JP2002528548A - イミダゾナフチリジン - Google Patents
イミダゾナフチリジンInfo
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- JP2002528548A JP2002528548A JP2000579605A JP2000579605A JP2002528548A JP 2002528548 A JP2002528548 A JP 2002528548A JP 2000579605 A JP2000579605 A JP 2000579605A JP 2000579605 A JP2000579605 A JP 2000579605A JP 2002528548 A JP2002528548 A JP 2002528548A
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- alkoxy
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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Abstract
(57)【要約】
式Ｉ：
【化１】
Description
【０００１】 発明の適用分野 本発明は、医薬調製のための活性化合物として医薬品工業で使用される新規の
化合物に関する。
化合物に関する。
【０００２】 従来の技術 米国特許（ＵＳ）第４４６８４００号明細書は、イミダゾピリジン骨格に融合
した種々の環系を有する三環式イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンを記載しており
、この化合物は、消化性潰瘍疾患の治療に適すると記載されている。国際特許出
願ＷＯ９８／４２７０７号明細書は、著しく特異な置換パターンを有するテトラ
ヒドロイミダゾナフチリジンを開示しており、この化合物は同様に消化器疾患の
治療に適すると記載されている。
した種々の環系を有する三環式イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンを記載しており
、この化合物は、消化性潰瘍疾患の治療に適すると記載されている。国際特許出
願ＷＯ９８／４２７０７号明細書は、著しく特異な置換パターンを有するテトラ
ヒドロイミダゾナフチリジンを開示しており、この化合物は同様に消化器疾患の
治療に適すると記載されている。
【０００３】 本発明の説明 本発明は、式Ｉ
【０００４】
【化３】
【０００５】 〔式中、 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシルＣ１〜Ｃ４−アルキルであり
、 Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルカルボニルオキシまたは基Ｒ４’であるか、またはＲ４ａおよび
Ｒ４ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、 ここで 基Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ９、 −Ｏ−ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ１−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ１−Ｏ−Ｒ９または −Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ９ であり、式中、 Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ
−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、カ
ルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
、ＡｒまたはＡｒ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（式中、ＡｒはフェニルまたはＣ１〜
Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニ
ルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ
およびニトロから成る群から選ばれている１個、２個または３個の同一または異
なる置換基を有する置換フェニルである）であり、 ａｌｋ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、ハロ
ゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルで置換
されているＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ３〜Ｃ４−アルケニレンであり、 ｍは、２〜７の整数であり、 ｎは、数０、１または２であり、かつ ｐは、数０、１または２であり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルカルボニルオキシまたは基Ｒ５’であるか、またはＲ５ａおよび
Ｒ５ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、 ここで、 基Ｒ５’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、 −Ｏ−ａｌｋ２−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−ａｌｋ２−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−ａｌｋ２−Ｏ−Ｒ１０または −Ｓ（Ｏ）ｒ−ａｌｋ２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０ であり、式中、 Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキ
シ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１ 〜Ｃ４−アルキルまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ル、ＡｒまたはＡｒ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（式中、ＡｒはフェニルまたはＣ１ 〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフル
オロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボ
ニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミ
ノおよびニトロから成る群から選ばれている１個、２個または３個の同一または
異なる置換基を有する置換フェニルである）であり、 ａｌｋ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、ハロ
ゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルで置換
されているＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ３〜Ｃ４−アルケニレンであり、 ｑは、２〜７の整数であり、 ｒは、数０、１または２であり、かつ ｔは、数０、１または２であり、 Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４ −アルコキシカルボニルアミノまたはトリフルオロメチルであり、 Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ
であり、かつ Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである〕 の化合物およびこれらの塩を提供し、 ここで、置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方はＲ４’でなければならないか、およ
び／または置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方はＲ５’でなければならない。
、 Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルカルボニルオキシまたは基Ｒ４’であるか、またはＲ４ａおよび
Ｒ４ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、 ここで 基Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ９、 −Ｏ−ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ１−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ１−Ｏ−Ｒ９または −Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ９ であり、式中、 Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ
−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、カ
ルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
、ＡｒまたはＡｒ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（式中、ＡｒはフェニルまたはＣ１〜
Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニ
ルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ
およびニトロから成る群から選ばれている１個、２個または３個の同一または異
なる置換基を有する置換フェニルである）であり、 ａｌｋ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、ハロ
ゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルで置換
されているＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ３〜Ｃ４−アルケニレンであり、 ｍは、２〜７の整数であり、 ｎは、数０、１または２であり、かつ ｐは、数０、１または２であり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルカルボニルオキシまたは基Ｒ５’であるか、またはＲ５ａおよび
Ｒ５ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、 ここで、 基Ｒ５’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、 −Ｏ−ａｌｋ２−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−ａｌｋ２−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−ａｌｋ２−Ｏ−Ｒ１０または −Ｓ（Ｏ）ｒ−ａｌｋ２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０ であり、式中、 Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキ
シ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１ 〜Ｃ４−アルキルまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ル、ＡｒまたはＡｒ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（式中、ＡｒはフェニルまたはＣ１ 〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフル
オロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボ
ニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミ
ノおよびニトロから成る群から選ばれている１個、２個または３個の同一または
異なる置換基を有する置換フェニルである）であり、 ａｌｋ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、ハロ
ゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルで置換
されているＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ３〜Ｃ４−アルケニレンであり、 ｑは、２〜７の整数であり、 ｒは、数０、１または２であり、かつ ｔは、数０、１または２であり、 Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４ −アルコキシカルボニルアミノまたはトリフルオロメチルであり、 Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ
であり、かつ Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである〕 の化合物およびこれらの塩を提供し、 ここで、置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方はＲ４’でなければならないか、およ
び／または置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方はＲ５’でなければならない。
【０００６】 Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝状アル
