NO317304B1 - Tetrahydropyridoetere - Google Patents
Tetrahydropyridoetere Download PDFInfo
- Publication number
- NO317304B1 NO317304B1 NO20011243A NO20011243A NO317304B1 NO 317304 B1 NO317304 B1 NO 317304B1 NO 20011243 A NO20011243 A NO 20011243A NO 20011243 A NO20011243 A NO 20011243A NO 317304 B1 NO317304 B1 NO 317304B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- dimethyl
- phenyl
- methoxyethoxy
- naphthyridine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- PWILYDZRJORZDR-MISYRCLQSA-N (7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 PWILYDZRJORZDR-MISYRCLQSA-N 0.000 claims abstract 3
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methoxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- PFUDJBXGGYVENA-BHIYHBOVSA-N (7r,8r,9r)-7,8-dimethoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine Chemical compound C1([C@@H]2[C@H]([C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)OC)=CC=CC=C1 PFUDJBXGGYVENA-BHIYHBOVSA-N 0.000 claims 1
- RJASEHFHFJEXPR-BHIYHBOVSA-N (7r,8r,9r)-7-ethoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCC)=CC=CC=C1 RJASEHFHFJEXPR-BHIYHBOVSA-N 0.000 claims 1
- GDQBYAHOQAFREY-RYQLBKOJSA-N (7r,8s,9s)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@H]2[C@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 GDQBYAHOQAFREY-RYQLBKOJSA-N 0.000 claims 1
- LHJMQBVQSCNUMD-RLLQIKCJSA-N (7s,8r,9r)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7-propan-2-yloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC(C)C)=CC=CC=C1 LHJMQBVQSCNUMD-RLLQIKCJSA-N 0.000 claims 1
- RJASEHFHFJEXPR-QRQLOZEOSA-N (7s,8r,9r)-7-ethoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCC)=CC=CC=C1 RJASEHFHFJEXPR-QRQLOZEOSA-N 0.000 claims 1
- GDQBYAHOQAFREY-NXHRZFHOSA-N (7s,8r,9r)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 GDQBYAHOQAFREY-NXHRZFHOSA-N 0.000 claims 1
- GDQBYAHOQAFREY-SZMVWBNQSA-N (7s,8s,9s)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@H]2[C@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 GDQBYAHOQAFREY-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- FHHGNULEXOWEKU-DJIMGWMZSA-N (7r,8r,9r)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@@H](O)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 FHHGNULEXOWEKU-DJIMGWMZSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- FHHGNULEXOWEKU-HYVNUMGLSA-N (7s,8r,9r)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@H](O)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 FHHGNULEXOWEKU-HYVNUMGLSA-N 0.000 description 1
- HZARBZKYLFMYGP-RHSMWYFYSA-N (8r,9r)-8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 HZARBZKYLFMYGP-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- HZARBZKYLFMYGP-YOEHRIQHSA-N (8s,9s)-8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 HZARBZKYLFMYGP-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical group N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine Chemical compound CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269821 Scombridae Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005940 bietamiverine Drugs 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- LKQXJYDAALZCAF-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC1=CC=CN2C=CN=C12 LKQXJYDAALZCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000020640 mackerel Nutrition 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VRRUMDUOYBYQPW-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 VRRUMDUOYBYQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002369 oxyphencyclimine Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
Oppfinnelsen tilveiebringer nye forbindelser med formelen I særpreget ved de trekk som står i krav 1's karakteriserende del, som anvendes i den farmasøytiske industri som aktive forbindelser ved fremstillingen av medikamenter i samsvar med krav 13. Oppfinnelsen omfatter også et medikament særpreget ved de trekk som står i krav 12's karakteriserende del.
Kjent teknisk bakgrunn
US patent 4,468,400 beskriver tricykliske imidazo[1,2-a]-pyridiner som har forskjellige ringsystemer kondensert til imidazopyridin-moderstrukturen, hvilken er sagt å være egnet for behandlingen av peptidiske magesårforstyrrelser.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formelen I
hvor
RI er metyl eller hydroksymetyl,
en av substituentene R2a og R2b er hydrogen og den andre er hydroksy, metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy,
en av substituentene R3a og R3b er hydrogen og den andre er hydroksy, metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy,
hvor R2a eller R2b på den ene side og R3a eller R3b på den andre side ikke samtidig er hydroksy, og deres salter.
