NO325736B1 - Polysubstituerte imidazopyridiner samt anvendelse derav til fremstillinig av medikamenter som gastriske sekresjonshemmere - Google Patents

Polysubstituerte imidazopyridiner samt anvendelse derav til fremstillinig av medikamenter som gastriske sekresjonshemmere Download PDF

Info

Publication number
NO325736B1
NO325736B1 NO20031830A NO20031830A NO325736B1 NO 325736 B1 NO325736 B1 NO 325736B1 NO 20031830 A NO20031830 A NO 20031830A NO 20031830 A NO20031830 A NO 20031830A NO 325736 B1 NO325736 B1 NO 325736B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkoxy
hydrogen
phenyl
methyl
hydroxyl
Prior art date
Application number
NO20031830A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031830D0 (no
NO20031830L (no
Inventor
Bernhard Kohl
Jorg Senn-Bilfinger
Stefan Postius
Wolfgang-Alexander Simon
Peter Zimmermann
Wolfgang Kromer
Wilm Buhr
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of NO20031830D0 publication Critical patent/NO20031830D0/no
Publication of NO20031830L publication Critical patent/NO20031830L/no
Publication of NO325736B1 publication Critical patent/NO325736B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser av formel (1) som angitt i krav 1 og som anvendes i den farmasøytiske industri som aktive forbindelser for fremstillingen av medikamenter, til profylakse og behandling av gastrointestinale sykdommer.
Tidligere teknikk
U.S. patent 4 468 400 beskriver tricykliske imidazo[l,2-a]pyridiner som har forskjellige ringsystemer kondensert til imidazopyridinstamstrukturen, hvilke skulle være egnet for behandlingen av peptisk magesår. I internasjonale patentsøknader WO98/42707, W098/54188, WO00/17200 og WO00/26217, samt i internasjonale patentsøknader WO00/63211, WO01/72756, WO01/72754, WO01/72755 og WO01/72757, er tricykliske imidazopyridinderivater som har et svært spesifikt substitusjonsmønster brakt for dagen, hvilke likeledes skulle være egnet for behandlingen av gastriske og intestinale sykdommer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formelen 1
hvor
RI er l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkyl,
R2 er hydrogen eller halogen,
R3a er hydrogen,
R3b er hydrogen,
en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy, hydroksy-l-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, eller hvor R4a og R4b sammen er 0 (oksygen),
en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen, hydroksyl, l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy,
Arom er fenyl, furanyl (furyl) eller tiofenyl (tienyl),
X er 0 (oksygen) eller NH,
og dens salter.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Mer spesielt vedrører oppfinnelsen forbindelser med formelen 1
hvor
RI er l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkyl,
R2 er halogen,
R3a er hydrogen,
R3b er hydrogen,
en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy, hydroksy-l-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, eller hvor R4a og R4b sammen er 0 (oksygen),
en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen, hydroksyl, l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy,
Arom er fenyl, furanyl (furyl) eller tiofenyl (tienyl),
X er 0 (oksygen) eller NH,
og dens salter.
1-4C-Alkyl representerer rettkjedede eller forgrenede al-kylradikaler som har 1 til 4 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er butyl-, isobutyl-, sek-butyl-, tert-butyl-, propyl-, isopropyl-, etyl- og metylradikalet.
3-7C-Cykloalkyl representerer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl, hvorav cyklopropyl, cyklobutyl og cyklopentyl er foretrukne.
3-7C-Cykloalkyl-l-4C-alkyl representerer ett av de ovennevnte l-4C-alkylradikaler, som er substituert med en av de ovennevnte 3-7C-cykloalkylradikaler.
Eksempler som kan nevnes er cyklopropylmetyl-, cyklo-heksylmetyl- og cykloheksyletylradikalet. l-4C-Alkoksy representerer radikaler, som i tillegg til oksygenatomet inneholder et rettkjedet eller forgrenet al-kylradikal med 1 til 4 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, propoksy, isopropoksy og fortrinnsvis etoksy- og metoksy-radikaiet. l-4C-Alkoksy-l-4C-alkyl representerer ett av de ovennevnte l-4C-alkylradikaler, som er substituert med ett av de ovennevnte l-4C-alkoksyradikaler. Eksempler som kan nevnes er metoksymetyl-, metoksyetylradikalet og butoksyetylradi-kalet.
1- 4C-Alkoksykarbonyl (-C0-l-4C-alkoksy) representerer en karbonylgruppe, til hvilken ett av de ovennevnte l-4C-alk-oksyradikaler er bundet. Eksempler som kan nevnes er me-toksykarbonyl (CH30-C(0)-) og etoksykarbonylradikalet (CH3CH2O-C(0)-) .
2- 4C-Alkenyl representerer rettkjedede eller forgrenede alkenylradikaler med 2 til 4 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er 2-butenyl-, 3-butenyl-, 1-propenyl- og 2-propenylradikalet (allylradikal).
2-4C-Alkynyl representerer rettkjedede eller forgrenede alkynylradikaler med 2 til 4 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er 2-butynyl, 3-butynyl, og fortrinnsvis 2-pro-pynylradikalet (propargylradikal).
Fluor-l-4C-alkyl representerer ett av de ovennevnte l-4C-alkylradikaler, som er substituert med ett eller flere fluoratomer. Et eksempel som kan nevnes er trifluor-metylradikalet.
Hydroksy-l-4C-alkyl representerer ovennevnte l-4C-alkylradikaler, som er substituerte med en hydroksygruppe. Eksempler som kan nevnes er hydroksymetyl-, 2-hyd-roksyetyl- og 3-hydroksypropylradikalet.
Halogen innenfor betydningen av oppfinnelsen er brom, klor og fluor.
l-4C-Alkoksy-l-4C-alkoksy representerer ett av de ovennevnte l-4C-alkoksyradikaler, som er substituert med et ytterligere l-4C-alkoksyradikal. Eksempler som kan nevnes er radikalene 2- (metoksy) etoksy (CH3-0-CH2-CH2-0-) og 2-(etoksy) etoksy (CH3-CH2-O-CH2-CH2-0-) . l-4C-Alkoksy-l-4C-alkoksy-l-4C-alkyl representerer ett av de ovennevnte l-4C-alkoksy-l-4C-alkylradikaler, som er substituert med ett av de ovennevnte l-4C-alkoksyradikaler. Et eksempel som kan nevnes er radikalet 2-(metoksy) etoksymetyl (CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-) .
Fluor-l-4C-alkoksy-l-4C-alkyl representerer ett av de ovennevnte l-4C-alkylradikaler, som er substituert med et fluor-l-4C-alkoksyradikal. Fluor-l-4C-alkoksy i dette tilfelle representerer ett av de ovennevnte l-4C-alkoksyradi-kaler, som er fullstendig eller overveiende substituert med fluor. Eksempler på fullstendig eller overveiende fluorsubstituert l-4C-alkoksy som kan nevnes er 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-propoksy, 2-trifluormetyl-2-propoksy, 1,1,1-trifluor-2-propoksy, perfluor-tert-butoksy, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-l-butoksy, 4,4,4-trifluor-l-butoksy, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy, perfluoretoksy, 1,2,2-trifluoretoksy, spesielt 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, trifluormetoksy og fortrinnsvis difluormetoksyradikaiet.
1- 7C-Alkyl representerer rettkjedede eller forgrenede al-kylradikaler med 1 til 7 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er heptyl, isoheptyl (5-metylheksyl), heksyl, iso-heksyl (4-metylpentyl), neoheksyl (3,3-dimetylbutyl), pen-tyl, isopentyl (3-metylbutyl), neopentyl
(2,2-dimetylpropyl), butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, etyl- og metylradikalet.
2- 7C-Alkenyl representerer rettkjedede eller forgrenede alkenylradikaler med 2 til 7 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er 2-butenyl, 3-butenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl) og vinylradikalet. De ovennevnte 2-4C-alkenylradikaler er foretrukne.
Fen-l-4C-alkyl representerer ett av de ovennevnte l-4C-al-kylradikaler, som er substituert med et fenylradikal. Fenetyl og spesielt benzylradikalet er foretrukket.
Oksosubstituert l-4C-alkoksy representerer en l-4C-alkoksygruppe, som istedenfor en metylengruppe inneholder en karbonylgruppe. Et eksempel som kan nevnes er 2- oksopropoksygruppen.
3- 7C-Cykloalkoksy representerer cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy og cykloheptyl-oksy, hvorav cyklopropyloksy, cyklobutyloksy og cyklopentyloksy er foretrukne.
3-7C-Cykloalkyl-l-4C-alkoksy representerer ett av de ovennevnte l-4C-alkoksyradikaler, som er substituert med ett av de ovennevnte 3-7C-cykloalkylradikaler. Eksempler som kan nevnes er cyklopropylmetoksy-, cyklobutylmetoksy- og cykloheksyletoksyradikaiet.
Hydroksy-l-4C-alkoksy representerer ovennevnte l-4C-alkoksyradikaler, som er substituerte med en hydroksygruppe. Et foretrukket eksempel som kan nevnes er 2-hyd-roksyetoksyradikalet. l-4C-Alkoksy-l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy representerer ett av de ovennevnte l-4C-alkoksyradikaler, som er substituert med ett av de ovennevnte l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksyradikaler. Et foretrukket eksempel som kan nevnes er metoksy-etoksyetoksyradikalet. 3-7C-Cykloalkoksy-l-4C-alkoksy representerer ett av de ovennevnte l-4C-alkoksyradikaler, som er substituert med ett av de ovennevnte 3-7C-cykloalkoksyradikaler. Eksempler som kan nevnes er cyklopropoksymetoksy-, cyklobutoksyme-toksy- og cykloheksyloksyetoksyradikalet. 3- 7C-Cykloalkyl-l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy representerer ett av de ovennevnte l-4C-alkoksyradikaler, som er substituert med ett av de ovennevnte 3-7C-cykloalkyl-l-4C-alkok-syradikaler. Eksempler som kan nevnes er cyklopropylmetok-syetoksy-, cyklobutylmetoksyetoksy- og cykloheksyletoksy-etoksyradikalet. l-4C-Alkylkarbonyl representerer et radikal, som i tillegg til karbonylgruppen inneholder ett av de ovennevnte 1-4C-alkylradikaler. Et eksempel som kan nevnes er acetylradi-kalet. l-4C-Alkylkarbonyloksy representerer en l-4C-alkylkarbo-nylgruppe som er bundet til et oksygenatom. Et eksempel som kan nevnes er acetoksyradikalet (CH3CO-O-).
Fullstendig eller overveiende halogensubstituert l-4C-al-koksy som primært kan nevnes er klor- og/eller spesielt fluorsubstituerte l-4C-alkoksyradikaler. Eksempler på halogensubstituert l-4C-alkoksy som kan nevnes er 2,2,2-trikloretoksy, heksaklorisopropoksy, pentaklorisopropoksy, 1.1.1- triklor-3,3,3-trifluor-2-propoksy, 1,1,l-triklor-2-metyl-2-propoksy, 1,1,l-triklor-2-propoksy, 3-brom-l,1,1-trifluor-2-propoksy, 3-brom-l,1,1-trifluor-2-butoksy, 4- brom-3,3,4,4-tetrafluor-l-butoksy, klordifluormetoksy, 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-propoksy, 2-trifluormetyl-2-propoksy, 1,1,1-trifluor-2-propoksy, perfluor-tert-butoksy, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-l-butoksy, 4,4,4-trifluor-l-butoksy, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy, perfluoretoksy, 1.2.2- trifluoretoksy, spesielt 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, trifluormetoksy og fortrinnsvis difluormetoksyradikaiet.
1-7C-Alkyliden representerer ett av de ovennevnte l-7C-al-kylradikaler, men som er bundet med en dobbelbinding. Eksempler som kan nevnes er isopropyliden ((CH3)2C=) og spesielt metylenradikalet (H2C=).
1-7C-Alkylen representerer rettkjedede eller forgrenede l-7C-alkylenradikaler, for eksempel metylen (-CH2-) , etylen (-CH2CH2-), trimetylen (-CH2CH2CH2-) , tetrametylen (-CH2CH2CH2CH2-) , 1,2-dimetyletylen [-CH (CH3) -CH (CH3)-] , 1,1-dimetyletylen [-C (CH3) 2-CH2-], 2,2-dimetyletylen [-CH2-C (CH3) 2-] , isopropyliden [-C(CH3)2-], 1-metyletylen [-CH (CH3) -CH2-] r pentametylen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) , heksametylen (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) og heptametylenradikalet (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).
Halo-l-4C-alkyl representerer ett av de ovennevnte l-4C-alkylradikaler, som er substituert med ett av de ovennevnte halogenatomer. Et eksempel som kan nevnes er 3-klorpropylradikalet.
Karboksy-l-4C-alkyl for eksempel representerer karboksyme-tyl (-CH2COOH) eller karboksyetylradikalet (-CH2CH2COOH) . l-4C-Alkoksykarbonyl-l-4C-alkyl representerer ett av de ovennevnte l-4C-alkylradikaler, som er substituert med ett av de ovennevnte l-4C-alkoksykarbonylradikaler. Et eksempel som kan nevnes er etoksykarbonylmetylradikalet (CH3CH2OC (0) CH2-) .
Di-l-4C-alkylamino representerer et aminoradikal, som er substituert med to identiske eller forskjellige radikaler fra de ovennevnte l-4C-alkylradikaler. Eksempler som kan nevnes er dimetylamino-, dietylamino- og diisopropylamino-radikaiet.
Di-l-4C-alkylamino-l-4C-alkyl representerer ett av de ovennevnte l-4C-alkylradikaler, som er substituert med ett av de ovennevnte di-l-4C-alkylaminoradikaler. Eksempler som kan nevnes er dimetylaminometyl-, dimetylaminoetyl- og dietylaminoetylradikalet.