キル基を表す。挙げることができる例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル
、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
キル基を表す。挙げることができる例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル
、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【０００７】 ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシル基で置換されている上記
のＣ１〜Ｃ４−アルキル基である。挙げることができる例は、ヒドロキシメチル
、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル基である。
のＣ１〜Ｃ４−アルキル基である。挙げることができる例は、ヒドロキシメチル
、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル基である。
【０００８】 本発明の目的に対して、ハロゲンは臭素、塩素およびフッ素である。
【０００９】 Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子に加えて、炭素原子１〜４個を有する直
鎖状または分枝状アルキル基を含む基を表す。挙げることができる例は、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシおよび有利にはエトキシおよびメトキシ基である。
鎖状または分枝状アルキル基を含む基を表す。挙げることができる例は、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシおよび有利にはエトキシおよびメトキシ基である。
【００１０】 Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、さらにＣ１〜Ｃ４−ア
ルコキシ−により置換されている上記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の一つを表す
。挙げることができる例は、基２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ −ＣＨ２−Ｏ−）および２−（エトキシ）−エトキシ（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｏ−）である。
ルコキシ−により置換されている上記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の一つを表す
。挙げることができる例は、基２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ −ＣＨ２−Ｏ−）および２−（エトキシ）−エトキシ（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｏ−）である。
【００１１】 Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基に加えて、上記のＣ１〜Ｃ ４ −アルキル基の１個を含む基をあらわす。挙げることができる例はアセチル基
である。
である。
【００１２】 Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシは、上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の
１個が結合しているカルボニルオキシ基である。挙げることができる例は、アセ
トキシ基（ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−）である。
１個が結合しているカルボニルオキシ基である。挙げることができる例は、アセ
トキシ基（ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−）である。
【００１３】 Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、炭素原子１〜７個を有する直鎖状または分枝状アル
キル基を表す。挙げることができる例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチル
ヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（
３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネ
オペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
キル基を表す。挙げることができる例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチル
ヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（
３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネ
オペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【００１４】 ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、上記のハロゲン原子１個で置換されてい
る上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の一つを表す。挙げることができる例は、３−
クロロプロピル基である。
る上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の一つを表す。挙げることができる例は、３−
クロロプロピル基である。
【００１５】 Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、上記のＣ１〜Ｃ４−アル
コキシ基の１個により置換されている上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の一つを表
す。挙げることができる例は、メトキシメチル、メトキシエチルおよびブトキシ
エチル基である。
コキシ基の１個により置換されている上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の一つを表
す。挙げることができる例は、メトキシメチル、メトキシエチルおよびブトキシ
エチル基である。
【００１６】 カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、例えばカルボキシ−メチル（−ＣＨ２ ＣＯＯＨ）またはカルボキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）基を表す。
【００１７】 Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、上記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１
個が結合しているカルボニル基を表す。挙げることができる例は、メトキシカル
ボニル（ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）およびエトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−）基である。
個が結合しているカルボニル基を表す。挙げることができる例は、メトキシカル
ボニル（ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）およびエトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−）基である。
【００１８】 Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、上記のＣ１〜
Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１個により置換されている上記のＣ１〜Ｃ４−
アルキル基の一つを表す。挙げることができる例は、エトキシカルボニルメチル
基（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−）である。
Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１個により置換されている上記のＣ１〜Ｃ４−
アルキル基の一つを表す。挙げることができる例は、エトキシカルボニルメチル
基（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−）である。
【００１９】 ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノは、同じかまたは異なってもよい上記のＣ１ 〜Ｃ４−アルキル基の２個により置換されているアミノ基を表す。挙げることが
できる例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジイソプロピルアミノ基で
ある。
できる例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジイソプロピルアミノ基で
ある。
【００２０】 ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、上記のジ−Ｃ１ 〜Ｃ４−アルキルアミノ基の１個により置換されている上記のＣ１〜Ｃ４−アル
キル基の一つを表す。挙げることができる例は、ジメチルアミノメチル、ジメチ
ルアミノエチルおよびジエチルアミノエチル基である。
キル基の一つを表す。挙げることができる例は、ジメチルアミノメチル、ジメチ
ルアミノエチルおよびジエチルアミノエチル基である。
【００２１】 Ａｒ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、Ａｒにより置換されている上記のＣ１〜Ｃ４ −アルキル基の一つを表し、ここでＡｒは上記に定義されている。挙げることが
できる例は、フェネチルおよびベンジル基である。
できる例は、フェネチルおよびベンジル基である。
【００２２】 Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ
カルボニル基の１個により置換されているアミノ基を表す。挙げることができる
例は、エトキシカルボニルアミノおよびメトキシカルボニルアミノ基である。
カルボニル基の１個により置換されているアミノ基を表す。挙げることができる
例は、エトキシカルボニルアミノおよびメトキシカルボニルアミノ基である。
【００２３】 Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、上記のＣ１ 〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１個が結合しているカルボニ
ル基を表す。挙げることができる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニル（
ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）および２−（エトキシ）エトキシカル
ボニル（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）基である。
ル基を表す。挙げることができる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニル（
ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）および２−（エトキシ）エトキシカル
ボニル（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）基である。
【００２４】 Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノは、上記
のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１個により
置換されているアミノ基を表す。挙げることができる例は、２−（メトキシ）−
エトキシカルボニルアミノおよび２−（エトキシ）−エトキシカルボニルアミノ
基である。
のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１個により
置換されているアミノ基を表す。挙げることができる例は、２−（メトキシ）−
エトキシカルボニルアミノおよび２−（エトキシ）−エトキシカルボニルアミノ
基である。
【００２５】 Ｃ１〜Ｃ７−アルキレンは、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ７−アルキレン基を
表し、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリ
メチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２ −ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，２−ジメチルエチレン〔−Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−〕、１，１−ジメチルエチレン〔−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−〕、２，
２−ジメチルエチレン〔−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２−〕、イソプロピリデン〔
−Ｃ（ＣＨ３）２−〕、１−メチルエチレン〔−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−〕、
ペンタメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ヘキサメチ
