备方法适合商品化生产，提高了产品的质量和收率(单个最大杂质小于0.05％，收率97％以上)，制备方法简单，重现性好。

Description

一种他达拉非晶型I的精制方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体为一种他达拉非晶型I的精制方法。
背景技术
他达拉非英文名Tadalafi，是ICOS和礼来公司共同研发的PDE5抑制剂。他达拉非于2003年8月在美国批准上市，其适应症主要为勃起功能障碍；2009年5月批准了此药的第二个适应症：肺动脉高压；2011年10月又批准该药用于治疗继发性良性前列腺增生。我国于2005年5月批准其在国内上市。
他达拉非其化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式为：
他达拉非是第二代5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂)，由美国礼来公司开发，主要治疗男性性功能障碍，即通过抑制降解环磷酸鸟苷(cGMP)的5型磷酸二酯酶活性而增高细胞内cGMP浓度，导致平滑肌松弛，使阴茎海绵体内动脉血流增加，产生勃起。从目前已检索到的他达拉非合成路线来看，以D～色氨酸和胡椒醛为关键物料的合成路线因具有反应简单、收率高、原料毒性小等优点而被广泛使用。
US5859006中提到使用甲醇作为溶剂进行结晶，需要的溶剂比例高达200倍。CN102367253公开使用的方法溶剂倍率也超过45倍，收率最高90％，溶剂为混合有机溶剂。上述多种专利均倾向于使用混合有机溶剂对他达拉非粗品进行重结晶。
现有已授权中国专利文件CN102367253B公布了一种制备他达拉非晶型A的方法，其甲醇/乙酸混合溶剂使用量过大，水使用体积过大。甲醇/乙酸混合溶剂体积：他达拉非的重量为17.5～45ml/g，水的体积和甲醇/乙酸混合溶剂体积相同为17.5～45ml/g。举例0046更是达到了甲醇/乙酸混合溶剂体积：他达拉非的重量为90ml/g，水体积：他达拉非的重量为90ml/g，溶剂体积：他达拉非的重量为180ml/g。溶剂量过大，成本过高，不适合商品化生产，且没有考虑杂质纯化情况。
已公布未授权中国专利文件CN106674223A公布了一种精制他达拉非的方法，其蒸除溶剂后，剩余溶剂基本为乙酸，有形成他达拉非晶型Ⅴ的风险；蒸除溶剂在生产中不容易控制蒸除量，影响收率和杂质纯化的稳定性，不适合商品化生产。
已公布未授权中国专利文件CN106588927A公布了一种他达拉非晶型I的制备方法，其滴加水量少，收率偏低；没有使用甲醇除杂，没有考虑杂质纯化情况。
发明内容
本发明的目的是解决上述问题，提供一种他达拉非晶型I的精制方法，兼顾了杂质纯化和工业化可操作性方面的考虑，得到了一种适合商品化生产，且有效提高产品质量和收率的他达拉非精制工艺。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种他达拉非晶型I的精制方法，包括以下步骤：
(a)将他达拉非粗品加入乙酸、甲醇和水的混合溶剂中，加热搅拌溶清；
(b)加入活性炭搅拌，升温，保温搅拌30分钟，过滤，降温至30～40℃，滴加水，滴加完毕，降温至0～5℃，搅拌析晶30～90分钟；
(c)离心、烘干，得他达拉非晶型I。
进一步的，步骤(a)中，加热搅拌溶清的温度为90～110℃之间。
步骤(b)中，加入活性炭之前，降温至80～90℃之间，加入活性炭之后，继续升温至90～110℃，保温搅拌。
作为本发明的优选技术方案：
其中步骤(a)中乙酸、甲醇和水的质量比为95:5:1～99:10:6，优选为96:7:3；
步骤(a)中混合溶剂质量为他达拉非粗品质量的11～20倍，优选为15倍。
其中步骤(b)中滴加的水的用量相对于他达拉非为15～30倍，优选为20倍；步骤(b)中搅拌析晶的优选时间为60分钟。
步骤(c)中，烘干工序的温度为：75～85℃真空烘干。
本发明的有益效果在于：
1、通过筛选混合溶剂的比例范围，获得了高纯度，高产率的他达拉非晶型Ⅰ，提高了产品的质量和收率，收率达到97％以上，纯度达到99.9％，单个杂质小于0.05％；
2、制备方法简单，重现性高；
3、本发明提供的制备方法成本低，适合商品化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为乙酸、甲醇和水混合溶剂制备他达拉非晶型Ⅰ的XRD图；
图2为乙酸、甲醇和水混合溶剂制备他达拉非晶型Ⅰ的DSC图。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，以下实例均为对本发明的优选实施范围进行描述，但本发明的内容不限于此。
一种他达拉非晶型I的精制方法，包括以下步骤：