Passende salter av forbindelser med formelen I er spesielt alle syreaddisjonssalter. Spesielt kan det nevnes de farmakologisk akseptable salter av de uorganiske og organiske syrer vanlig anvendt i farmasi. De passende er vannløslige og vannuløselige syreaddisjonssalter med syrer slik som, for eksempel, saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, sal-petersyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, D-glukonsyre, benzosyre, 2-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, smørsyre, sulfosalisylsyre, maleinsyre, laurinsyre, eplesyre, fumar-syre, ravsyre, oksalsyre, vinsyre, emboninsyre, stearin-syre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller 3-hydroksy-2-naftoinsyre, der syrene anvendes i saltfremstilling - avhengig av om det angår en mono- eller polybasisk syre og avhengig av hvilket salt som er ønsket - i et ekvimolar mengdeforhold eller ett som er forskjellig derfra.
Farmakologisk uakseptable salter som kan erholdes initialt som prosessprodukter, for eksempel i fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i en industriell skala, konverteres til farmakologisk akseptable salter ved fremgangsmåter kjent for fagmannen.
I henhold til ekspertkunnskap kan forbindelsene av oppfinnelsen samt deres salter inneholde, f.eks. når de isoleres i krystallinsk form, varierende mengder løsningsmidler. In-kluder innenfor rammen av oppfinnelsen er derfor alle solvater og spesielt alle hydrater av forbindelsene med formel I samt alle solvater og spesielt alle hydrater av saltene til forbindelsene med formel I.
Forbindelsene med formelen I har tre kirale sentre. Oppfinnelsen vedrører alle åtte oppnåelige stereoisomerer i ethvert ønsket blandingsforhold med hverandre, inklusive de rene enantiomerer, som er et foretrukket mål for oppfinnelsen.
En foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelser med formelen I<*>
hvor
RI er metyl eller hydroksymetyl,
en av substituentene R2a og R2b er hydrogen og den andre er hydroksy, metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy,
en av substituentene R3a og R3b er hydrogen og den andre er hydroksy, metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy,
hvor R2a eller R2b på den ene side og R3a eller R3b på den andre side ikke samtidig er hydroksy, og deres salter.
En utførelse (utførelse a) av oppfinnelsen er forbindelser med formelen I<*>,
hvor
RI er metyl
en av substituentene R2a og R2b er hydrogen og den andre er metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy,
en av substituentene R3a og R3b er hydrogen og den andre er hydroksy, og deres salter.
En ytterligere utførelse (utførelse b) av oppfinnelsen er forbindelser med formelen I<*>,
hvor
RI er metyl,
en av substituentene R2a og R2b er hydrogen og den andre er hydroksy,
en av substituentene R3a og R3b er hydrogen og den andre er metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy, og deres salter.
En ytterligere utførelse (utførelse c) av oppfinnelsen er forbindelser med formelen I<*>,
hvor
RI er metyl,
en av substituentene R2a og R2b er hydrogen og den andre er metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy,
en av substituentene R3a og R3b er hydrogen og den andre er metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy, og deres salter.
En ytterligere utførelse (utførelse d) av oppfinnelsen er forbindelser med formelen I<*>,
hvor
RI er hydroksymetyl,
en av substituentene R2a og R2b er hydrogen og den andre er metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy,
en av substituentene R3a og R3b er hydrogen og den andre er hydroksy, og deres salter.
En ytterligere utførelse (utførelse e) av oppfinnelsen er forbindelser med formelen I<*>,
hvor
RI er hydroksymetyl,
en av substituentene R2a og R2b er hydrogen og den andre er hydroksy,
en av substituentene R3a og R3b er hydrogen og den andre er metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy, og deres salter.
En ytterligere utførelse {utførelse f) av oppfinnelsen er forbindelser med formelen I<*>,
hvor
RI er hydroksymetyl,
en av substituentene R2a og R2b er hydrogen og den andre er metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy,
en av substituentene R3a og R3b er hydrogen og den andre er metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy, og deres salter.
Foretrukne forbindelser av utførelsene a til f er de hvor R3b er hydrogen.
Spesielt foretrukne forbindelser av utførelsene a til f er de hvor R2a og R3b er hydrogen.