レン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）およびヘプタメ
チレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基で
ある。
表し、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリ
メチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２ −ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，２−ジメチルエチレン〔−Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−〕、１，１−ジメチルエチレン〔−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−〕、２，
２−ジメチルエチレン〔−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２−〕、イソプロピリデン〔
−Ｃ（ＣＨ３）２−〕、１−メチルエチレン〔−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−〕、
ペンタメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ヘキサメチ
レン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）およびヘプタメ
チレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基で
ある。
【００２６】 Ｃ３〜Ｃ４−アルキレンは、直鎖状Ｃ３〜Ｃ４−アルキレン基、例えば１−プ
ロペニレン、２−プロペニレンおよび３−ブテニレン基を表す。
ロペニレン、２−プロペニレンおよび３−ブテニレン基を表す。
【００２７】 式Ｉの化合物の好適な塩は、その置換基に依存して、特にはすべての酸の付加
塩である。特に挙げられるのは、薬剤に慣用的に使用される無機および有機酸の
薬理学的に認容可能な塩から作られてもよい。これらの好適なものは、酸、例え
ば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコ
ン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサ
リチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ギ酸、酒
石酸、エンボン酸(embonic acid)、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性および非水溶性の
酸付加塩から作られてもよく、その際、酸は塩調製の場合に、酸が１塩基酸であ
るかまたは多塩基酸であるかにより、またどの塩を希望するかにより、等モル比
またはこれとは異なる比で使用される。
塩である。特に挙げられるのは、薬剤に慣用的に使用される無機および有機酸の
薬理学的に認容可能な塩から作られてもよい。これらの好適なものは、酸、例え
ば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコ
ン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサ
リチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ギ酸、酒
石酸、エンボン酸(embonic acid)、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性および非水溶性の
酸付加塩から作られてもよく、その際、酸は塩調製の場合に、酸が１塩基酸であ
るかまたは多塩基酸であるかにより、またどの塩を希望するかにより、等モル比
またはこれとは異なる比で使用される。
【００２８】 例えば工業規模での本発明による化合物の調製におけるプロセス製品として最
初に得ることができる薬理学的に許容できない塩は、当業者に公知の方法により
薬理学的に許容できる塩に転換される。
初に得ることができる薬理学的に許容できない塩は、当業者に公知の方法により
薬理学的に許容できる塩に転換される。
【００２９】 本発明による化合物およびこれらの塩が、例えば結晶の形で単離された場合に
、種々の量の溶剤を含むことができることは、当業者に公知である。従って、本
発明は、式Ｉの化合物のあらゆる溶剤和物、および殊にはあらゆる水和物、およ
び式Ｉの化合物の塩のあらゆる溶剤和物、および殊にはあらゆる溶剤和物を含む
。
、種々の量の溶剤を含むことができることは、当業者に公知である。従って、本
発明は、式Ｉの化合物のあらゆる溶剤和物、および殊にはあらゆる水和物、およ
び式Ｉの化合物の塩のあらゆる溶剤和物、および殊にはあらゆる溶剤和物を含む
。
【００３０】 式Ｉの化合物は、少なくとも３個のキラル中心を有する。本発明は、本発明の
有利な目的物である純粋のエナンチオマーを含むすべての８種の可能な立体異性
体をすべての混合比で提供する。
有利な目的物である純粋のエナンチオマーを含むすべての８種の可能な立体異性
体をすべての混合比で提供する。
【００３１】 有利なＲ１の例はメチル基である。
【００３２】 有利なＲ２の例はメチルおよびヒドロキシメチル基である。
【００３３】 本発明の範囲内で、Ｒ３は有利には水素である。
【００３４】 挙げることができる基Ｒ９または１０の例は、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ジフルオロメチル、２，２，２−
トリフルオロエチル、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシプロピル、メト
キシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、カルボキシメ
チル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、メトキシカルボキシメチル、ジ
メチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、フェニル、ベンジル、４−クロロ
フェニル、４−アミノフェニル、４−クロロベンジル、４−ジフルオロメトキシ
フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メチルベンジル、３−メチ
ルベンジル、２，４−ジアミノフェニル、２−メチル−４−ｔ−ブチルフェニル
、２−ニトロ−４−アセチルフェニル、４−フルオロベンジル、４−ニトロフェ
ニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、２−メトキシカルボニルアミ
ノ−６−メチルフェニル、２−メトキシエトキシカルボニルアミノ−６−メチル
フェニル、２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルおよび２−メト
キシエトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルである。
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ジフルオロメチル、２，２，２−
トリフルオロエチル、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシプロピル、メト
キシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、カルボキシメ
チル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、メトキシカルボキシメチル、ジ
メチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、フェニル、ベンジル、４−クロロ
フェニル、４−アミノフェニル、４−クロロベンジル、４−ジフルオロメトキシ
フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メチルベンジル、３−メチ
ルベンジル、２，４−ジアミノフェニル、２−メチル−４−ｔ−ブチルフェニル
、２−ニトロ−４−アセチルフェニル、４−フルオロベンジル、４−ニトロフェ
ニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、２−メトキシカルボニルアミ
ノ−６−メチルフェニル、２−メトキシエトキシカルボニルアミノ−６−メチル
フェニル、２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルおよび２−メト
キシエトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルである。
【００３５】 挙げることができるアルキレンおよびアルケニレン基それぞれａｌｋ１および
ａｌｋ２の例は、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−フェニルエチ
レン、２−フェニルエチレン、１−プロピルプロピレン、３−プロピルプロピレ
ン、２−アミノプロピレン、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピレン、２
−ヒドロキシプロピレン、２−オキソプロピレン、２−カルボキシプロピレン、
１−アセチル−１，２−ジメチルエチレン、２−アセチル−１，２−ジメチルエ
チレン、１，１−ジメチル−２−オキソエチレン、１−オキソ−２，２−ジメチ
ルエチレン、１，３−ジオキソブチレン、２，４−ジオキソブチレン、１，２−
ジオキソプロピレン、２，３−ジオキソプロピレン、プロプ−１−エニレン、プ
ロプ−２−エニレン、ブト−１−エニレン、ブト−２−エニレン、ブト−３−エ
ニレン、ブト−４−エニレン、ブタ−１，３−ジエニレン、ブタ−２，４−ジエ
ニレン、１−オキソ−ブト−２−エニレン、４−オキソ−ブト−２−エニレン、
１−オキソ−２，２−ジフルオロエチレン、２−オキソ−１，１−ジフルオロエ
チレン、１−オキソプロピレン、３−オキソプロピレン、１−カルボキシエチレ
ンおよび２−カルボキシエチレンである。
ａｌｋ２の例は、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−フェニルエチ
レン、２−フェニルエチレン、１−プロピルプロピレン、３−プロピルプロピレ
ン、２−アミノプロピレン、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピレン、２
−ヒドロキシプロピレン、２−オキソプロピレン、２−カルボキシプロピレン、
１−アセチル−１，２−ジメチルエチレン、２−アセチル−１，２−ジメチルエ
チレン、１，１−ジメチル−２−オキソエチレン、１−オキソ−２，２−ジメチ
ルエチレン、１，３−ジオキソブチレン、２，４−ジオキソブチレン、１，２−
ジオキソプロピレン、２，３−ジオキソプロピレン、プロプ−１−エニレン、プ
ロプ−２−エニレン、ブト−１−エニレン、ブト−２−エニレン、ブト−３−エ
ニレン、ブト−４−エニレン、ブタ−１，３−ジエニレン、ブタ−２，４−ジエ
ニレン、１−オキソ−ブト−２−エニレン、４−オキソ−ブト−２−エニレン、
１−オキソ−２，２−ジフルオロエチレン、２−オキソ−１，１−ジフルオロエ
チレン、１−オキソプロピレン、３−オキソプロピレン、１−カルボキシエチレ
ンおよび２−カルボキシエチレンである。
【００３６】 挙げることができる化合物は、 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシルＣ１〜Ｃ４−アルキルであり
、 Ｒ３は、水素であり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、または
基Ｒ４’であり、 ここで 基Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ９または −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９ であり、式中、 Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ
−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
であり、 ｍは、２〜７の整数であり、 ｎは、数０、１または２であり、かつ ｐは、数０、１または２であり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたは基
Ｒ５’であり、 ここで、 基Ｒ５’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、または −Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０ であり、式中、 Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキ
シ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ルであり、 ｑは、２〜７の整数であり、 ｒは、数０、１または２であり、かつ ｔは、数０、１または２であり、 Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、 Ｒ７は、水素またはハロゲンであり、かつ Ｒ８は、水素である 化合物およびこれらの塩であり、 ここで、置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方はＲ４’でなければならないか、およ
び／または置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方はＲ５’でなければならない。
、 Ｒ３は、水素であり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、または