Ar-1-4C-Alkyl representerer ett av de ovennevnte, Ar-substituerte l-4C-alkylradikaler, hvor Ar har den ovennevnte betydning. Eksempler som kan nevnes er fenetyl- og benzyl-radikaiet. l-4C-Alkylkarbonyl representerer et radikal, som i tillegg til karbonylgruppen inneholder ett av de ovennevnte 1-4C-alkylradikaler. Et eksempel som kan nevnes er acetylradi-kalet. l-4C-Alkoksykarbonylamino representerer et aminoradikal, som er substituert med ett av de ovennevnte l-4C-alkoksykarbonylradikaler. Eksempler som kan nevnes er etoksykarbonylamino- og metoksykarbonylaminoradikalet. l-4C-Alkoksy-l-4C-alkoksykarbonyl representerer en karbonylgruppe, til hvilken ett av de ovennevnte l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksyradikaler er bundet. Eksempler som kan nevnes er 2-(metoksy) etoksykarbonyl (CH3-0-CH2CH2-0-CO-) og 2-(etoksy) etoksykarbonylradikalet (CH3CH2-0-CH2CH2-0-CO-) . l-4C-Alkoksy-l-4C-alkoksykarbonylamino representerer et aminoradikal, som er substituert med ett av de ovennevnte 1- 4C-alkoksy-l-4C-alkoksykarbonylradikaler. Eksempler som kan nevnes er 2-(metoksy)etoksykarbonylamino- og 2- (etoksy)etoksykarbonylaminoradikalet.
2-7C-Alkylen representerer rettkjedede eller forgrenede 2-7C-alkylenradikaler, for eksempel etylen (-CH2-CH2-) , trimetylen (-CH2-CH2-CH2-) , tetrametylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , 1,2-dimetyletylen [-CH (CH3)-CH(CH3)-] , 1,1-dimetyletylen [-C (CH3) 2-CH2-] , 2, 2-dimetyletylen [-CH2-C (CH3) 2-] , isopropyliden [-C(CH3)2-], 1-metyletylen [-CH(CH3)-CH2-], pentametylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) , heksametylen
(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) og heptametylenradikalet (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) .
3-4C-Alkenylen representerer rettkjedede 3-4C-alkenylenra-dikaler, for eksempel 1-propenylen-, 2-propenylen-, 2-bu-tenylen- og 3-butenylenradikalet.
1- 4C-Alkylendioksyradikaler som, hvis ønsket, er fullstendig eller delvis halogensubstituerte og som kan nevnes er, for eksempel, metylendioksy (-0-CH2-0-), etylendioksy (-0-CH2-CH2-O-) eller propylendioksyradikalet (-0-CH2-CH2-CH2-0-) som usubstituerte radikaler, av de halogensubstituerte radikaler, spesielt fluorsubstituert l-2C-alkylendioksy, for eksempel difluoretylendioksy (-0-CF2-CH2-0-), tetrafluoretylendioksy (-0-CF2-CF2-0-) og spesielt difluor-metylendioksy (-0-CF2-0-), og 1,1,2-trifluoretylendioksyra-dikalet (-0-CF2CHF-0-) og også klortrifluoretylendioksyra-dikalet, kan nevnes.
2- 4C-Alkenyloksy representerer et radikal, som i tillegg til oksygenatomet inneholder et 2-4C-alkenylradikal. Et eksempel som kan nevnes er allyloksyradikalet.
Aryl-l-4C-alkyl representerer et arylsubstituert l-4C-al-kylradikal. Et eksempel som kan nevnes er benzylradikalet.
Aryl-l-4C-alkoksy representerer et arylsubstituert 1-4C-alkoksyradikal. Et eksempel som kan nevnes er benzyloksy-radikaiet.
Mono- eller di-l-4C-alkylaminoradikaler inneholder, i tillegg til nitrogenatomet, ett eller to av de ovennevnte l-4C-alkylradikaler. Di-l-4C-alkylamino er foretrukket og her, spesielt, dimetyl-, dietyl- eller diisopropylamino. l-4C-Alkylkarbonylamino representerer en aminogruppe til hvilken et l-4C-alkylkarbonylradikal er bundet. Eksempler som kan nevnes er propionylamino (C3H7C(0)NH-) og acetyl-aminoradikalet (acetamidoradikal) (CH3C(0)NH-).
Mulige salter av forbindelser med formelen I - avhengig av substitusjon - er spesielt alle syreaddisjonssalter. Spesielt kan det nevnes de farmakologisk akseptable salter av de uorganiske og organiske syrer vanligvis anvendt i far-masi. De egnet er vannløselige og vannuløselige syreaddisjonssalter med syrer slik som, for eksempel, saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, D-glukonsyre, benzosyre, 2-(4-hyd-roksybenzoyl)benzosyre, smørsyre, sulfosalisylsyre, maleinsyre, laurinsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, oksalsyre, vinsyre, emboninsyre, stearinsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller 3-hydroksy-2-naftoinsyre, hvor syrene anvendes i saltfremstilling - avhengig av om en mono- eller polybasisk syre er berørt og på hvilket salt som er ønsket - i et ekvimolart kvantitativet forhold eller ett som skiller seg derfra.
Det er kjent for fagmannen at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og deres salter, hvis, for eksempel, de iso-leres i krystallinsk form, kan inneholde forskjellige mengder løsningsmidler. Forbindelsene kan derfor også foreligge som solvater og spesielt hydrater.
Forbindelsene med formelen I har opp til tre kirale sentre i stamstrukturen. Oppfinnelsen vedrører således alle ten-kelige stereoisomerer i ethvert ønsket blandeforhold til hverandre, inklusive de rene enantiomerer, som er en foretrukket gjenstand av oppfinnelsen.
En utførelse av oppfinnelsen er forbindelser med formelen 1, hvor
R2 er hydrogen
en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy, l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy eller hvor R4a og R4b sammen er 0 (oksygen),
en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen, hydroksyl, l-4C-alkoksy, l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy,
og hvor RI, R3a, R3b, Arom og X har betydningene indikert i
begynnelsen,
og deres salter.
En ytterligere utførelse av oppfinnelsen er forbindelser med formelen 1, hvor
R2 er halogen,
en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy, l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy eller hvor R4a og R4b sammen er 0 (oksygen),
en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen, hydroksyl, l-4C-alkoksy, l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy
og hvor RI, R3a, R3b, Arom og X har betydningene indikert i
begynnelsen,
og deres salter.
Forbindelser som spesielt skal fremheves er de med formelen 1, hvor
RI er l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkyl,
R2 er hydrogen eller halogen,
R3a er hydrogen,
R3b er hydrogen,
en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy, hydroksy-l-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, eller hvor R4a og R4b sammen er 0 (oksygen),
en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen, hydroksyl, l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy,
Arom er fenyl, furanyl (furyl) eller tiofenyl (tienyl),
X er 0 (oksygen) eller NH,
og deres salter.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som spesielt skal fremheves er de med formelen 1, hvor
RI er l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkyl,
R2 er hydrogen,
R3a er hydrogen,
R3b er hydrogen,
en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy, hydroksy-l-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, eller hvor R4a og R4b sammen er 0 (oksygen),
en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen, hydroksyl, l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy,
Arom er fenyl, furanyl (furyl) eller tiofenyl (tienyl),
X er 0 (oksygen) eller NH,
og deres salter.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som spesielt skal fremheves er de med formelen 1, hvor
RI er l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkyl,
R2 er halogen,
R3a er hydrogen,
R3b er hydrogen,
en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy, hydroksy-l-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, eller hvor R4a og R4b sammen er 0 (oksygen),
en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen, hydroksyl, l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy,
Arom er fenyl, furanyl (furyl) eller tiofenyl (tienyl),
X er 0 (oksygen) eller NH,
og deres salter.
Blant forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er de optisk rene forbindelser med formelen 1<*>
foretrukne, de med R5b = hydrogen er spesielt foretrukne.
Foretrukne forbindelser med formelen 1<*>er de hvor
RI er l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkyl,
R2 er hydrogen eller halogen,
R3a er hydrogen,
R3b er hydrogen,
en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy, hydroksy-l-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy,
R5a er hydrogen, hydroksyl, l-4C-alkoksy eller l-4C-alkok-sy-l-4C-alkoksy,
R5b er hydrogen,
Arom er fenyl, furanyl (furyl) eller tiofenyl (tienyl),
X er 0 (oksygen) eller NH,
og deres salter.
Foretrukne mønstergyldige forbindelser med formelen 1<*>er de, hvor
RI er metyl eller metoksymetyl,
R2 er hydrogen, klor eller brom,
R3a er hydrogen,
R3b er hydrogen,
en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, metoksy, etoksy, hydroksyetoksy, metoksyetoksy eller metoksyetoksyetoksy,
R5a er hydrogen, hydroksyl eller metoksyetoksy,
R5b er hydrogen,
Arom er et fenylradikal og
X er 0 (oksygen) eller NH,
og deres salter.
Spesielt foretrukne er forbindelsene gitt som sluttprodukter i eksemplene, og deres salter.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan således fremstilles som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler under, eller startende fra tilsvarende utgangsforbindelser ved å anvende analoge prosesstrinn (se, for eksempel, WO 98/42707, WO 98/54188, WO00/17200 og WO00/26217), eller som skissert svært generelt i de følgende skjemaer.
Skjema 1:
Fremstilling av forbindelser 1 hvor X = NH, R4a eller R4b = hydroksyl, R5a/R5b = H og alle ønskede substituenter R3a og R3b
Prot i skjemat over representerer enhver ønsket beskyttel-sesgruppe, for eksempel en pivaloylgruppe. Introduksjonen av acetylgruppen, kondensasjonen med aldehydet Arom-CHO, ringlukkingen og reduksjonen utføres på en måte kjent per se. Derivatiseringen, hvis ønsket, etterfølgende denne
(f.eks. konversjon av hydroksygruppen til en alkoksygruppe)
utføres likeledes på en måte kjent per se, for eksempel som beskrevet eksempelvis i internasjonal patentsøknad WO 00/17200.
Skjema 2:
Fremstilling av forbindelser 1 hvor X = NH, R4a eller R4b = hydroksyl, R5a eller R5b = hydroksyl og alle ønskede substituenter R3a og R3b
7-acetyl-8-aminoimidazopyridinet anvendt som et utgangsma-teriale fremstilles som skissert i skjema 1. Den ytterligere epoksidering sammenlignet med skjema 1 utføres likeledes på en måte kjent per se, for eksempel ved å anvende hydrogenperoksid som et epoksideringsmiddel. Alternativt til skjema 1 og 2, kan forbindelsene hvor X = NH også fremstilles i henhold til skjema 8 i internasjonal patent-søknad WO98/42707, fordelaktig med beskyttelse av hydroksygruppen i fenylisoserinesteren, for eksempel ved å anvende en passende silylgruppe, eller - hvis forbindelser hvor R5a/R5b = H er ønsket - ved å anvende det tilsvarende propionsyrederivativ uten en 2-hydroksygruppe.
Selv om forbindelser 1 hvor X = 0, R4a eller R4b = hydroksyl, R5a/R5b = H og alle ønskede substituenter R3a og R3b kan fremstilles i analogi med skjema 1, fremstilles forbindelser hvor X = 0, R4a eller R4b = hydroksyl, R5a eller R5b = hydroksyl og alle ønskede substituenter R3a og R3b er fordelaktig i henhold til skjema 3 under.
Skjema 3 over viser, eksempelvis, den enantioselektive syntese av et 7,8-diol (R4a eller R4b og R5a eller R5b er i hvert tilfelle hydroksyl), som, hvis ønsket, deretter ytterligere kan alkyleres eller dens hydroksygrupper kan i tillegg derivatiseres på en passende måte (f.eks. foreteres eller konverteres til gruppene R41/R51 eller R42/R52).
Gruppen Y i skjema 3 er en passende utgående gruppe, for eksempel et halogenatom, fortrinnsvis klor, eller en 1-4C alkoksygruppe, fortrinnsvis metoksy. Acyleringen utføres på måten vanlig for fagmannen, fortrinnsvis ved å anvende bis(trimetylsilyl)natriumamid eller kaliumamid hvis den utgående gruppe er et kloratom.
Oksidasjonen etterfølgende acyleringen utføres likeledes under betingelser som er vanlige per se, ved å anvende kloranil, atmosfærisk oksygen, 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon eller mangandioksid som en oksidant. For den etterfølgende fjerning av beskyttelsesgrupper og cyklise-ring, må visse betingelser oppfylles med hensyn på hjelpe-syren som anvendes. Maursyre benyttes fordelaktig som en hj elpesyre.
Reduksjonen til diolen utføres likeledes - som allerede i tilfellet med reduksjonen i henhold til skjema 2 - under standardbetingelser (se, for eksempel, W098/54188), natriumborhydrid, for eksempel, anvendes som en reduktant, med anvendelsen av hvilken den spesifiserte 7,8-trans-diol kan oppnås i over 90 % diastereomer renhet. Foreteringen som følger, hvis ønsket, og utføres likeledes på en måte vanlig per se, fører til forbindelsene med formelen 1<*>i henhold til oppfinnelsen hvor R4a og R5b er hydrogen.
For fremstillingen av forbindelser med formelen 1 hvor R5a og R5b er hydrogen, istedenfor dioksolanet i skjema 3, ut-gangsmaterialer som anvendes er 3-hydroksypropionsyrede-rivater (tilsvarende beskyttet på hydroksygruppen) hvor Y (analogt med skjemaet over) er en passende utgående gruppe.