Foretrukne forbindelser innenfor rammen av oppfinnelsen er
de av utførelse a, som kan karkateriseres ved formelen I<**>
hvor
en av substituentene Ra og Rb er hydrogen og den andre er metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy, og deres salter.
Spesielt foretrukne forbindelser av utførelse a er de med formel I<**> hvor
Ra er hydrogen og
Rb er metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy, og deres salter.
Ved hjelp av den generelle formel I<*>, kan de følgende eksemplariske foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen faktisk nevnes ved hjelp betydningene til substituentene RI, R2a, R2b, R3a og R3b i den følgende tabell 1 (Tab. l) :
Og saltene av disse forbindelser.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler, eller ved å anvende analoge prosesstrinn startende fra passende utgangsforbindelser (se for eksempel EP-A-0 299 470 eller Kaminski et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892). Utgangs-forbindelsene er kjente eller kan fremstilles analogt med de kjente forbindelser. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles for eksempel startende fra N-beskyttet 8-amino-imidazo[1,2-aJpyridiner i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
Skjemaet over representerer et eksempel på en enantioselektiv syntese. Det N-beskyttede (Piv representerer en vanlig beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis pivaloylgruppen), 8-amino-imidazo [1, 2 -a] pyr idin deprotonert i 7-stillingen reageres med et enantiomert rent dioksolan. Dette fører initialt til et kondensasjonsprodukt som kan cykliseres under sterkt sure betingelser med fjerning av beskyttelsesgruppene. Den etterfølgende reduksjon av ketogruppen ved å anvende natriumborhydrid fører til over 90% enantiomer renhet av den indikerte 7,8-trans-diol. Den etterfølgende eterifisering som utføres i henhold til kjente prosesser, f.eks. som beskrevet i eksemplene, fører til sluttproduktene med formel I<*> hvor R2a og R3b er hydrogen. Den tilsvarende 7,8-cis-forbindelse erholdes fra moderluten, som etterlates etter å separerer fra 7,8-trans-forbindelsen, ved kromatografisk rensing.
Substansene i henhold til oppfinnelsen isoleres og renses på en kjent måte per se, for eksempel ved å destillere av løsningsmidlet in vacuo og omkrystallisere det erholdte residu fra et passende løsningsmiddel eller ved å under-kaste det for en av de vanlige rensemetoder, slik som, for eksempel, kolonnekromatografi på passende bærermateriale.
Salter erholdes ved å løse opp den frie forbindelse i et passende løsningsmiddel, f.eks. i et klorert hydrokarbon, slik som diklormetan eller kloroform, eller en lavmolekylær alifatisk alkohol (etanol, isopropanol) som inneholder den ønskede syre, eller til hvilken den ønskede syre deretter tilsettes. Saltene erholdes ved å filtrere, represipitere, presipitere med et ikke-løsningsmiddel for addisjonssaltet eller ved å dampe av løsningsmidlet. Erholdte salter kan konverteres ved alkalisering eller surgjøring til de frie forbindelser, som i tur kan konverteres til salter. På denne måte kan farmakologisk uakseptable salter konverteres til farmakologisk akseptable salter.
De rene enantiomerer, spesielt de rene enantiomerer med formelen I<*>, som oppfinnelsen fortrinnsvis vedrører, kan erholdes på en måte kjent for fagmannen, for eksempel ved enantioselektiv syntese (se for eksempel skjemaet), ved kromatografisk separasjon på kirale separerende kolonner, ved derivatisering med kirale hjelpereagenser, etter-følgende separasjon av diastereomerer og fjerning av den kirale hjelpegruppe, ved saltdannelse med kirale syrer, etterfølgende separasjon av saltene og frigivelse av den ønskede forbindelse fra saltet, eller ved {fraksjonell) krystallisering fra et passende løsningsmiddel. Erholdte trans-produkter (med R2a og R3b = hydrogen) kan konverteres (i det minste delvis) til de tilsvarende cis-produkter (med R2b og R3b = hydrogen) ved å stå under sure betingelser (f.eks. 2 ekvivalenter med syre, slik som svovelsyre) i den tilsvarende alkohol R2a-0H. Likeledes kan erholdte cis-produkter konverteres til de tilsvarende trans-produkter. Cis- og trans-produktene separeres f.eks. ved kromatografi eller ved krystallisering.