基Ｒ４’であり、 ここで 基Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ９または −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９ であり、式中、 Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ
−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
であり、 ｍは、２〜７の整数であり、 ｎは、数０、１または２であり、かつ ｐは、数０、１または２であり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたは基
Ｒ５’であり、 ここで、 基Ｒ５’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、または −Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０ であり、式中、 Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキ
シ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ルであり、 ｑは、２〜７の整数であり、 ｒは、数０、１または２であり、かつ ｔは、数０、１または２であり、 Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、 Ｒ７は、水素またはハロゲンであり、かつ Ｒ８は、水素である 化合物およびこれらの塩であり、 ここで、置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方はＲ４’でなければならないか、およ
び／または置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方はＲ５’でなければならない。
【００３７】 重要な本発明による化合物は、式Ｉ＊
【００３８】
【化４】
【００３９】 〔式中、 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシルＣ１〜Ｃ４−アルキルであり
、 Ｒ３は、水素であり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、または
基Ｒ４’であり、 ここで 基Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ９または −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９ であり、式中、 Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ
−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
であり、 ｍは、２〜７の整数であり、 ｎは、数０、１または２であり、かつ ｐは、数０、１または２であり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたは基
Ｒ５’であり、 ここで、 基Ｒ５’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０または −Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０ であり、式中、 Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキ
シ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ルであり、 ｑは、２〜７の整数であり、 ｒは、数０、１または２であり、かつ ｔは、数０、１または２であり、 Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、 Ｒ７は、水素またはハロゲンであり、かつ Ｒ８は、水素である 化合物およびこれらの塩であり、 ここで、置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方はＲ４’でなければならないか、およ
び／または置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方はＲ５’でなければならない。
、 Ｒ３は、水素であり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、または
基Ｒ４’であり、 ここで 基Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ９または −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９ であり、式中、 Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ
−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
であり、 ｍは、２〜７の整数であり、 ｎは、数０、１または２であり、かつ ｐは、数０、１または２であり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたは基
Ｒ５’であり、 ここで、 基Ｒ５’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０または −Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０ であり、式中、 Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキ
シ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ルであり、 ｑは、２〜７の整数であり、 ｒは、数０、１または２であり、かつ ｔは、数０、１または２であり、 Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、 Ｒ７は、水素またはハロゲンであり、かつ Ｒ８は、水素である 化合物およびこれらの塩であり、 ここで、置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方はＲ４’でなければならないか、およ
び／または置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方はＲ５’でなければならない。
【００４０】 重要な式Ｉ＊の化合物の一つの実施態様（実施態様ａ）は、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方は基Ｒ４’であり、かつ置換基
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方はヒドロキシルであるものである。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方はヒドロキシルであるものである。
【００４１】 重要な式Ｉ＊の化合物の一つの実施態様（実施態様ｂ）は、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方は基Ｒ４’であり、かつ置換基
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方はＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１ 〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであるものである。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方はＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１ 〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであるものである。
【００４２】 重要な式Ｉ＊の化合物の一つの実施態様（実施態様ｄ）は、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方は基Ｒ４’であり、かつ置換基
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方は基Ｒ５’であるものである。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方は基Ｒ５’であるものである。
【００４３】 重要な式Ｉ＊の化合物の一つの実施態様（実施態様ｃ）は、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方はＣ１〜Ｃ４−アルコキシまた
はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ置換基Ｒ５ａ
およびＲ５ｂの一方は水素かつ他方は基Ｒ５’であるものである。
はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ置換基Ｒ５ａ
およびＲ５ｂの一方は水素かつ他方は基Ｒ５’であるものである。
【００４４】 重要な実施態様ａ、ｂ、ｃおよびｄの式Ｉ＊の化合物は、殊には Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ３は、水素であり、 基Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨまたは −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９ であり、式中、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ５’は、 −Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨまたは −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ１０ であり、式中、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ６は、水素であり、 Ｒ７は、水素であり、かつ Ｒ８は、水素であり の化合物およびこれらの塩である。
【００４５】 実施態様ａの有利な化合物Ｉ＊は、 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ３は、水素であり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方はＲ４’であり、 ここで 基Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９ −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨまたは −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９ であり、式中、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 ｍは、数２または３であり、かつ ｎは、数０、１または２であり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方はヒドロキシルであり、 Ｒ６は、水素であり、 Ｒ７は、水素であり、かつ Ｒ８は、水素であり の化合物およびこれらの塩である。
【００４６】 実施態様ｂの有利な化合物Ｉ＊は、 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ３は、水素であり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方はＲ４’であり、 ここで 基Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９ −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨまたは −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９ であり、式中、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 ｍは、数２または３であり、かつ ｎは、数０、１または２であり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方はＣ１〜Ｃ４−アルコキシまた
はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、 Ｒ６は、水素であり、 Ｒ７は、水素であり、かつ Ｒ８は、水素であり の化合物およびこれらの塩である。
はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、 Ｒ６は、水素であり、 Ｒ７は、水素であり、かつ Ｒ８は、水素であり の化合物およびこれらの塩である。
【００４７】 実施態様ｃの有利な化合物Ｉ＊は、 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ３は、水素であり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方はＲ４’であり、 ここで Ｒ４’は、 −Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨまたは −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９ であり、式中、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 ｍは、数２または３であり、かつ ｎは、数０、１または２であり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方はＲ５’であり、 Ｒ５’は、 −Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨまたは −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ１０ であり、式中、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 ｑは、数２または３であり、かつ ｒは、数０、１または２であり、 Ｒ６は、水素であり、 Ｒ７は、水素であり、かつ Ｒ８は、水素であり の化合物およびこれらの塩である。