Introduksjonen av "prodroge"-radikalet R' etter syntesen for dannelsen av substituentene R41 eller R51 utført i henhold til skjema 1 til 3 utføres i betydningen av en acyleringsreaksjon startende fra forbindelser med formelen 1 hvor minst ett ev radikalene R4a, R4b, R5a og R5b er en hydroksygruppe, ved reaksjon med forbindelser med formelen R'-Z hvor Z er en passende utgående gruppe, for eksempel et halogenatom. Reaksjonen utføres på en måte kjent per se, fortrinnsvis i nærvær av en passende hjelpebase. For fremstillingen av forbindelsene med formelen 1 hvor R4a eller R4b er l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy og R5a eller R5b er radikalet R5', forbindelser med formelen 1 hvor R4a eller R4b er l-4C-alkoksy eller l-4C-alkok-sy-l-4C-alkoksy og R5a eller R5b er hydroksyl reageres med forbindelser R'-Z. For fremstillingen av forbindelsene med formelen 1 hvor R4a eller R4b er hydroksyl og R5a eller R5b er radikalet R5', forbindelser med formelen 1 hvor R4a og R4b sammen er 0 (oksygen) og R5a eller R5b er hydroksyl reageres med forbindelser R'-Z. Ketogruppen reduseres deretter til hydroksygruppen. På en lignende måte oppnås forbindelser med formelen 1 hvor "prodroge"-radikalet er i 7-stillingen og hydroksygruppen eller l-4C-alkoksy- eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksyradikalet er i 8-stillingen.
De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen i større detalj. Forkortelsen min står for minutt(er), h for time (r) og ee for "enantiomert overskudd".
Eksempler
Sluttprodukter
1. 8-hydroksy-2,3-dimetyl-9-(3-tienyl)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on
1,1 g 8-amino-7-[2,3-epoksy-l-okso-3-(3-tienyl)propyl]-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin løses i 20 ml heksafluorisopropanol ved romtemperatur, løsningsmidlet strippes av etter 19 timer og residuet renses på silikagel (eluent: metylenklorid/metanol = 100/3). 70 mg av tittelforbindelsen med smp. 222-25 °C (dietyleter) erholdes.
2 . 7,8-dihydroksy-2,3-dimetyl-9-(3-tienyl)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin 50 mg 8-hydroksy-2,3-dimetyl-9-(3-tienyl)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on suspenderes i 5 ml metanol og behandles med 100 mg natriumborhydrid ved romtemperatur med kraftig omrøring. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, strippes løsningsmidlet av in vacuo, residuet dekkes med et lag av 5 ml vann, blandingen justeres til pH 1 med noen få dråper semimettet vandig saltsyre og justeres deretteer til pH 8 ved å anvende mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, ekstraheres tre ganger med 20 ml metylenklorid hver gang, de kombinerte organiske faser konsentreres til tørrhet in vacuo og det gjenværende faste residu renses på silikagel (eluent: metylenklorid/metanol = 13/1). 45 mg av tittelforbindelsen med smp. 134-38°C erholdes. 3. 2,3-dimetyl-9-(3-tienyl)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on 2,6 g 8-amino-2,3-dimetyl-7-[3-(3-tienyl)-l-okso-2-propenyl]imidazo[1,2-a]pyridin behandles ved romtemperatur med 20 ml vandig 70 % styrke svovelsyre, helles i isvann (100 ml) etter 90 minutter, nøytraliseres med vandig 6 N natriumhydroksidløsning og ekstraheres tre ganger med 50 ml metylenklorid hver gang. De kombinerte organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, løs-ningsmidlet strippes av in vacuo og den gjenværende gule olje omrøres med 15 ml dietyleter. Det gulaktige faste stoff erholdt her filtreres fra og tørkes in vacuo. 1,8 g av tittelforbindelsen med smp. 176-77 °C (dietyleter) erholdes . 4 . 7-hydroksy-2,3-dimetyl-9-(3-tienyl)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin 1 g 2,3-dimetyl-9-(3-tienyl)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][1,7]naftyridin-7-on, suspendert i 10 ml metanol, behandles med 500 mg natriumborhydrid, løsningsmidlet strippes av in vacuo etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, det gulaktige residu behandles med mettet vandig ammoniumkloridløsning (100 ml) og blandingen ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske faser vaskes med litt vann, tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet strippes av in vacuo. Det gjenværende faste residu omrøres med litt (15 ml) dietyleter og filtreres deretter fra. 0,88 g av tittelforbindelsen med smp. 192-94 °C (dietyleter) erholdes. 5. 9-(3-furyl)-8-hydroksy-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on
Analogt med eksempel 1 erholdes 70 mg av tittelforbindelsen ved varming av 460 mg 8-amino-7-[2,3-epoksy-l-okso-3-(3-furyl)propyl]-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin i heksafluorisopropanol.<1>H-NMR (200 MHz, DMSO): 8= 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,09-4,15 (m, 1H), 4,62-4,67 (m, 1H), 5,77-5,80 (d, 1 OH), 6,53-6,54 (m, 1H), 6,95-6,98 (d, 1H) , 7, 44-7, 48 (d, 1H) , 7, 55-7, 63 (m, 4H inkl.lNH).
6. 9-(3-furyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on
Analogt med eksempel 3 erholdes 550 mg av tittelforbindelsen ved behandling av 1,5 g 8-amino-2,3-dimetyl-7-[3-(3-furyl)-l-okso-2-propenyl]imidazo[1,2-a]pyridin med 70 % styrke svovelsyre.<1>H-NMR (200 MHz, DMSO): 8 = 2,31 (s,
3H) , 2,35 (s, 3H), 2, 72-3, 04 (m, 2H), 4, 85-4, 92 (m, 1H) , 6,54-6,56 (m, 1H), 6,94-6,98 (d, 1H), 7,39-7,43 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,79-7,80 (d, 1NH).
7.9-(3-furyl)-7-hydroksy-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin
Analogt med eksempel 4 erholdes 320 mg av tittelforbindelsen med smp. 221-22 °C (dietyleter) ved reaksjon av 470 mg 9-(3-furyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h]-[1,7]naftyridin-7-on med natriumborhydrid i metanol. 8. (7R,8R,9R)-8-hydroksy-7-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin 5 g (7R,8R,9R)-7,8-dihydroksy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin løses i 40 ml 2-(2-metoksyetoksy)etanol, 3,2 g svovelsyre (98 % styrke) tilsettes og blandingen varmes ved 50 °C i 16 timer. Den helles deretter på is, 100 ml metylenklorid tilsettes og blandingen justeres til pH 7 ved å anvende vandig 8 N natriumhydroksidløsning. Etter separasjon av den organiske fase, ekstraheres det vandige fase ytterligere to ganger ved å anvende 50 ml metylenklorid hver gang, de kombinerte organiske faser vaskes med 100 ml vann, tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet strippes av in vacuo. Residuet renses på silikagel (eluent: dietyleter/2-propanol = 10/1). 105 mg av tittelforbindelsen erholdes.<1>H-NMR (200 MHz, DMSO): 5 = 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,23 (s, 3H) , 3,32-3,47 (m, 6H), 3,59-3,69 (m, 2H), 3,97-4,07 (q, 1H), 4,44-4,47 (m, 2H), 5,18-5,21 (d, 1 OH), 5,85-5,86 (d, 1 NH), 6,74-6,78 (d, 1H), 7,19-7,45 (m, 6H). 9. (7S,8R,9R)-8-hydroksy-7-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
350 mg av tittelforbindelsen erholdes ved kolonnekromato-grafisk rensing på silikagel (eluent: dietyleter/2-propanol = 10/1) av råproduktet fra reaksjonen over av (7R,8R,9R)-7,8-dihydroksy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8, 9, 10-tetrahydroimidazo [ 1, 2-h] [ 1, 7 ] naf tyridin med 2-(2-metoksyetoksy)etanol.<1>H-NMR (200 MHz, DMSO): 5 = 2,26 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,39-4,01 (m, 8H), 3,59-3,69
(m, 2H) , 4,25-4,26 (d, 1H), 4,45-4,50 (m, 1H), 4,64-4,68 (d, 1 OH), 5,94-5,95 (d, 1 NH), 6,76-6,79 (d, 1H), 7,24-7,44 (m, 6H). 10. (8R,9R)-8-hydroksy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin-7-on 30 ml konsentrert saltsyre tilsettes dråpevis ved romtemperatur i løpet av 20 minutter til 29,8 g (73,1 mmol) (8R,9R)-8-(tert-butyldimetylsilanyloksy)-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on løst i 30 ml metanol. Blandingen omrøres i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Metanolen strippes av og pH i den gjenværende løsning justeres til 10 ved å anvende 2 M natriumhydroksidløsning. Blandingen ekstraheres tre ganger med 30 ml diklormetan hver gang, de kombinerte diklormetanfaser vaskes en gang med 30 ml vann og den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat. Tørkemidlet filtreres fra, filtratet konsentreres og residuet bringes til krystallisasjon ved å anvende dietyleter. Krystallisatet filtreres fra med sug og tørkes in vacuo ved 50 °C. 12,2 g (57 % av teoretisk) av tittelforbindelsen erholdes. 11. (7R,8R,9R)-7,8-dihydroksy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin 6 g (20,5 mmol) (8R,9R)-8-hydroksy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on suspenderes i 30 ml 2-propanol og 2 ml 0,3 % styrke metanolisk natriummetoksidløsning. 0,4 g (10,2 mmol) natriumborhydrid, løst i 5 ml 0,3 % metanolisk natriummetoksidløsning, tilsettes dråpevis ved 10 °C i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen (suspensjon) omrøres natten over ved romtemperatur (en løsning dannes i løpet av dette). Reaksjonsløsningen tilsettes til 90 ml vann og ekstraheres tre ganger med 30 ml etylacetat hver gang. De kombinerte etylacetatfaser vaskes en gang med vann og konsentreres. Residuet kromatograferes på silikagel (etylacetat/2-propa- noi 95:5). Produktfraksjonene konsentreres og krystalliseres ved å anvende dietyleter. Krystallene filtreres fra med sug og tørkes ved 50 °C i et høyvakuum. 4,3 g (71 % av teoretisk) av tittelforbindelsen med smp. 119 °C (dekompo-nering) erholdes. 12. (7S,8R,9R)- og (7R,8R,9R)-8-hydroksy-2-metyl-7-(2-metoksyetoksy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin 6 g (20,3 mmol) (7R,8R,9R)-7,8-dihydroksy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]-naftyridin introduseres i 75 ml etylenglykolmonometyleter ved 65 °C, behandles med 4,9 g (50,8 mmol) metansulfonsyre og blandingen omrøres ved 65 °C i 1,5 h. Reaksjonsløsningen konsentreres i en rotasjonsinndamper og residu behandles med 50 ml diklormetan og 50 ml vann. Den vandige fase justeres til pH 8 ved hjelp av mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, den organiske fase separeres fra og den vandige fase ekstraheres to ganger ved å anvende 20 ml diklormetan hver gang. De kombinerte diklormetanfaser konsentreres og residuet separeres ved kromatografi på silikagel (etylacetat/2-propanol/kons. ammoniakk vann 98:2:0,1). De individuelle produktfraksjoner konsentreres og produktene tørkes ved 50 °C i et høyvakuum. 1,7 g (23 % av teoretisk) (7S,8R,9R)-8-hydroksy-2-metyl-7-(2-metoksyetoksy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [ 1, 2-h] [ 1, 7 ] naf tyridin (12a) med smp. 149 - 152 °C og 0,9 g (13 % av teoretisk) (7R,8R,9R)-8-hydroksy-2-metyl-7-(2-metoksyetoksy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo- [ 1 , 2-h] [1,7]-naftyridin (12b) med smp. 108-110 °C erholdes.
13. (7R,8R,9R)-3-brom-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
En suspensjon av 3,30 g (5,90 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetyl-3-brom-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy- 7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin, 1,00 ml (6,00 mmol) vandig kaliumhydroksid (6 N) og 2,00 ml (51,40 mmol) hydrazinhydrat i metanol omrøres ved 60 °C i 4 h. Metanolen fjernes in vacuo og reaksjonsblandingen fortynnes med vann. Deretter ekstraheres blandingen to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi (toluen / dioksan / eddiksyre: 8/1/1) for å gi 1,50 g (3,47 mmol / 59 %) av tittelforbindelsen som et lysegult fast stoff med et smeltepunkt på 153-154 °C (aceton).
14 . (7R,8R,9R)-3-klor-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
En suspensjon av 0,27 g (0,53 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetyl-3-klor-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin, 0,10 ml (0,60 mmol) vandig kaliumhydroksid (6 N) og 0,20 ml (5,14 mmol) hydrazinhydrat i metanol omrøres ved 60 °C i 4 h. Metanolen fjernes in vacuo og reaksjonsblandingen fortynnes med vann. Deretter ekstraheres blandingen to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi (toluen / dioksan / eddiksyre: 8/1/1) for å gi 0,34 g (0,88 mmol / 51 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff med et smeltepunkt på 123-126 °C (aceton).
15.(7R,8R,9R)-3-brom-7-hydroksy-8-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
En suspensjon av 0,30 g (0,54 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetyl-3-brom-8-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-7-pivaloyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin, 0,10 ml (0,60 mmol) vandig kaliumhydroksid (6 N) og 0,20 ml (5,14 mmol) hydrazinhydrat i metanol omrøres ved 60 °C i 4 h. Metanolen fjernes in vacuo og reaksjonsblandingen fortynnes med vann. Deretter ekstraheres blandingen to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi (toluen / dioksan / eddiksyre: 8/1/1) for å gi 0,12 g (0,28 mmol / 52 %) av tittelforbindelsen som et amorft fast stoff.<1>H-NMR (200MHz,[D6]DMSO): 8 = 2,30 (s, 1 H), 3,09 (s, 1 H), 3,10-3,30 (m, 2 H), 3,45-3,70 (m, 2 H), 4,48 (d, 1 H), 4,68 (d, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 7,20-7,51 (m, 5 H), 7,58 (d, 1 H).