De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen ytterligere uten å begrense den. Likeledes kan ytterligere forbindelser med formelen I hvis fremstilling ikke er beskrevet eksplisitt fremstilles analogt eller på en måte kjent for fagmannen ved å anvende vanlige prosessteknikker. Forkortelsen min står for minutt(er), t for time(er) og ee for enantiomert overskudd.
Eksempler
Sluttprodukter
IA. ( 7R. 8R. 9R)- 2, 3- Dimetvl- 8- hvdroksv- 7- metoksy- 9- fenyl-7. 8, 9, 10- tetrahydro- imidazo[ 1. 2- h1 -[ 1. 7] naftyridin Metode a 20 g (65 mmol) (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroksy-9-f enyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin løses i metanol {350 ml). 13,5 g svovelsyre tilsettes og løsningen omrøres i 48 t ved 50°C. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen i 250 ml vann. pH justeres med vandig mettet natriumhydrogenkarbonatløsning til nøytral pH. Presipitatet samles og renses på silikagel (eluent: dietyleter). 2,5 g av tittelforbindelsen erholdes som fargeløse krystaller med smeltepunkt 164-165°C (2-propanol).
Metode b
10 g {32,5 mmol) {7R, 8R, 9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyridin løses i 200 ml tørr dimetylformamid. 1,9 g kommersielt til-gjengelig natriumhydrid i parafin (80%) tilsettes i små porsjoner ved romtemperatur. Etter 1 t tilsettes 9,1 g (65 mmol) metyljodid, løst i 4 ml dimetylformamid, og blandingen omrøres i ytterligere en time. Reaksjonsblandingen helles i kaldt vann. 20 ml av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning tilsettes, det gule presipitat samles og kastes. Filtratet ekstraheres flere ganger med etylacetat, de kombinerte organiske faser vaskes flere ganger med vann og løsningsmidlet dampes inn in vacuo. Det faste residu renses på silikagel (dietyleter). 2 g av tittelforbindelsen erholdes som fargeløse krystaller med smeltepunkt 164-165°C (2-propanol).
IB. ( 7S. 8S, 9S)- 2. 3- Dimetyl- 8- hydroksy- 7- metoksv- 9- fenvl-7. 8, 9, 10- tetrahvdro- imidazo[ 1. 2- h]-[ 1. 71 naftvridin
Tittelforbindelsen med smeltepunkt 161-162°C erholdes på lignende måte som prosedyren beskrevet i eksempel 1, metode a, ved å anvende (7S,8S,9S)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2h] [1,7]naftyridin som utgangsmateriale.
2A. ( 7S. 8R, 9R)- 2, 3- Dimetvl- 8- hvdroksY- 7- metoksy- 9- fenyl-7. 8. 9, 10- tetrahydro- imidazo[ 1, 2- hl - Tl, 7] naftyridin 6 g av tittelforbindelsen erholdes som fargeløst pulver med smeltepunkt 108-110°C etter rensing på silikagel i henhold til eksempel IA, metode a, startende fra (7S,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo [1,2 -h] [1,7]naftyridin.
2B. ( 7R, 8S. 9S)- 2. 3- Dimetyl- 8- hvdroksy- 7- metoksY- 9- fenyl-7, 8, 9. 10- tetrahydro- imidazo[ 1. 2- h]-[ 1, 7] naftvridin
Tittelforbindelsen med smeltepunkt 171-172°C erholdes fra moderløsningen fra eksempel IB etter rensing på silikagel (eluent: dietyleter).
3. ( 7R. 8R. 9R)- 2. 3- Dimetyl- 7- etoksv- 8- hydroksy- 9- fenvl-7, 8, 9, 10- tetrahydro- imidazo[ 1, 2- h]-[ 1. 7] naftyridin
500 mg av tittelforbindelsen erholdes ved reaksjon av (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyridin med etanol og svovelsyre i henhold til eksempel 1, metode a, etter rensing på silikagel {eluent: dietyleter). Smeltepunkt: 188-190°C.
4. ( 7S, 8R, 9R)- 2, 3- Dimetyl- 7- etoksy- 8- hydroksy- 9- fenyl-7, 8. 9, 10- tetrahvdro- imidazo[ i, 2- h]-[ 1, 7] naftyridin
800 mg av tittelforbindelsen med smeltepunkt 135-137°C erholdes som et fast stoff ved videre rensing av moder-løsningen fra eksempel 3 på silikagel.