【００４８】 実施態様ｄの有利な化合物Ｉ＊は、 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ３は、水素であり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方はＣ１〜Ｃ４−アルコキシまた
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方はＲ５’であり、 Ｒ５’は、 −Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨまたは −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ１０ であり、式中、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 ｑは、数２または３であり、かつ ｒは、数０、１または２であり、 Ｒ６は、水素であり、 Ｒ７は、水素であり、かつ Ｒ８は、水素であり の化合物およびこれらの塩である。
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方はＲ５’であり、 Ｒ５’は、 −Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨまたは −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ１０ であり、式中、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 ｑは、数２または３であり、かつ ｒは、数０、１または２であり、 Ｒ６は、水素であり、 Ｒ７は、水素であり、かつ Ｒ８は、水素であり の化合物およびこれらの塩である。
【００４９】 選択された有利な化合物Ｉ＊は、Ｒ５ｂが水素である実施態様ａ、ｂ、ｃおよ
びｄのものである。
びｄのものである。
【００５０】 選択された殊に有利な化合物Ｉ＊は、Ｒ５ｂが水素、かつＲ４ｂが水素である
実施態様ａ、ｂ、ｃおよびｄのものである。
実施態様ａ、ｂ、ｃおよびｄのものである。
【００５１】 例として選択された下記の本発明による有利な化合物は、下記の表１
【表１】
のＲ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５ａの置換基定義を有する式Ｉ＊＊を用いて特に挙げ
られる。
のＲ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５ａの置換基定義を有する式Ｉ＊＊を用いて特に挙げ
られる。
【００５２】
【化５】
【００５３】
【表１】
【００５４】
【表２】
【００５５】
【表３】
【００５６】
【表４】
【００５７】
【表５】
【００５８】
【表６】
【００５９】
【表７】
【００６０】
【表８】
【００６１】
【表９】
【００６２】
【表１０】
【００６３】
【表１１】
【００６４】 本発明による化合物は、例えば、置換基Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂ
の少なくとも１個がヒドロキシルであるＷＯ９８／４２７０７号明細書から公知
の式Ｉの化合物（以後「出発物質」と呼ぶ）から出発して製造される。出発物質
から出発して、本発明による化合物は、希望する最終用途の応じて種々の経路で
製造でき、その例として以下に記載する。
の少なくとも１個がヒドロキシルであるＷＯ９８／４２７０７号明細書から公知
の式Ｉの化合物（以後「出発物質」と呼ぶ）から出発して製造される。出発物質
から出発して、本発明による化合物は、希望する最終用途の応じて種々の経路で
製造でき、その例として以下に記載する。
【００６５】 表ｉ 式Ｒ４’−ＨまたはＲ５’−Ｈの化合物を用いる出発物質の酸触媒エーテ
ル化による。
ル化による。
【００６６】 表ｉ 出発物質（適合する場合にはこれらを硫黄化した後）を、式Ｒ９−Ｓ（Ｏ
）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈａｌ、ＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｏ−（ＣＨ ２ ）ｍ−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｈａｌ、Ｒ
９−Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ１−Ｈａｌ、ＨＯ−ａｌｋ１−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｏ−ａｌ
ｋ１−ＨａｌまたはＲ９−Ｓ（Ｏ）ｐ−ａｌｋ１−ＨａｌまたはＲ１０−Ｓ（Ｏ
）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｈａｌ、ＨＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｏ−（Ｃ
Ｈ２）ｑ−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ＣＨ２）ｑ−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｈａ
ｌ、Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｒ−ａｌｋ２−Ｈａｌ、ＨＯ−ａｌｋ２−Ｈａｌ、Ｒ１０
−Ｏ−ａｌｋ２−ＨａｌまたはＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｔ−ａｌｋ２−Ｈａｌ〔式中、
Ｈａｌはハロゲン原子、有利には塩素、臭素またはヨウ素原子である〕の化合物
と、有利には補助塩基の存在下でまたは出発物質の事前の脱プロトン化の後の反
応による。
）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈａｌ、ＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｏ−（ＣＨ ２ ）ｍ−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｈａｌ、Ｒ
９−Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ１−Ｈａｌ、ＨＯ−ａｌｋ１−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｏ−ａｌ
ｋ１−ＨａｌまたはＲ９−Ｓ（Ｏ）ｐ−ａｌｋ１−ＨａｌまたはＲ１０−Ｓ（Ｏ
）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｈａｌ、ＨＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｏ−（Ｃ
Ｈ２）ｑ−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ＣＨ２）ｑ−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｈａ
ｌ、Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｒ−ａｌｋ２−Ｈａｌ、ＨＯ−ａｌｋ２−Ｈａｌ、Ｒ１０
−Ｏ−ａｌｋ２−ＨａｌまたはＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｔ−ａｌｋ２−Ｈａｌ〔式中、
Ｈａｌはハロゲン原子、有利には塩素、臭素またはヨウ素原子である〕の化合物
と、有利には補助塩基の存在下でまたは出発物質の事前の脱プロトン化の後の反
応による。
【００６７】 基Ｒ４’およびＲ５’の性質によっては、全ラジカルＲ４’またはＲ５’を適
当な反応による出発物質中に導入しないほうが有利な場合がある。むしろ、例え
ば欧州特許出願第２３５５７５号明細書中に例示として記載されているように、
２段または多段法を用いても実行できる。
当な反応による出発物質中に導入しないほうが有利な場合がある。むしろ、例え
ば欧州特許出願第２３５５７５号明細書中に例示として記載されているように、
２段または多段法を用いても実行できる。
【００６８】 ｎ、ｐ、ｒおよび／またはｔが０とは異なる本発明による式Ｉの化合物に対し
て、ａ）またはｂ）に従う反応は、該当する場合には酸化が後に続く。
て、ａ）またはｂ）に従う反応は、該当する場合には酸化が後に続く。
【００６９】 硫化物のスルホキシドまたはスルホンへの酸化は、硫化物のスルホキシドまた
はスルホンそれぞれへの酸化に関する当業者に公知の条件下で実行される〔例え
ばＪ．ドラボヴィッチおよびＭ．ミコライチェック（J.DrabowiczandM.Mikolajc
zek,Organicpreparationsandproceduresint.14（1-2），45-89（1982））または
Ｅ．ブロック（E.BlockinS.Patai,TheChemistryofFunctionalGroups,Supplement
E,Part1,pp.539-608,JohnWileyandSons（IntersciencePublication），1980）参
照〕。好適な酸化剤は、硫化物のスルホキシドまたはスルホンへの酸化に慣用的
に使用されるすべての薬剤である。
はスルホンそれぞれへの酸化に関する当業者に公知の条件下で実行される〔例え
ばＪ．ドラボヴィッチおよびＭ．ミコライチェック（J.DrabowiczandM.Mikolajc
zek,Organicpreparationsandproceduresint.14（1-2），45-89（1982））または
Ｅ．ブロック（E.BlockinS.Patai,TheChemistryofFunctionalGroups,Supplement
E,Part1,pp.539-608,JohnWileyandSons（IntersciencePublication），1980）参
照〕。好適な酸化剤は、硫化物のスルホキシドまたはスルホンへの酸化に慣用的
に使用されるすべての薬剤である。
【００７０】 スルホキシドは、光学的に活性化合物であり、ｎ、ｐ、ｒおよび／またはｔ＝
１の場合に、１個またはそれ以上の追加のキラル中心が分子内に導入される。従
って、スルホキシドに関して、本発明は鏡像体およびジアステレオマーの両方お
よびこれらの混合物およびラセミ体も包含する。鏡像体は、自体公知の方法によ
り分離できる（例えば相当するジアステレオ異性体化合物を調製して分離するこ
とにより）。
１の場合に、１個またはそれ以上の追加のキラル中心が分子内に導入される。従
って、スルホキシドに関して、本発明は鏡像体およびジアステレオマーの両方お
よびこれらの混合物およびラセミ体も包含する。鏡像体は、自体公知の方法によ
り分離できる（例えば相当するジアステレオ異性体化合物を調製して分離するこ
とにより）。
【００７１】 式Ｒ４’−Ｈ、Ｒ５’−Ｈ、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈａｌ、ＨＯ
−（ＣＨ２）ｍ−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐ −（ＣＨ２）ｍ−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ１−Ｈａｌ
、ＨＯ−ａｌｋ１−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｏ−ａｌｋ１−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐ−
ａｌｋ１−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｈａｌ、ＨＯ−（ＣＨ ２ ）ｑ−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｔ−（
ＣＨ２）ｑ−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｒ−ａｌｋ２−Ｈａｌ
、ＨＯ−ａｌｋ２−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｏ−ａｌｋ２−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｓ（Ｏ） ｔ −ａｌｋ２−Ｈａｌの化合物およびこれらの製造に必要な化合物は、公知であ
るか、または自体公知の方法により製造できる。
−（ＣＨ２）ｍ−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐ −（ＣＨ２）ｍ−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ１−Ｈａｌ
、ＨＯ−ａｌｋ１−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｏ−ａｌｋ１−Ｈａｌ、Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐ−
ａｌｋ１−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｈａｌ、ＨＯ−（ＣＨ ２ ）ｑ−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｔ−（
ＣＨ２）ｑ−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｒ−ａｌｋ２−Ｈａｌ
、ＨＯ−ａｌｋ２−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｏ−ａｌｋ２−Ｈａｌ、Ｒ１０−Ｓ（Ｏ） ｔ −ａｌｋ２−Ｈａｌの化合物およびこれらの製造に必要な化合物は、公知であ
るか、または自体公知の方法により製造できる。
【００７２】 下記の実施例は、本発明を、制限することなくさらに詳細に説明するものであ
る。本発明による化合物は、実施例中に記載と類似の方法により製造できる。略