16.(7R,8R,9R)-3-klor-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl -9 -fenyl -7H- 8 f9-dihydro-pyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin
En suspensjon av 0,70 g (1,48 mmol) (7R,8R,9R)-3-klor-7-(2-metoksyetoksy) -2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7Jf-8, 9-dihydro-pyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin og 0,10 g (0,72 mmol) kaliumkarbonat i metanol omrøres ved 25 °C i 18 h. Reaksjonen stanses ved tilsetning av mettet vandig ammoni-umkloridløsning. Deretter ekstraheres blandingen to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi (etylacetat) for å gi 0,45 g (1,16 mmol / 78 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff med et smeltepunkt på 146 °C (aceton).
17 . (7R,8R,9R)-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-7H-8,9-dihydro-pyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin
En suspensjon av 1,00 g (2,28 mmol) (7R,8R,9R)-7-(2-metoksyetoksy) -2-metyl-9-f enyl-8-pivaloyloksy-7£T-8, 9-dihydro-pyrano [2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin og 0,10 g (1,30 mmol) kaliumkarbonat i metanol omrøres ved 25 °C i 18 h. Reaksjonen stanses ved tilsetning av mettet vandig ammonium-kloridløsning. Deretter ekstraheres blandingen to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi (etylacetat) for å gi 0,55 g (1,55 mmol / 68 %) av tittelforbindelsen som et amorft fast stoff.<1>H-NMR (200MHz,[D6]DMSO): 8 = 2,26 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 3,48-3,53 (m, 2 H), 3,80-3,96 (m, 2 H), 3,98-4,18 (m, 1 H), 4,63 (d, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 7,32-7,53 (m, 5 H), 7,61 (d, 1 H) , 8, 05 (d, 1 H) .
18 . (7R,8R,9R)-7,8-dihydroksy-2-metyl-9-fenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin
Til en suspensjon av 0,46 g (1,43 mmol) (8R,9R)-8-formyl-oksy-2-metyl-9-f enyl-7£T-8, 9-dihydro-pyran-7-on [2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin i metanol tilsettes 60 mg (1,50 mmol) natriumborhydrid og blandingen omrøres ved 25 °C i 1 h. Reaksjonen stanses ved tilsetning av mettet vandig ammoniumkloridløsning. Deretter ekstraheres blandingen to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi (diklormetan / metanol: 13 / 1) for å gi 0,31 g (1,05 mmol / 73 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff med et smeltepunkt på 252-254 °C (aceton).
19.(7S,8R,9R)-7,8-dihydroksy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin
Til en på 0 °C avkjølt og omrørt løsning av hydrobromsyre tilsettes 1,00 g (3,39 mmol) (7R,8R,9R)-7,8-dihydroksy-2-metyl 9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][1,7]naftyridin. Etter 0,5 h stanses reaksjonen ved å tilsette is og vandig ammoniakkløsning inntil reaksjonsblandingen overføres til pH 9,8. Det presipiterte faste stoff separeres, vaskes med vann og tørkes in vacuo ved 60 °C for å gi tittelforbindelsen som et armorft fast stoff.<1>H-NMR (200MHz, [D6] DMSO): 8 = 2,30 (s, 3 H) , 3,84
(m, 1 H) , 4,34 (t, 1 H), 4,48 (dd, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 7,25-7,45 (m, 5 H), 7,56 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H).
20. (7R,8R,9R)-8-hydroksy-7-metoksy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
Til en suspensjon av 0,62 g (2,10 mmol) (7S,8R,9R)-7,8-di-hydroksy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1, 2-h] [1,7]naftyridin i dimetoksypropan tilsettes 0,51 g (26,2 mmol) p-toluensulfonsyre og aceton (4,0 ml). Blandingen omrøres i 6 h ved 60 °C og 96 h ved 25°C. Reaksjonen stanses ved tilsetning av mettet vandig natriumhyd-rogenkarbonatløsning. Deretter ekstraheres blandingen to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi (diklormetan / metanol: 100 / 3) for å gi 0,12 g (0,34 mmol / 16 %) av tittelforbindelsen som et amorft fast stoff.<1>H-NMR (200MHz,[D6]DMSO): 8 = 2,29 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H),
4,05 (q, 1 H), 4,32 (d, 1 H), 4,47 (dd, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 7,19-7,46 (m, 5 H), 7,54 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H).
21. (7S,8R,9R)-8-hydroksy-7-metoksy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
Til en suspensjon av 0,62 g (2,10 mmol) (7S,8R,9R)-7,8-di-hydroksy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1, 2-h] [1,7]naftyridin i dimetoksypropan tilsettes 0,51 g (26,2 mmol) p-toluensulfonsyre og aceton (4,0 ml). Blandingen omrøres i 6 h ved 60 °C og 96 h ved 25°C. Reaksjonen stanses ved tilsetning av mettet vandig natriumhyd-rogenkarbonatløsning. Deretter ekstraheres blandingen to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi (diklormetan / metanol: 100 / 3) for å gi 0,18 g (0,52 mmol / 25 %) av tittelf orbindelsen som et amorft fast stoff. """H-NMR (200MHz, [D6]DMSO): 8 = 2,28 (s, 3 H), 3,30 (s, 1 H) , 3,09-4,03 (m, 1 H), 4,06 (d, 1 H), 4,49 (dd, 1 H), 6,67 (d, 1 H) , 7, 22-7, 44 (m, 5 H), 7,54 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H) .
22. (7R,8R,9R)-3-hydroksymetyl-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy) -2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
En suspensjon av 0,60 g (1,10 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetyl-3-hydroksymetyl-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-8-pi-valoyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin og 0,30 g (2,10 mmol) kaliumkarbonat i aminoetanol omrøres ved 90 °C i 2 timer. Reaksjonen stanses ved tilsetning av mettet vandig ammoniumkloridløsning. Deretter ekstraheres blandingen to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi (diklormetan / metanol: 13/1) for å gi 0,20 g (0,52 mmol / 47 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff med et smeltepunkt på 180-183 °C (dietyleter).
23. (7R,8R,9R)-3-hydroksymetyl-8-hydroksy-7-(2-hydroksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
En suspensjon av 0,17 g (0,30 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetyl-3-hydroksymetyl-7-(2-hydroksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-8-pi-valoyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin og 0,30 g (2,10 mmol) kaliumkarbonat i aminoetanol omrøres ved 90 °C i 2 h. Reaksjonen stanses ved å tilsette blandingen direkte silikagel for rensing ved kolonnekromatografi (diklormetan / metanol: 13/1) for å gi 0,02 g (0,06 mmol / 19 %) av tittelforbindelsen som et amorft fast stoff.<1>H-NMR (200MHz,[D6]DMSO): 8 = 2,29 (s, 1 H), 3,30-3,44 (m, 2 H), 3,46-3,65 (m, 2 H), 4,01 (q, 1 H), 4,47 (t, 2 H), 4,70 (d, 2 H), 6,79 (d, 1 H), 7,20-7,43 (m, 5 H) , 7, 63 (d, 1 H) . 24. (7R,8R,9R)-2,3-dimetyl-8-hydroksy-7-(2-hydroksyetoksy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
Til en suspensjon av 2,00 g (6,40 mmol) (7R,8R,9R)-7,8-di-hydroksy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1, 2-h] [1,7]naftyridin i 2-metoksyetanol (100 ml) tilsettes 1,2 6 g (12,8 mmol) svovelsyre og blandingen omrøres i 3 h ved 55 °C. Deretter helles reaksjonen ut i en på 0 °C avkjølt vandig løsning av natriumhydroksid (2 N). Blandingen ekstraheres med diklormetan to ganger. Den kombinerte organiske fase vaskes med vann fire ganger, tørkes over natriumsulfat og konsentreres in vacuo. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi (dietyleter / 2-propanol: 10 / 1) for å gi 0,35 g (0,99 mmol / 16 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff med et smeltepunkt på 107-109 °C (dietyleter).
25. (7R,8R,9R)-3,9-difenyl-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
En suspensjon av 1,14 g (2,05 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetyl-3,9-difenyl-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-8-pivaloyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin og 2,28 g (16,5 mmol) kaliumkarbonat i aminoetanol omrøres ved 60 °C i 4 h. Reaksjonen stanses ved tilsetning av mettet vandig ammoniumkloridløsning. Deretter ekstraheres blandingen to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi (dietyleter / petrol eter: 7/3) for å gi 0,52 g (1,21 mmol / 60 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff med et smeltepunkt på 190-192 °C (dietyleter).
26. (8R,9R)-8-hydroksy-2-metoksymetyl-3-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on 7,1 g 7-[(2R,3S)-2,3-0-isopropyliden-3-fenylpropan-l-on-1-yl]-2-metoksymetyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridin tilsettes til 95 ml 70 % svovelsyre med iskjø-ling. Etter at tilsetning er fullstendig, fjernes isbadet og omrøring fortsetter i 3 d ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles på 200 g knust is og pH justeres til ca. 9 ved tilsetning av 10 % natriumhydroksidløsning. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet inndampes in vacuo og det errerlatte residu krystalliseres fra aceton / dietyleter for å gi 3,2 g (65 %) av et fast stoff (BYK236888, smp. 168-173 °C) .
27. (7R,8R,9R)-7,8-dihydroksy-2-metoksymetyl-3-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
6,0 g (8R,9R)-8-hydroksy-2-metoksymetyl-3-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on suspenderes i 40 ml metanol og 0,6 g natriumborhydrid tilsettes i små porsjoner over en periode på 30 min. Etter 1 h ved omgivelsestemperatur helles reaksjonsblandingen på 60 ml isvann og 2 g ammoniumklorid. Den organiske fase separeres og den vandige fase ekstraheres tre ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser tørkes over vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes in vacuo. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: diklormetan / metanol 100:1). Krystallisasjon fra dietyleter gir 4,7 g (78 %) av tittelforbindelsen som et lysebrunt fast stoff (BYK237362, smp. 102-104 °C).
28. (7S,8R,9R)- og (7R,8R,9R)-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy) -2-metoksymetyl-3-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin
2,0 g (7R, 8R, 9R)-7,8-dihydroksy-2-metoksymetyl-3-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyridin løses i 50 ml 2-metoksyetanol og 1 ml metansulfonsyre tilsettes langsomt. Reaksjonen varmes ved 55 °C i 3 h og
helles deretter på 80 ml isvann og 100 ml diklormetan. Den organiske fase separeres og den vandige fase ekstraheres tre ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser tørkes over vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes in vacuo. De to diastereomerer separeres ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: dietyleter) for å gi 850 mg (36 %) (7S,8R,9R)-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-2-metoksymetyl-3-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1, 2-h] [1, 7] naftyridin (28a, smp. 63-65 °C) og 400 mg (17 %) (7R,8R,9R)-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-2-metoksymetyl-3-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin (28b, smp. 50-53 °C).
29. (7S,8R,9R)- og (7R,8R,9R)-7-etoksy-8-hydroksy-2-metoksymetyl-3-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin
Tittelforbindelsen 7S,8R,9R (29a) med smeltepunkt 145-47 °C (dietyleter/aceton), og tittelforbindelsen 7R,8R,9R (29b) med smeltepunkt 188-90 °C (aceton) fremstilles analogt med eksempel 28.
30. (8R,9R)-8-hydroksy-2-metyl-9-fenyl-7H-8,9-dihydro-py-ran-7-on[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin
Til en på 0 °C avkjølt suspensjon av 2,08 g (6,50 mmol)
(8R,9R)-8-formyloksy-2-metyl-9-fenyl-7tf-8,9-dihydro-pyran-7-on[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin i metanol (40 ml) tilsettes 0,20 g (1,44 mmol) kaliumkarbonat og omrøres i 2 h ved denne temperatur. Reaksjonen stanses ved tilsetning av mettet vandig ammoniumkloridløsning. Deretter ekstraheres blandingen to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natrium-sulf at og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved krystallisasjon fra aceton for å gi 1,50 g (5,10 mmol / 78 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff med et smeltepunkt på 173-175 °C (aceton).
Intermediater og utgangsforbindelser
A. 7-acetyl-2,3-dimetyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridin
En kraftig omrørt løsning av 65,4 g 2,3-dimetyl-8-pivalo-ylaminoimidazo[1,2-a]pyridin i 1,4 1 dietyleter behandles dråpevis ved -78 °C under argonbeskyttende gass med 500 ml av en kommersielt tilgjengelig, 1,5 molar løsning av t-bu-tyllitium i n-pentan slik at temperaturen ikke stiger over -70 °C. Blandingen avkjøles deretter til -90 °C i løpet av 15 min og 54 ml acetylklorid tilsettes dråpevis til den mørkerøde suspensjon. Blandingen tillates deretter å varme til -40 °C (30 min), behandles med 60 ml metanol, flaskens innhold helles ill isvann og den vandige fase ekstraheres tre ganger med 150 ml metylenklorid hver gang. De kombinerte organiske faser vaskes tre ganger med 100 ml vann hver gang, tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet strippes av in vacuo. Residuet renses på silikagel (eluent: etylacetat/petroleum eter = 3/7). 23,2 g av tittelforbindelsen erholdes.
B. 7-acetyl-8-amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin
En avkjølt løsning av 80,4 g 7-acetyl-2,3-dimetyl-8-piva-loylaminoimidazo[1,2-a]pyridin i 720 ml metanol behandles med 496 ml konsentrert svovelsyre og varmes ved refluks i 2,5 timer. Den helles deretter ill isvann, 400 ml metylenklorid tilsettes og blandingen justeres til pH 7 med 10 N natriumhydroksidløsning med avkjøling. Etter fasesepara-sjon ekstraheres den vandige fase igjen to ganger med 300 ml metylenklorid hver gang, de organiske faser vaskes samlet med 1 1 vann, tørkes over natriumsulfat og løs-ningsmidlet strippes av in vacuo. Det faste residu renses på silikagel (eluent: etylacetat). 22,5 g av tittelforbindelsen med smp. 195-97 °C (dietyleter) erholdes.