(a)将他达拉非粗品加入乙酸、甲醇和水的混合溶剂中，加热搅拌溶清；
(b)加入活性炭搅拌，升温，保温搅拌30分钟，过滤，降温至30～40℃，滴加水，滴加完毕，降温至0～5℃，搅拌析晶30～90分钟；
(c)离心、烘干，得他达拉非晶型I。
如图1～2所示，本发明采用的工艺方法制备他达拉非晶型Ⅰ的粉末X射线衍射图为在7.1度，10.5度，12.4度，14.4度，18.3度，21.5度，24.1度，24.8度±0.2度2θ具有特征反射峰；并且，在DSC差示热分析图上约300℃具有单热吸收线。
本发明中所用到的他达拉非粗品纯度(HPLC)：99.57％，杂质1(HPLC)：0.19％，杂质2(HPLC)：0.13％，其它最大单杂(HPLC)：＜0.1％。
实施例1：
向500mL三口圆底烧瓶中加入他达拉非粗品10.00g，随后加入乙酸/甲醇/水混合溶剂150g(乙酸：甲醇：水质量比95:5:1)。开启搅拌，升温至90～110℃，物料溶清，降温至80～90℃，加入活性炭搅拌升温至90～110℃，后保温搅拌30分钟。过滤，滤液降温至30～40℃，有晶体析出，缓慢加入200g水。降温至0～5℃继续析晶60分钟，过滤，水洗涤，真空75～85℃烘干8小时，得他达拉非晶型A9.68g，收率96.8％，纯度(HPLC)：99.83％，杂质A(HPLC)：0.07％，杂质2(HPLC)：0.06％。
实施例2：
向500mL三口圆底烧瓶中加入他达拉非粗品10.00g，在加入乙酸/甲醇/水混合溶剂150g(乙酸：甲醇：水质量比99:10:6)。开启搅拌，升温至90～110℃，物料溶清，降温至80～90℃，加入活性炭搅拌升温至90～110℃，后保温搅拌30分钟。过滤，滤液降温至30～40℃，有晶体析出，缓慢加入200g水。降温至0～5℃继续析晶60分钟，过滤，水洗涤，真空75～85℃烘干8小时，得他达拉非晶型A9.63g，收率96.3％，纯度(HPLC)：99.99％，杂质A(HPLC)：N.D，杂质2(HPLC)：N.D。
实施例3：
向500mL三口圆底烧瓶中加入他达拉非粗品10.00g，在加入乙酸/甲醇/水混合溶剂150g(乙酸：甲醇：水质量比96:7:3)。开启搅拌，升温至90～110℃，物料溶清，降温至80～90℃，加入活性炭搅拌升温至90～110℃，后保温搅拌30分钟。过滤，滤液降温至30～40℃，有晶体析出，缓慢加入200g水。降温至0～5℃继续析晶60分钟，过滤，水洗涤，真空75～85℃烘干8小时，得他达拉非晶型A9.72g，收率97.2％，纯度(HPLC)：99.96％，杂质A(HPLC)：0.02％，杂质2(HPLC)：N.D。
实施例4：
向500mL三口圆底烧瓶中加入他达拉非粗品10.00g，在加入乙酸/甲醇/水混合溶剂110g(乙酸：甲醇：水质量比96:7:3)。开启搅拌，升温至90～110℃，物料溶清，降温至80～90℃，加入活性炭搅拌升温至90～110℃，后保温搅拌30分钟。过滤，滤液降温至30～40℃，有晶体析出，缓慢加入200g水。降温至0～5℃继续析晶60分钟，过滤，水洗涤，真空75～85℃烘干8小时，得他达拉非晶型A9.76g，收率97.6％，纯度(HPLC)：99.83％，杂质A(HPLC)：0.07％，杂质2(HPLC)：0.04％。
实施例5：
向500mL三口圆底烧瓶中加入他达拉非粗品10.00g，在加入乙酸/甲醇/水混合溶剂200g(乙酸：甲醇：水质量比96:7:3)。开启搅拌，升温至90～110℃，物料溶清，降温至80～90℃，加入活性炭搅拌升温至90～110℃，后保温搅拌30分钟。过滤，滤液降温至30～40℃，有晶体析出，缓慢加入200g水。降温至0～5℃继续析晶60分钟，过滤，水洗涤，真空75～85℃烘干8小时，得他达拉非晶型A9.60g，收率96.0％，纯度(HPLC)：99.98％，杂质A(HPLC)：N.D，杂质2(HPLC)：N.D。
实施例6：
向500mL三口圆底烧瓶中加入他达拉非粗品10.00g，在加入乙酸/甲醇/水混合溶剂150g(乙酸：甲醇：水质量比96:7:3)。开启搅拌，升温至90～110℃，物料溶清，降温至80～90℃，加入活性炭搅拌升温至90～110℃，后保温搅拌30分钟。过滤，滤液降温至30～40℃，有晶体析出，缓慢加入150g水。降温至0～5℃继续析晶60分钟，过滤，水洗涤，真空75～85℃烘干8小时，得他达拉非晶型A9.65g，收率96.5％，纯度(HPLC)：99.95％，杂质A(HPLC)：0.03％，杂质2(HPLC)：N.D。
实施例7：