字ＲＴは室温、ｈは時間、ｍ．ｐ．は融点およびｄｅｃｏｍｐは分解を意味する
。
る。本発明による化合物は、実施例中に記載と類似の方法により製造できる。略
字ＲＴは室温、ｈは時間、ｍ．ｐ．は融点およびｄｅｃｏｍｐは分解を意味する
。
【００７３】
表ｉ （７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−
メチルチオエチルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン ジオキサン３０ｍｌおよびジメチル−ホルムアミド５ｍｌ中に溶かした（７Ｒ
，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７
，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン
１ｇを、濃硫酸０．６３ｇおよび２−メチルメルカプトエタノール１ｇと混合す
る。混合物を室温で３時間攪拌し、氷水（２００ｍｌ）中に注加し、２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に調整し、かつ塩化メチレンを用いて３回抽出
する。溶剤を減圧下でストリッピング除去し、次いで残留した油状残留物をシリ
カゲル上で精製する（移動相：ジエチルエーテル）。融点１１８−９℃（ジイソ
プロピルエーテル）の表題化合物８０ｍｇが得られる。
メチルチオエチルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン ジオキサン３０ｍｌおよびジメチル−ホルムアミド５ｍｌ中に溶かした（７Ｒ
，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７
，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン
１ｇを、濃硫酸０．６３ｇおよび２−メチルメルカプトエタノール１ｇと混合す
る。混合物を室温で３時間攪拌し、氷水（２００ｍｌ）中に注加し、２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に調整し、かつ塩化メチレンを用いて３回抽出
する。溶剤を減圧下でストリッピング除去し、次いで残留した油状残留物をシリ
カゲル上で精製する（移動相：ジエチルエーテル）。融点１１８−９℃（ジイソ
プロピルエーテル）の表題化合物８０ｍｇが得られる。
【００７４】 表ｉ （７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−
メチルチオエチルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン シリカゲル上で精製（移動相：ジエチルエーテル）した実施例１からの母液は
、融点１０９−１１０℃の表題化合物の４０ｍｇを与える。
メチルチオエチルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン シリカゲル上で精製（移動相：ジエチルエーテル）した実施例１からの母液は
、融点１０９−１１０℃の表題化合物の４０ｍｇを与える。
【００７５】 表ｉ （７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−
メチルスルフィニルエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒド
ロイミダゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン 水１ｍｌ中に溶かしたメタ過ヨウ素酸ナトリウム１３０ｍｇをメタノール５ｍ
ｌ中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−
メチルチオエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダ
ゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン２００ｍｇの溶液に加えた。室温で２
時間攪拌した後に、水５０ｍｌを加えた。混合物をジクロロメタンを用いて３回
抽出し、有機相を一緒にして水洗し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を
減圧下で乾燥し、残った残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製
した（溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）。融点１０５〜１０６℃の
表題化合物１００ｍｇが得られた。
メチルスルフィニルエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒド
ロイミダゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン 水１ｍｌ中に溶かしたメタ過ヨウ素酸ナトリウム１３０ｍｇをメタノール５ｍ
ｌ中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−
メチルチオエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダ
ゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン２００ｍｇの溶液に加えた。室温で２
時間攪拌した後に、水５０ｍｌを加えた。混合物をジクロロメタンを用いて３回
抽出し、有機相を一緒にして水洗し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を
減圧下で乾燥し、残った残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製
した（溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）。融点１０５〜１０６℃の
表題化合物１００ｍｇが得られた。
【００７６】 表ｉ （７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−
メチルスルフィニルエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒド
ロイミダゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン 融点８５〜８７℃の表題化合物８０ｍｇが、（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−
ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）−９−フェニル−
７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリ
ジン２００ｍｇを実施例３と同様にして酸化して得られる。
メチルスルフィニルエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒド
ロイミダゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン 融点８５〜８７℃の表題化合物８０ｍｇが、（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−
ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メチルチオエトキシ）−９−フェニル−
７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリ
ジン２００ｍｇを実施例３と同様にして酸化して得られる。
【００７７】 表ｉ （７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（エチ
ルチオ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−
ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン 濃硫酸１．９ｇを、室温で攪拌しながら乾燥ジオキサン４０ｍｌおよび硫化エ
チル４ｍｌの混合物中に溶かした（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ
−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラ−ヒドロイミダ
ゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン３ｇにゆっくりと加える。外部加熱に
より温度を５０℃に上げ、次いで１５分間保持する。室温に冷却した後、混合物
を砕氷と水の混合物３００ｇ中に注入する。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い
てｐＨを中性に調整する。酢酸エチル（それぞれ５０ｍｌ）を加えて３回、混合
物を抽出し、有機層を一緒にして水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥する。溶剤
を減圧下でストリッピング除去し、次いで残留した固体残留物をシリカゲル上の
クロマトグラフィーで精製する（移動相：ジエチルエーテル）。融点２２０〜２
２３℃の表題化合物７００ｍｇが、２−プロパノールからの結晶化により得られ
る。
ルチオ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−
ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン 濃硫酸１．９ｇを、室温で攪拌しながら乾燥ジオキサン４０ｍｌおよび硫化エ
チル４ｍｌの混合物中に溶かした（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ
−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラ−ヒドロイミダ
ゾ〔１，２−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン３ｇにゆっくりと加える。外部加熱に
より温度を５０℃に上げ、次いで１５分間保持する。室温に冷却した後、混合物
を砕氷と水の混合物３００ｇ中に注入する。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い
てｐＨを中性に調整する。酢酸エチル（それぞれ５０ｍｌ）を加えて３回、混合
物を抽出し、有機層を一緒にして水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥する。溶剤
を減圧下でストリッピング除去し、次いで残留した固体残留物をシリカゲル上の
クロマトグラフィーで精製する（移動相：ジエチルエーテル）。融点２２０〜２
２３℃の表題化合物７００ｍｇが、２−プロパノールからの結晶化により得られ
る。
【００７８】 表ｉ （７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（エチ
ルチオ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ〔１，２
−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン 実施例５の固体残留物のシリカゲル上でのクロマトグラフィー精製により酢酸
イソプロピルから結晶化して、融点２３５〜２３６℃の表題化合物４００ｍｇが
得られる。
ルチオ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ〔１，２
−ｈ〕〔１，７〕ナフチリジン 実施例５の固体残留物のシリカゲル上でのクロマトグラフィー精製により酢酸
イソプロピルから結晶化して、融点２３５〜２３６℃の表題化合物４００ｍｇが
得られる。
【００７９】 商業利用 式Ｉの化合物およびこれらの塩は、商業的に使用できるなどの価値ある薬理学
的性質を有する。具体的には、これらは、温血動物、殊にはヒト中での胃酸分泌
の著しい抑制および優れた胃腸保護作用を有する。これに関連して、本発明によ
る化合物は、作用の高い選択性、作用の有利な継続、特に良好な消化管内活性、
著しい副作用のないことおよび広い製薬範囲が優れている。
的性質を有する。具体的には、これらは、温血動物、殊にはヒト中での胃酸分泌
の著しい抑制および優れた胃腸保護作用を有する。これに関連して、本発明によ
る化合物は、作用の高い選択性、作用の有利な継続、特に良好な消化管内活性、
著しい副作用のないことおよび広い製薬範囲が優れている。
【００８０】 これに関連する「胃腸保護」は、胃腸管疾患、殊には胃腸管炎症疾患および病
変（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多または薬剤関連機能消化不良
）であって、これらは例えば微生物（例えばピロリ菌(Helicobacterpylori)）、
細菌毒素、薬剤（例えばある種の抗炎症剤および抗リウマチ剤）、化学薬品（例
えばエタノール）、胃酸またはストレス状態により発生する場合があるものの予
防および治療を意味すると考える。
変（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多または薬剤関連機能消化不良
）であって、これらは例えば微生物（例えばピロリ菌(Helicobacterpylori)）、
細菌毒素、薬剤（例えばある種の抗炎症剤および抗リウマチ剤）、化学薬品（例
えばエタノール）、胃酸またはストレス状態により発生する場合があるものの予
防および治療を意味すると考える。
【００８１】 これらの優れた性質中で、本発明による化合物は、意外にも、抗潰瘍性および
抗分泌性が決定されている種々のモデル内の従来技術から既知の化合物よりも明
確に優れていることが証明されている。これらの性質により、式Ｉの化合物およ
びそれらの薬理学的に許容できる塩は、ヒトおよび獣医薬剤内への使用に特に適
し、その際、胃および／または腸の疾患の治療および／または予防のために特に
使用される。
抗分泌性が決定されている種々のモデル内の従来技術から既知の化合物よりも明