C. 8-amino-2,3-dimetyl-7-[3-(3-tienyl)-1-okso-2-propenyl]imidazo[1,2-a]pyridin
En blanding av 5 g 7-acetyl-8-amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin, 2,9 g tiofen-3-karboksaldehyd, 1,6 g natriumhydroksid og 100 ml etanol omrøres ved romtemperatur i 3 dager. Den konsentreres deretter in vacuo til halve volumet, helles i 100 ml mettet vandig ammoniumklo-ridløsning og ekstraheres tre ganger med 100 ml metylenklorid hver gang. De kombinerte organiske faser vaskes med litt vann, løsningsmidlet strippes av in vacuo og residuet omrøres i etyleter. Etter frafiltrering og tørking in vacuo erholdes 4,6 g av tittelforbindelsen.
D. 8-amino-7-[2,3-epoksy-l-okso-3-(3-tienyl)propyl]-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin
En suspensjon av 2,6 g 8-amino-2,3-dimetyl-7-[3-(3-tienyl)-l-okso-2-propenyl]imidazo[1,2-a]pyridin i 80 ml etanol behandles suksessivt med 5,2 ml 6 N vandig natriumhyd-roksidløsning og 5 ml 30 % styrke vandig hydrogenperoksid-løsning, omrøres ved romtemperatur i 48 timer, helles i 200 ml isvann og justeres til pH 7-8 med semimettet vandig saltsyre. Blandingen ekstraheres deretter tre ganger med 100 ml diklormetan hver gang, de kombinerte organiske faser vaskes en gang med mettet natriumtiosulfatløsning og en gang med 100 ml destillert vann, løsningsmidlet strippes av in vacuo og residuet renses på silikagel (eluent: metylenklorid/metanol = 100/3). 1,2 g av tittelforbindelsen med smp. 186-89 °C (dietyleter) erholdes.
E . 8-amino-2,3-dimetyl-7-[3-(3-furyl)-1-okso-2-propenyl]imidazo[1,2-a]pyridin
4,6 g av tittelforbindelsen erholdes ved reaksjon av 5 g 7-acetyl-8-amino-2,3-dimetyl-imidazo[1,2-a]pyridin med 2,9 g furan-3-karbaldehyd analogt med eksempel C.
F. 8-amino-7-[2,3-epoksy-l-okso-3-(3-furyl)propyl]-2,3-dimetyl-7, 8, 9,10-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin
Analogt med eksempel D erholdes 0,7 g av tittelforbindelsen ved reaksjon av 2,4 g 8-amino-2,3-dimetyl-7-[3-(3-furyl)-1-okso-2-propenyl]imidazo[1,2-a]pyridin med hydrogenperoksid (30 % styrke vandig).
G. 2-metyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
60 g (251,8 mmol) 8-benzyloksy-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin
(Kaminski et al, J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892)
hydrogeneres på Pd-karbon i 400 ml metanol ved et hydrogentrykk på 55 bar og 70 °C. Etter avslutning av hyd-rogeneringen filtreres katalysatoren fra og filtratet konsentreres. Residuet (38 g) tas opp i diklormetan og løs-ningen behandles i porsjoner ved romtemperatur med mangandioksid (109,5 g). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 22 h og filtreres deretter gjennom silikagel. Filtratet konsentreres til et residu og krystallisatet tørkes in vacuo ved 60 °C. 25,13 g (66 % av teoretisk) av tittelforbindelsen erholdes.
H. (8R,9R)-8-(tert-butyldimetylsilanyloksy)-2-metyl-9-fenyl-5,6,7,8,9,10-heksahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on
19,4 g (128,3 mmol) 2-metyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on, 42,07 g (130,2 mmol) etyl (2R,3R)-3-amino-2-(t-butyldimetylsilanyloksy)-3-fenylpropionat og 0,65 g p-toluensulfonsyremonohydrat kokes under refluks i en vannseparator i 1,5 h i 100 ml absolutt toluen. Løsningen avkjøles til romtemperatur og behandles med 100 ml absolutt tetrahydrofuran. 154 ml 2 M LDA (litiumdiisopropylamid) løsning (THF) tilsettes deretter dråpevis til reak-sjonsløsningen, som avkjøles til -25 °C. Etter LDA-tilsetningen tillates temperaturen å stige til 0 °C og blandingen omrøres videre ved 0 °C i 1 h. Reaksjonsløsningen vaskes en
gang ved romtemperatur med 2 00 ml mettet ammonium-kloridløsning, en gang med 50 ml mettet ammoniumklorid-løsning og en gang med vann. Den organiske fase konsentreres og kromatograferes på silikagel (petroleumse-ter/etylacetat 2:1). De konsentrerte produktfraksjoner tørkes i et høyvakuum. 50,8 g (97 % av teoretisk) av tittelforbindelsen erholdes.
I. (8R,9R)-8-(tert-butyldimetylsilanyloksy)-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo-[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on
50,7 g (123,8 mmol) (8R,9R)-8-(tert-butyldimetylsilanyl-oksy ) -2-metyl-9-fenyl-5,6,7,8,9,10-heksahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on behandles i porsjoner ved 5 °C - 10 °C med 35,6 g (153,5 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzo-kinon. Etter slutten på tilsetningen omrøres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ekstraheres med 150 ml natriumhydroksidløsning og natriumhydroksidløsningfasen separeres fra ekstraheres med 150 ml toluen og de kombinerte toluenfaser vaskes med 150 ml vann. Den organiske fase konsentreres og residuet tørkes natten over i et høyvakuum. Det faste stoff krys-tallisert på denne måte omrøres i diisopropyleter, filtreres fra med sug og tørkes in vacuo ved 50 °C. 10,1 g (20 % av teoretisk) av tittelforbindelsen erholdes.
J. 6,8-dibrom-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin
En blanding av 31,8 g 2-amino-3,5-dibrompyridin, 22 g 3-brom-2-butanon og 350 ml tetrahydrofuran varmes ved refluks i 9 dager, og det dannede presipitat filtreres fra og tørkes in vacuo. Det suspenderes deretter ill vann og justeres til pH 8 ved å anvende 6 molar vandig natriumhyd-roksidløsning. Presipitatet dannet her filtreres fra og vaskes med vann. 28 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt over 90 °C (sintring) erholdes.
K. 8-benzyloksy-6-brom-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin
34,8 ml benzylalkohol tilsettes dråpevis med isavkjøling til en suspensjon av 13,5 g natriumhydrid (60 % styrke suspensjon i parafin) i 510 ml dimetylformamid og blandingen omrøres i 1 h inntil gassutviklingen er fullstendig. 51,2 g 6,8-dibrom-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin introduseres derettter i små porsjoner og blandingen omrø-res ved romtemperatur i 40 h. Den helles deretter ill isvann, ekstraheres tre ganger med 100 ml diklormetan hver gang, de kombinerte organiske ekstrakter vaskes med mettet vandig ammoniumkloridløsning og to ganger med vann, konsentreres til tørrhet in vacuo og residuet omrøres med litt etylacetat. Presipitatet oppnådd her filtreres fra og tørkes in vacuo. 43,2 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 151-3 °C (etylacetat) erholdes.
L. 8-benzyloksy-6-etoksykarbonyl-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin
En blanding av 4 g 8-benzyloksy-6-brom-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin, 0,4 g palladium ( II ) acetat , 1,33 g trifenylfosfin, 10 ml trietylamin og 50 ml etanol varmes i en karbonmonoksidatmosfære i en autoklav (5 bar) i 16 h, og de flyktige komponenter strippes av in vacuo og kromatograferes på silikagel (eluent: etylacetat). 2,4 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 140-1 °C (dietyleter) erholdes.
M. 6-etoksykarbonyl-2,3-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-8-on 3 g 8-benzyloksy-6-etoksykarbonyl-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin, suspendert i 50 ml etanol, behandles med 0,5 g 10 % styrke palladium/aktivert karbon og hydrogeneres under et hydrogentrykk på 50 bar i 20 timer ved en olje-badtemperatur på 75 °C. Etter avkjøling filtreres katalysatoren fra, filtratet konsentreres til 1/5 av volumet in vacuo og det fargeløse presipitat dannet her filtreres fra.
Filtratet av presipitatet konsentreres til tørrhet og kromatograferes på silikagel (eluent: metylenklorid/metanol 100/3). 0,32 g 6-etoksykarbonyl-8-hydroksy-2,3-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin erholdes. For konversjon til tittelforbindelsen, løses det i kloroform, behandles med 1,6 g mangandioksid og omrøres ved romtemperatur i 20 h. Presipitatet filtreres fra, filtratet konsentreres til tørrhet in vacuo og det erholdte residu renses på silikagel (eluent: metylenklorid/metanol 13/1). 0,2 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 138-40 °C (dietyleter) erholdes.
N. 8-benzyloksy-6-hydroksymetyl-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin
En løsning av 1,2 g 8-benzyloksy-6-etoksykarbonyl-2,3-di-metylimidazo [ 1, 2-a] pyridin i 20 ml tetrahydrofuran behandles i små porsjoner med 0,2 g litiumaluminiumhydrid ved romtemperatur, omrøres i en time og behandles suksessivt med 0,2 ml vann, 0,2 ml 6 molar natriumhydroksidløsning og 0,6 ml vann. Den ekstraheres deretter to ganger med metylenklorid (50 ml hver gang), de kombinerte organiske faser konsentreres til tørrhet in vacuo og residuet renses på silikagel (eluent: metylenklorid/metanol 13/1). 0,4 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 213-5 °C (aceton) erholdes .
0. 6-hydroksymetyl-2,3-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-8-on
Analogt med prosessen beskrevet i eksempel M, erholdes tittelforbindelsen startende fra 8-benzyloksy-6-hydroksymetyl-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin ved debenzyle-ring/hydrogenering med palladium/aktivert karbon.
P. 2,3-dimetyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
a) 500 g (2,35 mol) 8-amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin (se EP-A-299470) og 150 g palladium på aktivert karbon (10 % Pd), suspendert i 5,0 1 6 N saltsyre, omrøres ved 50 °C i 24 h under et hydrogentrykk på 10 bar. Katalysatoren filtreres fra og reaksjonsblandingen konsentreres til 2,0 1 in vacuo. Den erholdte løsning ekstraheres med diklormetan. Den vandige fase justeres til pH 4,8 - 5,0 ved å anvende konsentrert ammoniakkløsning og ekstraheres igjen med diklormetan. Denne prosedyre gjentas ti ganger. De kombinerte organiske faser tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Råproduktet krystalliseres fra isopropanol. 334,1 g av tittelforbindelsen erholdes i form av bleke brune krystaller med smeltepunkt 178,5 °C (isopropanol).
Tittelforbindelsen kan alternativt fremstilles som følger: b) En blanding av 252 g 8-benzyloksy-2,3-dimetylimida-zo [ 1, 2-a] pyridin, 84 g natriumhydrogenkarbonat, 27 g palladium/karbonkatalysator (10 % styrke) i 500 ml metanol hydrogeneres i begynnelsen med hydrogen (5 bar) i en autoklav ved 40 °C (20 h). Temperaturen reduseres deretter til 20° og hydrogentrykket til 2 bar og hydrogenering fortsetter inntil den langsomme absorpsjon av hydrogen fulstendig er (ca 10 h, TLC-sjekking). Katalysatoren filtreres deretter fra, filterkaken vaskes med 200 ml metanol, filtratet konsentreres til tørrhet in vacuo, omrøres med 200 ml kloroform og det uløselige materiale filtreres fra. Filterkaken vaskes godt med 150 ml kloroform og filtratet konsentreres til tørrhet in vacuo. 142 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 178-9 °C (2-propanol) erholdes.
Q. 2-metyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
Analogt med prosessen beskrevet i eksempel Pa, erholdes tittelforbindelsen startende fra forbindelsen 8-amino-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin beskrevet i EP-A-299470.
R. 3-formyl-2-metyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
Analogt med prosessen beskrevet i eksempel Pa, erholdes tittelforbindelsen startende fra forbindelsen 8-amino-3-formyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin beskrevet i EP-A-299470.
S. 6-klor-2-metyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
Analogt med prosessen beskrevet i eksempel M, erholdes tittelforbindelsen startende fra 8-benzyloksy-6-klor-2-me-tylimidazo[1,2-a]pyridin (EP-A-299470) ved debenzyle-ring/hydrogenering med palladium/aktivert karbon.
T. 6-klor-3-formyl-2-metyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
Analogt med prosessen beskrevet i eksempel M, erholdes tittelforbindelsen startende fra 8-benzyloksy-6-klor-3-formyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin (EP-A-299470) ved de-benzylering/hydrogenering med palladium/aktivert karbon.
U. 8-benzyloksy-6-metoksymetyl-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin
En suspensjon av 1,2 g 8-benzyloksy-6-hydroksymetyl-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin i 12 ml dimetylformamid behandles med 0,36 g 60 % styrke natriumhydrid i parafin under en inert gassatmosfære, omrøres i 30 minutter ved romtemperatur inntil gassutviklingen er fullstendig, og behandles deretter ved romtemperatur med 0,56 ml metyljo-did. Etter en reaksjonstid på en time, helles den i 100 ml isvann og ekstraheres 3 ganger med 100 ml etylacetat hver gang. De organiske faser kombineres og vaskes med vann. Løsningsmidlet strippes av in vacuo og det oljeaktige residu kromatograferes på silikagel (eluent: metylenklorid/metanol=100/l). 0,34 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 107 °C (dietyleter) erholdes.
V. 6-metoksymetyl-2,3-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-8-on
19,2 g 8-benzyloksy-6-metoksymetyl-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin, løst i 100 ml metanol, behandles med 1,9 g palladium (10 % styrke på aktivert karbon, Merck) og hydrogeneres med hydrogen ved 80 °C ved å anvende et trykk på 50 bar. Etter at absorpsjon av hydrogen er fullstendig, filtreres katalysatoren fra, vaskes med metanol og metylenklorid og det kombinerte filtrat konsentreres til tørrhet in vacuo. Etter rensing på silikagel (eluent: metylenklorid/metanol=13/l), erholdes 7,6 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 103-104 °C.