5A. { 7R, 8R. 9R)- 2. 3- DimetYl- 8- hvdroksv- 7-( 2- metoksvetok-sy)- 9- fenyl- 7, 8, 9, 10- tetrahydro- imi- dazo[ 1. 2- h][ 1, 7]-naftyridin
Metode a
5 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 130-1°C erholdes ved reaksjon av 20 g {7R, 8R, 9R)-2,3-di-metyl-7,8-dihy-droksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h] [1,7]-naftyridin med 2-metoksyetanol i henhold til eksempel 1, metode a.
Metode b
Til en løsning av 100 g {7R,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihy-droksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2h][1,7]-naftyridin ill 2-etoksyetanol, tilsettes 64 g konsentrert svovelsyre langsomt ved romtemperatur under en argonatmosfære. Tilsettingshastigheten er slik at blandingens temperatur ikke overskrider 35°C. Etter ytterligere 15 timer med omrøring ved romtemperatur helles den grønnaktige løsning i en blanding av 1 kg knust is og 800 ml diklormetan. pH-en i den omrørte blanding justeres til 7,5 ved tilsetting av en 10 M vandig natriumhydroksidløsning, den organiske fase separeres fra, den vandig fase ekstraheres tre ganger med diklormetan (200 ml hver), diklormetanfåsene vaskes samlet med 500 ml vann (seks ganger) og tørkes deretter over natriumsulfat. Etter fullstendig inndampning av løsningsmidlet under redusert trykk behandles det gjen-værende oljeaktige residu med 450 ml aceton for å gi 75 g offwhite krystaller bestående av en l:l-blanding av tittelforbindelsen og dens (7S, 8R, 9R)-epimer. Blandingen separeres ved preparativ HPLC ved å anvende metanol som eluent. 28 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt l28°-l29<d>C erholdes etter omkrystallisasjon fra etylacetat.
5B. ( 7S, 8S. 9S)- 2, 3- Dimetvl- 8- hvdroksv- 7-( 2- metoksyetoksy) - 9- fenyl- 7. 8. 9. 10- tetrahydro- imi- dazof1, 2- h] [ l. 7]-naftyridin
Tittelforbindelsen med smeltepunkt 130°-131°C erholdes på lignende måte som i prosedyren beskrevet i eksempel 5A, metode a, ved å anvende (7S, 8S, 9S)-2,3-dimetyl-7,8-dihy-droksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2h] [1,7]-naftyridin som utgangsmateriale.
6A. ( 7S. 8R, 9R)- 2, 3- Dimetyl- 6- hydroksy- 7-( 2- metoksyetoksy) - 9- fenyl- 7. 8. 9. 10- tetrahydro- imi- dazo[ 1, 2- h] [ 1. 7]-naftyridin
7,8 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 13l-132°C erholdes som et fast stoff fra moderløsningen i eksempel 5A etter rensing på silikagel (eluent: dietyleter).
6B. ( 7R, 8S, 9S)- 2, 3- Dimetyl- 8- hvdroksv- 7-( 2- metoksyetoksy) - 9- fenyl- 7, 8, 9. 10- tetrahvdro- imi- dazo[ l, 2- h] [ 1, 7]-naf tyridin
Tittelforbindelsen med smeltepunkt 131°-132°C erholdes fra moderløsningen i eksempel 5B etter rensing på silikagel (eluent: dietyleter). 7. ( 7S, 8R. 9R)- 2. 3- Dimetyl- 8- hydroksv- 9- fenyl- 7-( 2- pro-poksy)- 7. 8. 9, 10- tetrahydro- imidazo[ 1, 2- h][ 1, 7] naftyridin 1 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 168-9°C erholdes ved reaksjon av 3 g (7R, 8R, 9R)-2,3-di-metyl-7,8-dihydrok-sy-9-fenyl-7,8, 9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyridin med 2-propanol i henhold til eksempel 1, metode a. 8. ( 7R, 8R. 9R)- 2. 3- Dimetvl- 7. 8- dimetoksy- 9- fenyl- 7. 8. 9. 10-tetrahydro- imidazo[ 1. 2- h][ 1. 7] naftyridin 8 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 155-156°C erholdes ved reaksjon av 10 g (7R,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihy-droksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-hl [1,7]-naftyridin med 1,9 g natriumhydrid (80%) og 9,1 g metyljodid i henhold til eksempel 1, metode b.