確に優れていることが証明されている。これらの性質により、式Ｉの化合物およ
びそれらの薬理学的に許容できる塩は、ヒトおよび獣医薬剤内への使用に特に適
し、その際、胃および／または腸の疾患の治療および／または予防のために特に
使用される。
【００８２】 従って、本発明の別の目的は、上記の疾患の治療および／または予防に使用す
るための本発明による化合物である。
るための本発明による化合物である。
【００８３】 同様に、本発明は、上記の疾患の治療および／または予防に使用される医薬の
調製のための本発明による化合物の使用を含む。
調製のための本発明による化合物の使用を含む。
【００８４】 本発明は、さらに、上記の疾患の治療および／または予防のための本発明によ
る化合物の使用を含む。
る化合物の使用を含む。
【００８５】 本発明の別の目的は、１種またはそれ以上の式Ｉの化合物および／またはこれ
らの薬理学的に許容できる塩を含む医薬である。
らの薬理学的に許容できる塩を含む医薬である。
【００８６】 薬剤は、自体公知の方法、および当業者に周知の方法により調製できる。薬剤
として、本発明による薬理学的に活性の化合物（＝活性化合物）は、そのまま、
または有利には好適な製薬助剤または賦形剤と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、
カプセル剤、座薬、貼付剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤または液剤の形のい
ずれかで使用され、活性化合物含有量は、有利には０．１〜９５％であり、また
助剤および賦形剤の適合する選択により、活性化合物および／または希望する作
用の開始（例えば徐放形または腸溶形）に正確に適合した薬剤投与形を得ること
が可能である。
として、本発明による薬理学的に活性の化合物（＝活性化合物）は、そのまま、
または有利には好適な製薬助剤または賦形剤と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、
カプセル剤、座薬、貼付剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤または液剤の形のい
ずれかで使用され、活性化合物含有量は、有利には０．１〜９５％であり、また
助剤および賦形剤の適合する選択により、活性化合物および／または希望する作
用の開始（例えば徐放形または腸溶形）に正確に適合した薬剤投与形を得ること
が可能である。
【００８７】 希望する薬剤配合に対して適合する助剤および賦形剤は、その専門知識に基づ
いて当業者に公知である。溶剤、ゲル形成剤、座薬基剤、錠剤助剤およびその他
の活性化合物賦形剤に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、発泡防止剤、
調味料、保存料、可溶化剤、着色料または、殊には浸透促進剤および錯化剤（例
えばシクロデキストリン）を使用することも可能である。
いて当業者に公知である。溶剤、ゲル形成剤、座薬基剤、錠剤助剤およびその他
の活性化合物賦形剤に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、発泡防止剤、
調味料、保存料、可溶化剤、着色料または、殊には浸透促進剤および錯化剤（例
えばシクロデキストリン）を使用することも可能である。
【００８８】 活性化合物は、経口、非経口または経皮で投与できる。
【００８９】 一般に、ヒト用薬剤中に、経口処方の場合に、約０．０１〜約２０、有利には
０．０５〜５、殊には０．１〜１．５ｍｇ／ｋｇ（体重）の日用量が、適合する
場合には希望する結果に達するための数回、有利には１〜４回の形で活性化合物
を投与すると有利であることが証明されている。非経口治療の場合には、同程度
または（殊には活性化合物の静脈内投与の場合）一般にこれより少量を使用する
ことができる。各場合に必要な活性化合物の最適用量および投与方法の決定は、
その専門知識に基づいて当業者が容易に行うことができる。
０．０５〜５、殊には０．１〜１．５ｍｇ／ｋｇ（体重）の日用量が、適合する
場合には希望する結果に達するための数回、有利には１〜４回の形で活性化合物
を投与すると有利であることが証明されている。非経口治療の場合には、同程度
または（殊には活性化合物の静脈内投与の場合）一般にこれより少量を使用する
ことができる。各場合に必要な活性化合物の最適用量および投与方法の決定は、
その専門知識に基づいて当業者が容易に行うことができる。
【００９０】 本発明による化合物およびこれらの塩を上記の疾患の治療のために使用する場
合に、薬剤調剤は、１種またはそれ以上の薬理学的に活性の他のグループの薬剤
の成分、例えば精神安定剤（例えばベンゾジアゼピン系、例えばジアゼパムから
）、鎮痙薬（例えばビエタミベリン（bietamiverine）またはカミロフィン（cam
ylofin））、抗コリン作動薬（例えばオキシフェンサイクリミンまたはフェンカ
ルバミド（phencarbamide））、局所麻酔薬（例えばテトラカインまたはプロカ
イン）、および適合する場合には、また酵素、ビタミンまたはアミノ酸も含むこ
とができる。
合に、薬剤調剤は、１種またはそれ以上の薬理学的に活性の他のグループの薬剤
の成分、例えば精神安定剤（例えばベンゾジアゼピン系、例えばジアゼパムから
）、鎮痙薬（例えばビエタミベリン（bietamiverine）またはカミロフィン（cam
ylofin））、抗コリン作動薬（例えばオキシフェンサイクリミンまたはフェンカ
ルバミド（phencarbamide））、局所麻酔薬（例えばテトラカインまたはプロカ
イン）、および適合する場合には、また酵素、ビタミンまたはアミノ酸も含むこ
とができる。
【００９１】 これに関連して重要なものは、具体的には、本発明による化合物と酸分泌を抑
制する薬剤、例えばＨ２ブロッカー（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ＋／
Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えばオメプラゾール、パントプラゾール（pantopra
zole））、またはその他のいわゆる周辺抗コリン作動薬（例えばピレンゼピン（
Pirenzepine）、テレンゼピン（telenzepine））およびガストリンアンタゴニス
トと一緒に、添加剤または超添加剤（super-additive）の意味で主作用を増進す
る目的および／または副作用を排除または低下させる目的のための組み合わせ、
またはさらに、抗細菌性活性物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン
、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾールあるいはビスマス塩）とのピ
ロリ菌の制御のための組み合わせである。挙げることができる好適な抗菌補助成
分は、メズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキ
シチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロ
マイシン、シプロフロキサシン、メトリニダゾール、クラリスロマイシン、アジ
スロマイシンおよびこれらの組み合わせ（例えばクラリスロマイシン＋メトリニ
ダゾール）である。
制する薬剤、例えばＨ２ブロッカー（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ＋／
Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えばオメプラゾール、パントプラゾール（pantopra
zole））、またはその他のいわゆる周辺抗コリン作動薬（例えばピレンゼピン（
Pirenzepine）、テレンゼピン（telenzepine））およびガストリンアンタゴニス
トと一緒に、添加剤または超添加剤（super-additive）の意味で主作用を増進す
る目的および／または副作用を排除または低下させる目的のための組み合わせ、
またはさらに、抗細菌性活性物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン
、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾールあるいはビスマス塩）とのピ
ロリ菌の制御のための組み合わせである。挙げることができる好適な抗菌補助成
分は、メズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキ
シチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロ
マイシン、シプロフロキサシン、メトリニダゾール、クラリスロマイシン、アジ
スロマイシンおよびこれらの組み合わせ（例えばクラリスロマイシン＋メトリニ
ダゾール）である。
【００９２】 薬理学 本発明による化合物の優れた消化管保護作用および胃酸分泌抑制作用は、動物
実験モデルに基づく研究により証明できる。下記のモデルで研究した本発明によ
る化合物には、実施例中のこれらの化合物の番号に相当する番号を記載する。
実験モデルに基づく研究により証明できる。下記のモデルで研究した本発明によ
る化合物には、実施例中のこれらの化合物の番号に相当する番号を記載する。
【００９３】 灌流ラット胃に対する分泌抑制作用の試験 下記の表Ａに、生体内静脈投与の後の灌流ラット胃のペンタガストリン誘発酸
分泌に対する本発明による化合物の影響を示す。
分泌に対する本発明による化合物の影響を示す。
【００９４】
【表１２】
【００９５】 方法 中央上部切開術による気管切開の後に、麻酔したラット（ＣＤラット、雌、２
００〜２５０ｇ、１．５ｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．ウレタン）の腹部を開け、ＰＶＣカ
テーテルを食道内に経口で、その他のものを幽門から管の末端が胃内腔に入るよ
うに取り付けた。幽門からのカテーテルは、側面開口を通って右腹部壁内に外向
きに導いた。
００〜２５０ｇ、１．５ｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．ウレタン）の腹部を開け、ＰＶＣカ
テーテルを食道内に経口で、その他のものを幽門から管の末端が胃内腔に入るよ
うに取り付けた。幽門からのカテーテルは、側面開口を通って右腹部壁内に外向
きに導いた。
【００９６】 完全にリンスした後（約５０〜１００ｍｌ）、温かい（３７℃）生理ＮａＣｌ
溶液を連続的に胃に通した（０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９、ブラウン−
ウニタ（Braun-unita）１）。ｐＨ（ｐＨ計６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；φ
＝５ｍｍ、メトローム（Metrohm））および新たに調製した０．０１Ｎ ＮａＯ
Ｈ溶液を用いる滴定によりｐＨ＝７とし（ドジマート（Dosimat）６６５メトロ
ーム）、分泌したＨＣｌを流出物中で、１５分間隔で捕集したそれぞれの場合に
測定した。
溶液を連続的に胃に通した（０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９、ブラウン−
ウニタ（Braun-unita）１）。ｐＨ（ｐＨ計６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；φ
＝５ｍｍ、メトローム（Metrohm））および新たに調製した０．０１Ｎ ＮａＯ
Ｈ溶液を用いる滴定によりｐＨ＝７とし（ドジマート（Dosimat）６６５メトロ
ーム）、分泌したＨＣｌを流出物中で、１５分間隔で捕集したそれぞれの場合に
測定した。
【００９７】 胃分泌を手術終了の約３０分後（すなわち、事前分画２個の測定の後）に静脈
内へペンタガストリン１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／ｈ）（左大腿静脈）の連
続輸液により刺激した。試験する物質は、連続ペンタガストリン輸液の開始６０
分後から１ｍｌ／ｋｇ（液量）で静脈内に投与した 動物の体温は、赤外放射および加熱パッド（直腸温度センサーを用いる自動、
無段階制御）により３７．８〜３８℃一定に保持した。
内へペンタガストリン１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／ｈ）（左大腿静脈）の連
続輸液により刺激した。試験する物質は、連続ペンタガストリン輸液の開始６０
分後から１ｍｌ／ｋｇ（液量）で静脈内に投与した 動物の体温は、赤外放射および加熱パッド（直腸温度センサーを用いる自動、
無段階制御）により３７．８〜３８℃一定に保持した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ゲルハルト グルントラー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ メーア スブルガー シュトラーセ ４ (72)発明者 シュテファン ポスティウス ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アウシ ュトラーセ ４ベー (72)発明者 ヴォルフガング−アレクサンダー ジーモ ン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ シュー ベルトシュトラーセ 17 (72)発明者 ヴォルフガング クローマー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アルペ ンシュトラーセ ２ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB09 CC02 DD03 EE03 HH02 JJ03 JJ05 JJ09 KK02 LL01 PP01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA04 ZA66 ZA68
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり
、 Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルカルボニルオキシまたは基Ｒ４’であるか、またはＲ４ａおよび
Ｒ４ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、 ここで 基Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ９、 −Ｏ−ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ１−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ１−Ｏ−Ｒ９または −Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ９ であり、式中、 Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ
−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、カ
ルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
、ＡｒまたはＡｒ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（式中、ＡｒはフェニルまたはＣ１〜
Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニ
ルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ
およびニトロから成る群から選ばれている１個、２個または３個の同一または異
なる置換基を有する置換フェニルである）であり、 ａｌｋ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、ハ
ロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルで置
換されているＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ３〜Ｃ４−アルケニレンであり、
ｍは、２〜７の整数であり、 ｎは、数０、１または２であり、かつ ｐは、数０、１または２であり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルカルボニルオキシまたは基Ｒ５’であるか、またはＲ５ａおよび
Ｒ５ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、 ここで、 基Ｒ５’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、 −Ｏ−ａｌｋ２−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−ａｌｋ２−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−ａｌｋ２−Ｏ−Ｒ１０または −Ｓ（Ｏ）ｒ−ａｌｋ２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０ であり、式中、 Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキ
シ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１ 〜Ｃ４−アルキルまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ル、ＡｒまたはＡｒ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（式中、ＡｒはフェニルまたはＣ１ 〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフル
オロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボ
ニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミ
ノおよびニトロから成る群から選ばれている１個、２個または３個の同一または
異なる置換基を有する置換フェニルである）であり、 ａｌｋ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、ハ
ロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルで置
換されているＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ３〜Ｃ４−アルケニレンであり、
ｑは、２〜７の整数であり、 ｒは、数０、１または２であり、かつ ｔは、数０、１または２であり、 Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４ −アルコキシカルボニルアミノまたはトリフルオロメチルであり、 Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ
であり、かつ Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである〕 の化合物およびその塩であって、 ここで、置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方はＲ４’でなければならないか、およ
び／または置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方はＲ５’でなければならない。 - 【請求項２】 式Ｉ＊ 【化２】 〔式中、 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり
、 Ｒ３は、水素であり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、または
基Ｒ４’であり、 ここで 基Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ９または −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９ であり、式中、 Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ
−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
であり、 ｍは、２〜７の整数であり、 ｎは、数０、１または２であり、かつ ｐは、数０、１または２であり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたは基
Ｒ５’であり、 ここで、 基Ｒ５’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０または −Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０ であり、式中、 Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキ
シ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ルであり、 ｑは、２〜７の整数であり、 ｒは、数０、１または２であり、かつ ｔは、数０、１または２であり、 Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、 Ｒ７は、水素またはハロゲンであり、かつ Ｒ８は、水素である〕 の、請求項１記載の化合物およびその塩であって、 ここで、置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方はＲ４’でなければならないか、およ
び／または置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方はＲ５’でなければならない。 - 【請求項３】 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ３は、水素であり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方はＲ４’であり、 ここで 基Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨまたは −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９ であり、式中、 Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 ｍは、数２または３であり、かつ ｎは、数０、１または２であり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方はヒドロキシルであり、 Ｒ６は、水素であり、 Ｒ７は、水素であり、かつ Ｒ８は、水素である 請求項２記載の化合物Ｉ＊およびその塩。
- 【請求項４】 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ３は、水素であり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方はＲ４’であり、 ここで 基Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨまたは −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９ であり、式中、 Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 ｍは、数２または３であり、かつ ｎは、数０、１または２であり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方はＣ１〜Ｃ４−アルコキシまた
はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、 Ｒ６は、水素であり、 Ｒ７は、水素であり、かつ Ｒ８は、水素である 請求項２記載の化合物Ｉ＊およびその塩。 - 【請求項５】 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ３は、水素であり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方はＲ４’であり、 ここで Ｒ４’は、 −Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ９ −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨまたは −Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ９ であり、式中、 Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 ｍは、数２または３であり、かつ ｎは、数０、１または２であり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方はＲ５’であり、 ここで、 Ｒ５’は、 −Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨまたは −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ１０ であり、式中、 Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 ｑは、数２または３であり、かつ ｒは、数０、１または２であり、 Ｒ６は、水素であり、 Ｒ７は、水素であり、かつ Ｒ８は、水素である 請求項２記載の化合物Ｉ＊およびその塩。
- 【請求項６】 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ３は、水素であり、 置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は水素かつ他方はＣ１〜Ｃ４−アルコキシまた
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、 置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方は水素かつ他方はＲ５’であり、 ここで、 Ｒ５’は、 −Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨまたは −Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ１０ であり、式中、 Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 ｑは、数２または３であり、かつ ｒは、数０、１または２であり、 Ｒ６は、水素であり、 Ｒ７は、水素であり、かつ Ｒ８は、水素である 請求項２記載の化合物Ｉ＊およびその塩。 - 【請求項７】 Ｒ５ｂが水素である、請求項２、３、４、５または６のいず
れか１項記載の化合物Ｉ＊。 - 【請求項８】 Ｒ５ｂが水素でありかつＲ４ａが水素である、請求項２、３
、４、５または６のいずれか１項記載の化合物Ｉ＊。 - 【請求項９】 請求項１記載の化合物および／または薬理学的に認容性のこ
れらの塩を慣用の製薬助剤および／または賦形剤と一緒に含む医薬。 - 【請求項１０】 胃腸病の防止および治療のための医薬を調製するための、
請求項１記載の化合物およびこれらの薬理学的に認容性の塩の使用。
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|---|---|---|---|
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| EP98120834.1 | 1998-11-03 | ||
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| Country | Link |
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