W. (7R,8R,9R)-10-acetyl-3,9-difenyl-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-8-pivaloyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
2,61 g (4,67 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetyl-3-brom-7-(2-metoksyetoksy) -2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7, 8, 9, 10-tetrahydroimidazo [ 1, 2-h] [ 1, 7 ] naf tyridin, 0,63 g (5,14 mmol) fe-nylborsyre, 0,89 g (15,4 mmol) KF (spraytørket), 0,14 g (0,15 mmol) Pd2(dba)3, 0,07 g (0,36 mmol / 10 vekt% løsning i heksan)P(t-Bu)3og THF (30 ml) tilsettes til et Schlenk-rør under argon. Etterpå evakueres Schlenk-røret og etter-fylles med argon i en fryse-pumpe-tine syklusteknikk tre ganger. Reaksjonsblandingen omrøres under argon i 2 d ved 25 °C. Deretter fortynnes reaksjonen ved å tilsette etylacetat og filtreres deretter gjennom silikagel. Det konsentrert råprodukt renses ved kolonnekromatografi (dietyleter / bensineter: 6/4) for å gi 1,80 g (3,24 mmol /
70 %) av tittelforbindelsen som et amorft fargeløst fast stoff.<1>H-NMR (200MHz, [D6] DMSO): 8 = 1,20 (s, 9 H) , 2,20 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,40-3,57 (m, 2 H), 3,88 (t, 2 H), 4,64 (d, 1 H), 5,35 (t, 1 H), 5,83 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,10-7,30 (m, 5 H), 7,41-7,68 (m, 5 H) , 8,24 (d, 1 H) . X. (7R,8R,9R)-10-acetyl-3-brom-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1, 2-h] [1,7]naftyridin Til en på 0°C avkjølt løsning av 2,20 g (4,60 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetyl-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [ 1 , 2-h] [ 1 , 7 ] naf tyridin i etanol (20 ml) tilsettes 0,84 g (4,60 mmol) NBS og blandingen omrøres i 1 h. Etterpå stanses reaksjonen ved tilsetning av mettet vandig natri-umhydrogenkarbonatløsning og den ekstraheres to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved krystallisasjon (cykloheksan) for å gi 1,60 g (2,86 mmol / 62 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff med et smeltepunkt på 166-167 °C (cykloheksan). Y. (7R,8R,9R)-10-acetyl-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin Til en på -30 °C avkjølt løsning av 7,40 g (17,6 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetyl-7-hydroksy-2-metyl-9-fenyl-8-piva-loyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin i diklormetan (25 ml) og N-metyl-pyrrolidinon (25 ml) tilsettes 4,00 g (19,3 mmol) metoksyetyltriflat og 1,40 g (35,2 mmol) natriumhydrid og den omrøres i ytterligere 2 h ved denne temperatur. Reaksjonen stanses ved tilsetning av mettet vandig ammoniumkloridløsning. Deretter ekstraheres blandingen to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natrium-sulf at og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved ko-lonnekromatograf i (etylacetat / cykloheksan / trietylamin: 5/4/1) for å gi 7,50 g (15,63 mmol / 89 %) av tittelforbindelsen som et gult amorft fast stoff.<1>H-NMR (200MHz, [D6]DMSO): 8 = 1,19 (s, 9 H) , 2,15 (s, 3 H) , 2,38 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,45-3,57 (m, 2 H), 3,83-3,93 (m, 2 H), 4,60 (d, 1 H), 5,31 (t, 1 H), 5,79 (d, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,20 (s, 5 H), 7,74 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H).
Z . (7R,8R,9R)-10-acetyl-3-klor-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1, 2-h] [1,7]naftyridin
Til en på 0 °C avkjølt løsning av 1,00 g (2,10 mmol)
(7R,8R,9R)-10-acetyl-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][1,7]naftyridin i etanol (20 ml) tilsettes 0,28 g (2,10 mmol) NCS og blandingen omrøres i 2 h. Etterpå stanses reaksjonen ved tilsetning av mettet vandig natri-umhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi (etylacetat / cyloheksan: 1/1) for å gi 0,89 g (1,73 mmol / 82 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff med et smeltepunkt på 167-170 °C (cykloheksan).
AA. (7R,8R,9R)-10-acetyl-3-brom-8-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-7-pivaloyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin
Til en på 0 °C avkjølt løsning av 0,40 g (0,83 mmol)
(7R,8R,9R)-10-acetyl-8-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-7-pivaloyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][1,7]naftyridin i etanol (5 ml) tilsettes 0,15 g (0,83 mmol) NBS og blandingen omrøres i 1 h. Etterpå stanses reaksjonen ved tilsetning av mettet vandig natri-umhydrogenkarbonatløsning og den ekstraheres to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi (eter / trietylamin: 95 / 5) for å gi 0,30 g (0,53 mmol / 65 %) av tittelforbindelsen som et amorft fast stoff.<1>H-NMR
(200MHz, [D6]DMSO): 8 = 0,96 (s, 9 H) , 2,09 (s, 3 H) , 2,42 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,40-3,53 (m, 2 H), 3,69-3,98 (m, 2 H), 4,23 (t, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,16 (s, 5 H), 8,18 (d, 1 H).
BB. (7R,8R,9R)-10-acetyl-7-hydroksy-2-metyl-8-pivaloylok-sy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1, 2-h] [1,7]naftyridin
Til en på 0 °C avkjølt suspensjon av 5,00 g (11,9 mmol)
(7R,8R,9R)-10-acetyl-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on i 2-propanol tilsettes 1,60 g (23,80 mmol) natriumcyanoborhydrid, metylorange (0,5 ml / etanolisk løsning) og etanolisk saltsyre inntil løsningsfargen er varig rød. Denne blanding omrøres i ytterligere 2 h ved 0 °C. Deretter stanses reaksjonen ved tilsetning av mettet vandig natri-umhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo for å gi 4,90 g (11,6 mmol / 98 %) av tittelforbindelsen som et amorft fast stoff.<1>H-NMR (200MHz,[D6]DMSO): 8 = 1,21 (s, 9 H), 2,11 (s, 3 H), 2,37 (s, 1 H), 4,72 (t, 1 H), 5,04-5,10 (m, 1 H), 5,66 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H) , 7,17 (s, 5 H), 7,74 (s, 1 H), 8,45 (d, 1 H).
CC. (8R,9R)-10-acetyl-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on Til en på 0 °C avkjølt løsning av 7,00 g (18,5 mmol)
(8R,9R)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7,8,9, 10-tetrahydroimidazo [ 1, 2-h] [1,7]naftyridin-7-on i toluen (70 ml) tilsettes 4,10 ml (55,5 mmol) acetylklorid og 7,70 ml (55,5 mmol) trietylamin og reaksjonsblandingen omrøres i 1 h ved 0 °C. Etterpå tilsettes ytterligere 4,10 ml (55,5 mmol) acetylklorid og 7,70 ml (55,5 mmol) trietylamin til reaksjonsblandingen og den varmes opp til 25 °C og omrøres ved denne temperatur i 1 h. Deretter stanses reaksjonen ved
tilsetning av mettet vandig ammoniumkloridløsning. Denne blanding ekstraheres to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet krystalliseres fra dietyleter for å gi 5,4 g (12,7 mmol / 70 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff med et smeltepunkt på 168-169 °C (dietyleter).
DD. (8R,9R)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin-7-on
Til en på 0°C avkjølt løsning av 10,5 g (35,8 mmol)
(8R,9R)-8-hydroksy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1, 2-h] [1,7]naftyridin-7-on i diklormetan (110 ml) tilsettes 5,70 ml (41,2 mmol) trietylamin, 0,22 g (1,80 mmol) dimetylaminopyridin og 5,10 ml (41,2 mmol) pivaloylklorid løst i diklormetan (10 ml). Reaksjonen omrøres i 2 h ved 0 °C og varmes opp til 25 °C og omrøres i ytterligere 24 h. Etterpå tilsettes 5,70 ml (41,2 mmol) trietylamin, 0,22 g (1,80 mmol) dimetylaminopyridin og 5,10 ml (41,2 mmol) pivaloylklorid til denne blanding og den omrøres i 18 h ved 25 °C. Deretter stanses reaksjonen ved tilsetning av vann (100 ml). Den organiske fase separeres, vaskes med ammoniakkløsning, vaskes med vann to ganger, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet krystalliseres fra 2-propanol for å gi 12,1 g (32,06 mmol / 90 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff med et smeltepunkt på 145-147 °C (2-propanol).
EE. 2-metyl-7-[(2R,3S)-2,3-0,0-isopropyliden-3-fenylpro-pan-l-on-l-yl]-6,7-dihydro-5H-imidazo-8-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
Til en suspensjon av 5,00 g (33,3 mmol) 2-metyl-6,7-di-hydro-5#-imidazo[l,2-a]pyridin-8-on i THF (100 ml) tilsettes dråpevis ved 10 °C 35,0 ml (IM i THF / 35,0 mmol) NaHDMS og 4,90 ml (35,0 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 h. Deretter akjøles blandingen ned til - 78 °C og 8,42 g (35,0 mmol) (2R,3S)-2,3-0,0-isoprpyliden-3-fenyl-propionylklorid tilsettes langsomt. Reaksjonen om-røres i 2 h mellom -70 til - 60 °C og varmes opp til 25 °C og omrøres 4 h igjen. Reaksjonen stanses ved tilsetning av mettet vandig ammoniumklorid. Denne blanding ekstraheres to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet filtreres over silikagel. Produktfraksjonene konsentreres in vacuo og krystalliseres fra dietyleter for å gi 6,10 g (17,2 mmol / 51 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff med et smeltepunkt på 126 °C (dietyleter).
FF. 2-metyl-7-[(2R,3S)-2,3-0,0-isopropyliden-3-fenylpro-pan-l-on-l-yl]imidazo-8-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ol
En blanding av 20,5 g (57,8 mmol) 2-metyl-7-[(2R,3S)-2,3-0, 0-isopropyliden-3-f enylpropan-l-on-l-yl] -6, 7-dihydro-5Jf-imidazo-8-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on og 14,2 g (57,8 mmol) kloranil i dioksan (200 ml) omrøres i 40 h ved 50 °C. Etterpå inndampes løsningsmidlet in vacuo og råblandingen renses ved kolonnekromatografi (toluen / dioksan / eddiksyre: 8 / 1 / 1). Produktfraksjonene konsentreres in vacuo og krystalliseres fra 2-propanol for å gi den fremskaffede forbindelse som et lysegult fast stoff 4,40 g (12,5 mmol / 21 %) med et smeltepunkt på 229 °C (2-propanol)
GG. (8R,9R)-8-formyloksy-2-metyl-9-fenyl-7H-8,9-dihydro-pyran-7-on[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin
En suspensjon av 4,40 g (12,5 mmol) 2-metyl-7-[(2R,3S)-2,3-0,0-isopropyliden-3-fenylpropan-l-on-l-yl]imidazo-8-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ol i maursyre (100 ml) omrøres ved 50 °C i 17 h. Etterpå fjernes syren in vacuo og residuet løses i diklormetan. Løsningen nøytraliseres med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vaskes med saltløs-ning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi (diklormetan / metanol: 80 / 1) for å gi den fremskaffede forbindelse som et fargeløst fast stoff 2,20 g (6,82 mmol / 55 %) med et smeltepunkt på 189-191 °C (aceton).
HH. (8R,9R)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7H-8,9-dihydro-pyran-7-on[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin
Til en på 0 °C avkjølt løsning av 2,00 g (6,80 mmol)
(8R,9R)-8-hydroksy-2-metyl-9-fenyl-7tf-8,9-dihydro-pyran-7-on[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin i diklormetan (20 ml) tilsettes 2,34 g (34,0 mmol) imidazol, 1,27 g (10,2 mmol) dimetylaminopyridin og 2,51 ml (20,4 mmol) pivaloylklorid løst i diklormetan (10 ml). Reaksjonen omrøres i 2 h ved 0 °C, varmes opp til 25 °C og omrøres i ytterligere 24 h. Etterpå tilsettes 2,34 g (34,0 mmol) imidazol, 1,27 g (10,2 mmol) dimetylaminopyridin og 2,51 ml (20,4 mmol) pivaloylklorid til denne blanding og den omrøres i 48 h ved 25 °C. Deretter stanses reaksjonen ved tilsetning av vann. Den organiske fase separeres, vaskes med ammoniakkløsning, vaskes med vann to ganger, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi (etylacetat / cykloheksan: 1/1) for å gi 1,40 g (3,70 mmol / 54 %) av tittelforbindelsen som et amorft fast stoff.<1>H-NMR (200MHz, [D6] DMSO): 8 = 0,97 (s, 9 H) , 2,33 (s, 3 H), 5,94 (d,l H), 6,08 (s,l H), 7,05 (s, 1 H), 7,47-7,50 (m, 3 H), 7, 62-7, 67 (m, 2 H), 7,90 (d, 1 H) , 8,17 (d, 1 H) .
II. (7R,8R,9R)-7-hydroksy-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7H-8,9-dihydro-pyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin
Til en på 0 °C avkjølt suspensjon av 1,90 g (5,00 mmol)
(8R,9R)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7tf-8, 9-dihydro-py-ran-7-on[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin i 2-propanol tilsettes 0,66 g (10,0 mmol) natriumcyanoborhydrid, metylorange (0,5 ml / etanolisk løsning) og etanolisk saltsyre inntil løsnings fargen er varig rød. Denne blanding omrøres i ytterligere 2 h ved 0 °C. Deretter stanses reaksjonen ved
tilsetning av mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natri-umsulf at og inndampes in vacuo for å gi 1,90 g (4,99 mmol / 99 %) av tittelforbindelsen som et amorft fast stoff.<1>H-NMR (200MHz,[D6]DMSO): 8 = 0,88 (s, 9 H), 2,27 (d, 3 H), 4,91 (s, 1 H), 5,25-5,43 (m, 2 H), 7,39-7,50 (m, 5 H), 7,66 (s, 1 H) , 8,12 (d, 1 H) .