向500mL三口圆底烧瓶中加入他达拉非粗品10.00g，在加入乙酸/甲醇/水混合溶剂150g(乙酸：甲醇：水质量比96:7:3)。开启搅拌，升温至90～110℃，物料溶清，降温至80～90℃，加入活性炭搅拌升温至90～110℃，后保温搅拌30分钟。过滤，滤液降温至30～40℃，有晶体析出，缓慢加入300g水。降温至0～5℃继续析晶60分钟，过滤，水洗涤，真空75～85℃烘干8小时，得他达拉非晶型A9.81g，收率98.1％，纯度(HPLC)：99.91％，杂质A(HPLC)：0.05％，杂质2(HPLC)：0.02％。
将以上实施例通过表格进行各方面的对比。
表1混合溶剂(乙酸、甲醇和水)配比对收率、纯度的影响
由表1可知，在混合溶剂乙酸：甲醇：水质量比96:7:3的情况下，收率较高，纯度较好，杂质达到0.05％以下。
表2混合溶剂(乙酸、甲醇和水)量的影响
实施例 溶剂数量/g 收率 纯度 杂质A 杂质2 备注
实施例3 150 97.2％ 99.96％ 0.02％ N.D
实施例4 110 97.6％ 99.83％ 0.07％ 0.04％
实施例5 200 96.0％ 99.98％ N.D N.D
由表2可知，在混合溶剂/粗品为15的情况下，收率较高，纯度较好，杂质达到0.05％以下。
表3结晶加入水量的影响
实施例 溶剂数量/g 收率 纯度 杂质A 杂质2 备注
实施例3 200 97.2％ 99.96％ 0.02％ N.D
实施例6 150 96.5％ 99.95％ 0.03％ N.D
实施例7 300 98.1％ 99.91％ 0.05％ 0.02％
由表3可知，在结晶加入水/粗品为20的情况下，收率较高，纯度较好，杂质达到0.05％以下。
本发明相对于现有技术的进步性在于：
1、通过筛选混合溶剂的比例范围，获得了高纯度，高产率的他达拉非晶型Ⅰ，提高了产品的质量和收率，单个最大杂质小于0.05％，收率97％以上，纯度达到99.9％；
2、制备方法简单，重现性高；
3、本发明提供的制备方法成本低，适合商品化生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将他达拉非粗品加入乙酸、甲醇和水的混合溶剂中，乙酸、甲醇和水的质量比为95:5:1～99:10:6，加热搅拌溶清；
(b)过滤，降温至30～40℃，滴加水，滴加完毕，降温至0～5℃，搅拌析晶30～90分钟；
(c)离心、烘干，得他达拉非晶型I，他达拉非的收率达到97％以上，纯度达到99.9％，单个杂质小于0.05％。
2.根据权利要求1所述的一种他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，步骤(a)中乙酸、甲醇和水的质量比为96:7:3。
3.根据权利要求1所述的一种他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，步骤(a)中混合溶剂质量为他达拉非粗品质量的11～20倍。
4.根据权利要求1或3所述的一种他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，步骤(a)中混合溶剂质量为他达拉非粗品质量15倍。
5.根据权利要求1所述的一种他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，步骤(b)中滴加水时，溶液所控制的温度范围为30～40℃。
6.根据权利要求1所述的一种他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，步骤(b)中加入水的质量与他达拉非的质量比为15:1～30:1。
7.根据权利要求1或6所述的一种他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，步骤(b)中加入水的质量与他达拉非的质量比为20:1。
8.根据权利要求1所述的一种他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，步骤(b)中搅拌析晶60分钟。
9.根据权利要求1所述的一种他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，步骤(b)中析晶降温的温度范围为0～5℃。
10.根据权利要求1所述的一种他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，步骤(c)中过滤、烘干他达拉非的温度范围为75～85℃。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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RJ01 Rejection of invention patent application after publication
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