JJ. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-8-piva-loyloksy-7H-8,9-dihydro-pyrano [2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin
Til en på -30 °C avkjølt løsning av 1,85 g (4,86 mmol)
(7R,8R,9R)-7-hydroksy-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloksy-7tf-8,9-dihydro-pyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin i THF (35 ml)) tilsettes 1,11 g (5,35 mmol) metoksyetyltriflat og 10,2 ml (10,2 mmol) NaHDMS (1 M i THF) og den omrøres i ytterligere 10 min ved denne temperatur. Reaksjonen stanses ved tilsetning av mettet vandig ammoniumkloridløsning. Deretter ekstraheres blandingen to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes in vacuo for å gi 2,13 g (4,85 mmol / 100 %) av den ubearbeidede tittelfor-bindelse som et amorft fast stoff.<1>H-NMR (200MHz,[D6]DMSO): 8 = 0,89 (s, 9 H), 2,27 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,43-3, 47 (m, 2 H), 3,57-3, 67 (m, 1 H), 3, 72-3, 82 (m, 1 H), 4,95 (d,l H), 5,35 (d, 1 H), 5,56 (d, 1 H), 6,80 (d,l H) , 7,39-7,50 (m, 5 H), 7,66 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H).
KK. 2-metoksykarbonyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridin
Til en omrørt løsning av 30 g 2-amino-3-pivaloylaminopyri-din i 300 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes dråpevis under argon 40 g 3-brom-2-oksobutansyre-metylester. Den brune løsning omrøres ved omgivelsestemperatur i 3 d. Den resulterende suspensjon helles i en blanding av isvann og etyl acetat og blandingen nøytraliseres ved tilsetning av 10 M natriumhydroksidløsning. Den organiske fase separeres og den vandige fase ekstraheres to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske faser vaskes med vann og tørkes over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet fjernes in vacuo og det blåfargede residu renses ved kolonnekromatografi på silikagel for å gi 35 g (78 %) av et lyst brunt fast stoff (smp. 132 °C).
LL. 2-hydroksymetyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridin
Til en løsning av 36,6 g 2-metoksykarbonyl-3-metyl-8-piva-loylaminoimidazo[1,2-a]pyridin i 400 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes 5,5 g litiumaluminiumhydrid ved omgivelsestemperatur over en periode på 1 h. Reaksjonsblandingen hydrolyseres deretter forsiktig med 15 ml vann og 16 ml 15 % natriumhydroksidløsning. Presipitatet fjernes ved filtre-ring og vaskes grundig med tetrahydrofuran. Filtratet vaskes med 100 ml mettet ammoniumkloridløsning og konsentreres in vacuo. Residuet løses i 400 ml tetrahydrofuran / toluen 1:1 ( vol/ vol) og løsningsmidlet destilleres av ved 80 °C. Presipitatet filtreres fra og tørkes in vacuo for å gi 27,2 g (83 %) av tittelforbindelsen (smp. 186-187 °C).
MM. 2-klormetyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridin
Til en omrørt suspensjon av 13 g 2-hydroksymetyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridin i 500 ml tørr diklormetan tilsettes dråpevis en løsning av 6,5 g tionylklorid i 50 ml tørr diklormetan ved 0-5 °C for å gi en klar gul løsning. Etter 2 h hydrolyseres reaksjonsblandingen ved å tilsette 200 ml mettet natriumbikarbonatløsning under av-kjøling. Den resulterende blanding overføres til en skilletrakt og ristes kraftig. Den organiske fase separeres, vaskes med vann og tørkes over vannfri natriumsulfat. Løs- ningsmidlet fjernes in vacuo for å gi 12,7 g (92 %) av tittelforbindelsen (smp. 168 °C).
NN. 2-metoksymetyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridin
En løsning av 12,8 g 2-klormetyl-3-metyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin i 600 ml tørr metanol reflukseres i 5 h. Reaksjonsblandingen konsentreres in vacuo til halve volumet. Etter tilsetning av 200 ml mettet natriumbikarbo-natløsning, ekstraheres blandingen med dietyleter. Den organiske fase vaskes med vann og tørkes over vannfri nat-riumsulf at. Fjerning av løsningsmidlet in vacuo gir 12,5 g (99 %) av tittelforbindelsen (smp. 104 °C).
00. 7-[(2R,3S)-2,3-0-isopropyliden-3-fenylpropan-l-on-l-yl] -2-metoksymetyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridin
60 ml tert-butyllitiumløsning (1,5 M i n-pentan) tilsettes dråpevis til 50 ml vannfri dietyleter ved -90 °C med ute-lukkelse av fuktighet og under en argonatmosfære. En løs-ning av 11,0 g 2-metoksymetyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimi-dazo[1,2-a]pyridin i 220 ml vannfri dietyleter tilsettes ved en slik hastighet at temperaturen forblir ved -90 til - 95 °C. Etter 15 min tilsettes en løsning av 21,7 g metyl (2R,3S)-2,3-0-isopropyliden-3-fenylpropionat i 20 ml dietyleter raskt (omtrent 1 min). Etter at tilsetning er fullstendig fjernes avkjølingsbadet. Når en indre temperatur på -35 °C nås, tilsettes 40 ml metanol. Blandingen overføres til en skilletrakt og fortynnes med 700 ml vann. Etter separasjon av den organiske fase ekstraheres vann-fasen to ganger med dietyleter. De kombinerte organiske faser vaskes med vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes in vacuo. Residuet renses på silikagel (eluent: dietyleter) og den således erholdte produktfraksjon renses ytterligere ved kromatografi på silikagel (eluent: acetonitril). Residuet koinndampes to ganger med acetonitril og diklormetan og tørkes in vacuo for å gi 8,6 g (45 %) av tittelforbindelsen som et gult fast stoff (smp. 50-52 °C).
Kommersiell anvendbarhet
Forbindelsene med formelen 1 og deres salter har verdifulle farmakologiske egenskaper som gjør dem kommersielt anvendelige. Spesielt fremviser de en markert hemming av gastrisk sekresjon og en utmerket gastrisk og intestinal beskyttende virkning i varmblodige dyr, spesielt mennesker. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen adskiller seg her ved en høy virkningsselektivitet, en fordelaktig virkningsvarighet, en spesielt god enteral aktivitet, fra-været av signifikante bieffekter og en stor terapeutisk bredde.
"Gastrisk og intestinal beskyttelse" er i denne sammenheng forstått å bety forebyggingen og behandlingen av gastrointestinale sykdommer, spesielt gastrointestinale inflamma-toriske sykdommer og lesjoner (slik som, for eksempel, magesår, duodenalsår, gastritt, hyperaciditet eller i me-disinsk øyemed beslektet funksjonell gastropati), som kan forårsakes, for eksempel, av mikroorganismer (f.eks. Helicobacter pylori), bakterielle toksiner, medikamenter (f.eks. visse antiinflammatoriske og antirevmatiske midler), kjemikalier (f.eks. etanol), magesyre eller stressituasj oner.
I sine utmerkede egenskaper, viser forbindelsene i henhold til oppfinnelsen seg overraskende å være klart overlegene forbindelsene kjent fra den tidligere teknikk i forskjellige modeller hvor de antiulcerogene og de antisekretoriske egenskaper bestemmes. På grunn av disse egenskaper, er forbindelsene med formelen 1 og deres farmakologisk akseptable salter fremragende passende for anvendelse i human og veterinær medisin, hvor de anvendes, spesielt, for behandlingen og/eller profylaksen av forstyrrelser i magen og/eller tarmen.
Oppfinnelsen omfatter likeledes anvendelsen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen for fremstillingen av medikamenter som anvendes for behandlingen og/eller profylaksen av de ovennevnte sykdommer.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er medikamenter som inneholder en eller flere forbindelser med formelen 1 og/eller deres farmakologisk akseptable salter.
Medikamentene fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent per se og velkjente for fagmannen. Som medikamenter anvendes de farmakologisk aktive forbindelser (= aktive forbindelser) i henhold til oppfinnelsen enten som sådan, eller fortrinnsvis i kombinasjon med passende farmasøytiske eksipienser eller vehikler i form av tabletter, belagte tabletter, kapsler, suppositorier, plastre (f.eks. som TTS), emulsjoner, suspensjoner eller løsninger, Innholdet av den aktive forbindelse er fordelaktig mellom 0,1 og 95 % og det er mulig ved det hensiktsmessige valg av eksipiensene og vehiklene å oppnå en farmasøytisk administrasjonsform eksakt egnet for den aktive forbindelse og/eller for den ønskede virkningsinntreden og/eller for virkningsvarigheten (f.eks. en forsinket frigivelsesform eller en enterisk form).
Fagmannen er velkjent, på basisen av hennes/hans ekspertkunnskap, med eksipienser eller vehikler som er passende for de ønskede farmasøytiske formuleringer. I tillegg til løsningsmidler, gelformer, suppositoriebasiser, tablettek-sipienser og andre aktive forbindelsesbærere, er det mulig å anvende, for eksempel, antioksidanter, dispergeringsmid-ler, emulgatorer, skumdempingsmidler, smakskorrigerere, preserveringsmidler, løsningsmidler, fargestoffer eller spesielt permeabilitetsfremmere og komplekseringsmidler (f.eks. cyklodekstriner).
De aktive forbindelser kan administreres oralt, parenteralt eller perkutant.
Generelt har det vist seg fordelaktig i human medisin å administrere de(n) aktive forbindelse(r) i tilfelle av oral administrasjon i en daglig dose på omtrent 0,01 til omtrent 20, fortrinnsvis 0,05 til 5, spesielt 0,1 til 1,5, mg/kg kroppsvekt, hvis passende i form av flere, fortrinnsvis 2 til 4, individuelle doser for å oppnå det ønskede resultat. I tilfellet av parenteral behandling, lignende eller (spesielt i tilfellet av intravenøs administrasjon av de aktive forbindelser) kan som en regel lavere doser anvendes. Enhver fagmann kan lett bestemme den optimale dose og administrasjonsmåte av de aktive forbindelser nødvendig i hvert tilfelle på basisen av hans/hennes ekspertkunnskap.
Hvis forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og/eller deres salter skal anvendes for behandlingen av de ovennevnte sykdommer, kan de farmsøytiske preparater også inneholde en eller flere farmakologisk aktive bestanddeler av andre farmsøytiske grupper. Eksempler som kan nevnes er: beroligende midler (for eksempel fra gruppen bestående av benzodiazepinene, f.eks. diazepam), spasmolytika (f.eks. bietamiverin eller camylofin), antikolinergika (f.eks. oksyfencyclimin eller fenkarbamid), lokal anestetika (f.eks. tetrakain eller prokain), og eventuelt også enzymer, vitaminer eller aminosyrer.
I denne sammenheng skal det spesielt fremheves kombinasjonen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med farma-søytika som hemmer syresekresjon, slik som, for eksempel, H2-blokkere (f.eks. cimetidin, ranitidin), H+/K+-ATPasein-hibitorer (f.eks. omeprazol, pantoprazol), eller videre med "perifere" antikolinergika (f.eks. pirenzepin, telenzepin) og med gastrinantagonister med det mål å øke hoved-virkningen på en additiv eller superadditiv måte og/eller for å eliminere eller redusere bieffektene, eller videre kombinasjonen med antibakterielle aktive substanser (slik som, for eksempel, cefalosporiner, tetracykliner, penicil-liner, makrolider, nitroimidazoler eller alternativt vis-mutsalter) for å kontrollere Helicobacter pylori. Antibakterielle aktive kombinasjonskomponenter som kan nevnes er, for eksempel, mezlocillin, ampicillin, amoksicillin, cefa-lotin, cefoksitin, cefotaksim, imipenem, gentamycin, ami-kacin, erytromycin, ciprofloksacin, metronidazole, klari-tromycin, azitromycin og kombinasjoner derav (f.eks. kla-ritromycin + metronidazol).
Farmakologi
Den utmerkede gastrisk beskyttende virkning og den gastriske sekresjonshemmende virkning av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan demonstreres i undersøkelser på dyreeksperimentelle modeller. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen undersøkt i modellen nevnt under har blitt utstyrt med nummer som tilsvarer numrene til disse forbindelser i eksemplene.
Testing av den sekresjonshemmende virkning på den perfuserte rottemage
I tabelle A under vises innflytelsen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen etter intravenøs administrasjon på syresekresjonen stimulert av pentagastrin på den perfuserte rottemage in vivo.
Metode
Abdomen på anestetiserte rotter (CD-rotter, hunn, 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. uretan) ble åpnet etter trakeotomi ved hjelp av et median øvre abdominalt innsnitt og et PVC-kateter ble festet transoralt i spiserøret og et ytterligere kateter via mageporten slik at endene på slangen akkurat prosjekterte inn i det gastriske hulrom. Kateteret som fører fra mageporten førte utover gjennom en sideåpning i den høyre abdominale vegg.
Etter grundig skylling (ca 50-100 ml), ble varm fysiologisk NaCl-løsning ved 37 °C kontinuerlig passert gjennom magesekken (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). pH (pH meter 632, glasselektrode EA 147; § = 5 mm, Metrohm), og, ved titrering med en nylaget 0,01 N NaOH-løsning til pH 7 (Dosimat 665 Metrohm), den utskilte HC1 ble bestemt i effluenten, i hvert tilfelle samlet ved et intervall på 15 minutter.
Den gastriske sekresjon ble stimulert ved kontinuerlig perfusjon av 1 ug/kg (= 1,65 ml/h) av i.v. pentagastrin (venstre femorale vene) ca 30 min etter slutten på opera-sjonen (dvs. etter bestemmelse av 2 preliminære fraksjo-ner) . Substansene som skulle testes ble administrert intraduodenalt i 2,5 ml/kg væskevolum 60 min etter starten av den pentagastrin kontinuerlige infusjon.
Dyrenes kroppstemperatur ble holdt ved en konstant 37,8-38 °C ved infrarød stråling og varmeputer (automatisk, trinn-løs kontroll ved hjelp av rektale temperatursensorer).

Claims (17)

1. Forbindelse med formel 1
hvor RI er l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkyl, R2 er hydrogen eller halogen, R3a er hydrogen, R3b er hydrogen, en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy, hydroksy-l-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, eller hvor R4a og R4b sammen er 0 (oksygen) , en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen, hydroksyl, l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, Arom er fenyl, furanyl (furyl) eller tiofenyl (tienyl), X er 0 (oksygen) eller NH, og dens salter.
2. Forbindelse med formel 1 ifølge krav 1, hvor RI er l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkyl, R2 er halogen, R3a er hydrogen, R3b er hydrogen, en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy, hydroksy-l-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, eller hvor R4a og R4b sammen er 0 (oksygen) , en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen, hydroksyl, l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, Arom er fenyl, furanyl (furyl) eller tiofenyl (tienyl), X er 0 (oksygen) eller NH, og dens salter.
3. Forbindelse med formel 1 ifølge krav 1, hvor RI er l-4C-alkyl, R2 er halogen, R3a er hydrogen, R3b er hydrogen, en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy, hydroksy-l-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, eller hvor R4a og R4b sammen er 0 (oksygen) , en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen, hydroksyl, l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, Arom er fenyl, X er 0 (oksygen) eller NH, og dens salter.
4. Forbindelse med formel 1 ifølge krav 1, hvor RI er l-4C-alkyl, R2 er halogen, R3a er hydrogen, R3b er hydrogen, en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydroksyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, Arom er fenyl, X er 0 (oksygen) eller NH, og dens salter.
5. Forbindelse med formel 1 ifølge krav 1, hvor RI er l-4C-alkyl, R2 er klor eller brom, R3a er hydrogen, R3b er hydrogen, en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydroksyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, Arom er fenyl, X er 0 (oksygen) eller NH, og dens salter.
6. Forbindelse med formel 1 ifølge krav 1, hvor RI er metyl, R2 er klor eller brom, R3a er hydrogen, R3b er hydrogen, en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydroksyl, Arom er fenyl, X er 0 (oksygen) eller NH, og dens salter.
7. Forbindelse ifølge krav 1, som har den følgende formel
1<*>,
hvor RI er l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkyl, R2 er hydrogen eller halogen, R3a er hydrogen, R3b er hydrogen, en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy, hydroksy-l-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, eller hvor R4a og R4b sammen er 0 (oksygen) , R5a er hydrogen, hydroksyl, l-4C-alkoksy eller l-4C-alkok- sy-l-4C-alkoksy, R5b er hydrogen, Arom er fenyl, furanyl (furyl) eller tiofenyl (tienyl), X er 0 (oksygen) eller NH, og dens salter.
8. Forbindelse med formel 1<*>ifølge krav 7, hvor RI er l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkyl, R2 er halogen, R3a er hydrogen, R3b er hydrogen, en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy, hydroksy-l-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, eller hvor R4a og R4b sammen er 0 (oksygen) , R5a er hydrogen, hydroksyl, l-4C-alkoksy eller l-4C-alkok- sy-l-4C-alkoksy, R5b er hydrogen, Arom er fenyl, furanyl (furyl) eller tiofenyl (tienyl), X er 0 (oksygen) eller NH, og dens salter.
9. Forbindelse med formel 1<*>ifølge krav 7, hvor RI er l-4C-alkyl, R2 er halogen, R3a er hydrogen, R3b er hydrogen, en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, R5a er hydroksyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, R5b er hydrogen, Arom er fenyl, X er 0 (oksygen) eller NH, og dens salter.
10. Forbindelse med formel 1<*>ifølge krav 7, hvor RI er metyl, R2 er klor eller brom, R3a er hydrogen, R3b er hydrogen, en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, R5a er hydroksyl, R5b er hydrogen, Arom er fenyl, X er 0 (oksygen) eller NH, og dens salter.
11. Forbindelse med formel 1 ifølge krav 1, hvor RI er l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkyl, R2 er hydrogen, R3a er hydrogen, R3b er hydrogen, en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy, hydroksy-l-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, eller hvor R4a og R4b sammen er 0 (oksygen) , en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen, hydroksyl, l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, Arom er fenyl, furanyl (furyl) eller tiofenyl (tienyl), X er 0 (oksygen) eller NH, og dens salter.
12. Forbindelse med formel 1 ifølge krav 1, hvor RI er l-4C-alkyl, R2 er hydrogen, R3a er hydrogen, R3b er hydrogen, en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, R5a er hydroksyl R5b er hydrogen, Arom er fenyl, X er 0 (oksygen) eller NH, og dens salter.
13. Forbindelse med formel 1<*>som gitt krav 7, hvor RI er l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkyl, R2 er hydrogen, R3a er hydrogen, R3b er hydrogen, en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy, hydroksy-l-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, eller hvor R4a og R4b sammen er 0 (oksygen) , en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen, hydroksyl, l-4C-alkoksy eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, Arom er fenyl, furanyl (furyl) eller tiofenyl (tienyl), X er 0 (oksygen) eller NH, og dens salter.
14. Forbindelse med formel 1<*>som gitt i krav 7, hvor RI er l-4C-alkyl, R2 er hydrogen, R3a er hydrogen, R3b er hydrogen, en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl eller l-4C-alkoksy-l-4C-alkoksy, R5a er hydroksyl, R5b er hydrogen, Arom er fenyl, X er 0 (oksygen) eller NH, og dens salter.
15. Forbindelse som er valgt fra gruppen bestående av (7R,8R,9R)-7,8-dihydroksy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin, (7S,8R,9R)-8-hydroksy-2-metyl-7-(2-metoksyetoksy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin, (7R,8R,9R)-8-hydroksy-2-metyl-7-(2-metoksyetoksy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin, (7R,8R,9R)-3-brom-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin, (7R,8R,9R)-3-klor-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin, (7R,8R,9R)-3-brom-7-hydroksy-8-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin, (7R, 8R,9R)-3-klor-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-7if-8, 9-dihydro-pyrano [2, 3-c] imidazo [1, 2-a] pyridin, (7R,8R,9R)-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-9-fenyl-1H- 8, 9-dihydro-pyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin, (7R,8R,9R)-7,8-dihydroksy-2-metyl-9-fenyl-7#-8,9-dihydro-pyrano [2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin, (7S,8R,9R)-7,8-dihydroksy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin, (7R,8R,9R)-8-hydroksy-7-metoksy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [ 1,2-h] [1,7]naftyridin, (7S,8R,9R)-8-hydroksy-7-metoksy-2-metyl-9-fenyl-7, 8, 9,10-tetrahydroimidazo [ 1,2-h] [1,7]naftyridin og dens salter.
16. Medikament omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 ti 14 og/eller et farmakologisk akseptabelt salt derav sammen med vanlige farmsøytiske eksipienser og/eller vehikler.
17. Anvendelse av forbindelsene ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 og deres farmakologisk akseptable salter for fremstillingen av medikamenter som anvendes for behandlingen og/eller profylaksen av gastrointestinale sykdommer.
NO20031830A 2000-10-25 2003-04-24 Polysubstituerte imidazopyridiner samt anvendelse derav til fremstillinig av medikamenter som gastriske sekresjonshemmere NO325736B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00123133 2000-10-25
PCT/EP2001/012207 WO2002034749A1 (en) 2000-10-25 2001-10-23 Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031830D0 NO20031830D0 (no) 2003-04-24
NO20031830L NO20031830L (no) 2003-04-24
NO325736B1 true NO325736B1 (no) 2008-07-14

Family

ID=8170193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031830A NO325736B1 (no) 2000-10-25 2003-04-24 Polysubstituerte imidazopyridiner samt anvendelse derav til fremstillinig av medikamenter som gastriske sekresjonshemmere

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6869949B2 (no)
EP (1) EP1332143A1 (no)
JP (1) JP2004512338A (no)
KR (1) KR20040011423A (no)
CN (1) CN1692113A (no)
AU (2) AU1056302A (no)
BR (1) BR0114873A (no)
CA (1) CA2426616A1 (no)
EA (1) EA008151B1 (no)
HR (1) HRP20030323A2 (no)
HU (1) HUP0302308A2 (no)
IL (1) IL154850A0 (no)
MX (1) MXPA03003706A (no)
NO (1) NO325736B1 (no)
NZ (1) NZ525281A (no)
PL (1) PL360412A1 (no)
SK (1) SK5072003A3 (no)
WO (1) WO2002034749A1 (no)
ZA (1) ZA200302038B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6869949B2 (en) * 2000-10-25 2005-03-22 Altana Pharma Ag Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors
DE10145457A1 (de) * 2001-09-14 2003-04-03 Basf Ag Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen
MXPA04007895A (es) 2002-02-15 2004-10-15 Altana Pharma Ag Compuestos n-acilo triciclicos.
TWI295575B (en) * 2002-04-24 2008-04-11 Altana Pharma Ag Nitrosated imidazopyridines
BR0316752A (pt) * 2002-12-20 2005-10-25 Altana Pharma Ag Silil éteres
MXPA05008490A (es) * 2003-02-17 2005-10-18 Altana Pharma Ag Combinaciones que contienen imidazopiridinas y su uso en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales inflamatorias.
US20060194972A1 (en) * 2003-04-03 2006-08-31 Altana Pharma Ag Process for the production of imidazopyridin-8-ones
AR044129A1 (es) * 2003-05-06 2005-08-24 Altana Pharma Ag Compuestos intermedios de imidazopiridina. proceso de preparacion.
EP1974730A1 (en) 2003-11-03 2008-10-01 AstraZeneca AB Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives for use in the treatment of sleep disturbance due to silent gastro-esophageal reflux
AR046893A1 (es) * 2003-12-16 2005-12-28 Altana Pharma Ag Bencimidazoles triciclicos
AR046941A1 (es) * 2003-12-19 2006-01-04 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas triciclicas y su uso como inhibidores de secrecion de acido gastrico
AU2004298453A1 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Altana Pharma Ag Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives
CA2582256A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Altana Pharma Ag Substituted tricyclic benzimidazoles
AR051375A1 (es) * 2004-10-15 2007-01-10 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas difluoro substituidas
WO2008058990A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Nycomed Gmbh 7,7-disubstituted pyrano-[2,3-c]-imidazo-[1,2-a]-pyridine derivatives and their use as gastric acid secretion inhibitors
WO2012027240A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468400A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
US4673679A (en) * 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
WO1992021341A1 (en) * 1991-05-31 1992-12-10 Pfizer Inc. Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents
DE4308095A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Ag Prodrug-Derivate von Arzneimittelwirkstoffen mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
SE9401197D0 (sv) 1994-04-11 1994-04-11 Astra Ab Active compounds
PT971922E (pt) * 1997-03-24 2004-09-30 Altana Pharma Ag Compostos de tetra-hidropirido
WO1998042707A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydropyrido compounds
ZA982445B (en) * 1997-03-24 1998-09-24 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Tetrahydropyrido compounds
WO1998054188A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fused dihydropyrans
EA005377B1 (ru) * 1998-09-23 2005-02-24 Алтана Фарма Аг ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО [1,2-h][1,7] НАФТИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
JP2002528548A (ja) * 1998-11-03 2002-09-03 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング イミダゾナフチリジン
DK1173439T3 (da) * 1999-04-17 2003-09-08 Altana Pharma Ag Halogenalkoxy-imidazonaphthyridiner
AU783764B2 (en) * 2000-03-29 2005-12-01 Altana Pharma Ag Alkylated imidazopyridine derivatives
WO2001072755A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Altana Pharma Ag Pyrano[2,3-c]imidazo[-1,2-a]pyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders
IL151200A0 (en) * 2000-03-29 2003-04-10 Altana Pharma Ag Tricyclic imidazopyridine prodrug derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU783724B2 (en) * 2000-03-29 2005-12-01 Altana Pharma Ag Tricyclic imidazopyridines
US6869949B2 (en) * 2000-10-25 2005-03-22 Altana Pharma Ag Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300478A1 (ru) 2003-12-25
SK5072003A3 (en) 2003-09-11
AU2002210563B2 (en) 2007-03-01
WO2002034749A1 (en) 2002-05-02
JP2004512338A (ja) 2004-04-22
US20040214852A1 (en) 2004-10-28
HUP0302308A2 (hu) 2003-11-28
EA008151B1 (ru) 2007-04-27
US7141567B2 (en) 2006-11-28
NO20031830D0 (no) 2003-04-24
US6869949B2 (en) 2005-03-22
KR20040011423A (ko) 2004-02-05
IL154850A0 (en) 2003-10-31
EP1332143A1 (en) 2003-08-06
CA2426616A1 (en) 2002-05-02
ZA200302038B (en) 2004-04-22
PL360412A1 (en) 2004-09-06
CN1692113A (zh) 2005-11-02
BR0114873A (pt) 2003-07-01
NO20031830L (no) 2003-04-24
US20040106642A1 (en) 2004-06-03
HRP20030323A2 (hr) 2005-04-30
NZ525281A (en) 2004-11-26
AU1056302A (en) 2002-05-06
MXPA03003706A (es) 2005-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0984969B1 (en) Fused dihydropyrans
NO325736B1 (no) Polysubstituerte imidazopyridiner samt anvendelse derav til fremstillinig av medikamenter som gastriske sekresjonshemmere
AU2002210563A1 (en) Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors
EP1127059A1 (en) Imidazonaphthyridines
CA2582294A1 (en) Condensed tricyclic benzimidazoles for the treatment of gastrointestinal disorders
US20060035892A1 (en) Nitrosated imidazopyridines
US20040235882A1 (en) Amino-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestial diseases
US20040235883A1 (en) Alkyl-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1697357A2 (en) Tricyclic benzimidazoles
AU2002328995A1 (en) Alkyl-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal disorders

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104