Utqangsforbindelser
Al. 2, 3- Dimetyl- 7- [ ( 2R, 3S)- 2. 3- 0- isopropyliden- 3- fenvl-propan- l- on- l- yl]- 8- pivaloylaminoimidazo[ 1. 2- a] pyridin
60 g (0,245 mol) 2,3-dimetyl-8-pivaloylaminoimidazo-[1,2-a]pyridin løses i 1,5 1 vannfri dietyleter med eksklusjon av fuktighet og under en argonatmosfære og avkjøles til -75°C. Ved hjelp av en fleksibel nål tilsettes 408 ml (0,612 mol) tert-butyllitiumløsning (1,5 M i n-pentan) dråpevis slik at temperaturen ikke overskrider -65°C (30 min). En rød suspensjon dannes. Etter at tilsettingen er fullstendig, omrøres suspen-sjonen ved -75°C i ytterligere 30 min. 1/3 av en løsning med 145 g metyl (2R,3S)-2,3-0-isopropyliden-3-fenylpropionat (ee: 99,05%, Daicel Chiralcel HPLC) i 150 ml tørr THF tilsettes deretter langsomt dråpevis ved en temperatur under -65°C i løpet av 30 min.
Restmengden tilsettes deretter raskt (5 min), en tem-peraturstigning til -60°C finner sted. Etter at tilsettingen er fullstendig fjernes kjølebadet. Når en indre temperatur på -30°C nås, tilsettes 20 ml metanol og ved en indre temperatur på 0°C tilsettes 200 ml destillert vann. Den vandige fase separeres fra i en skilletrakt, den organiske fase vaskes fem ganger med 100 ml destillert vann hver gang, deretter ekstraheres den organiske fase tre ganger med 10% sterk svovelsyre (200 ml, 50 ml, 50 ml). Svovelsyrefåsene kombineres, behandles med 200 ml diklormetan og justeres til pH 2,3 med 10 N natriumhydroksidløsning og med iskjøling og kraftig omrøring. Den organiske fase separeres fra. Den vandige fase ekstraheres med 30 ml diklormetan. De kombinerte diklormetanfaser vaskes to ganger med litt destillert vann. Den organiske fase tørkes deretter over vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet strippes fullstendig av in vacuo. En brun olje erholdes hvilken behandles med 50 ml dietyleter. Etter kiming dannes krystaller som filtreres fra etter henstand natten over og vaskes med dietyleter. Etter tørking in vacuo erholdes 57,7 g (52,5%, ee > 99%, Daicel Chiralcel HPLC) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 76-80°C som et blekt gult pulver.
A2. 2, 3- Dimetvl- 7-[( 25, 3R)- 2, 3- 0- isopropvliden- 3- fenyl-propan- l- on- l- vll- 8- pivalovlaminoimidazo[ l. 2- a] pyridin
Tittelforbindelsen (ee: 98,3%, Daicel Chiralcel HPLC) erholdes på lignende måte som i prosedyren beskrevet i eksempel Al ved å anvende metyl (2S, 3R)-2,3-O-isopropyliden-3-fenylpropionat (ee: 98%, Daicel Chiralcel HPLC) som acyleringsmiddel.
Bl. ( 8R. 9R) - 2. 3- Dimetvl- 8- hvdroksv- 9- ferivl- 7. 8. 9. 10- tetra-hydroimidazo fl. 2- hl [ 1. 7] naf tyridin- 7- on
10,8 g (24 mmol) 2,3-dimetyl-7-[(2R,3S)-2,3-O-isopropyliden-3-fenylpropan-l-on-l-yl]-8-pivaloylaminoimi-dazo[1,2-a]pyridin (ee >95%, Daicel Chiralcel HPLC) introduseres i 50 ml 70% sterk svovelsyre med is-kjøling i løpet av 4 min. En suspensjon dannes i løpet av dette, hvilken blir til en orange løsning etter 30 min. Etter at tilsettingen er fullstendig, fjernes isbadet og blandingen omrøres ved romtemperatur. Reak-sjonsløsningen tilsettes etter 50 h til isvann og diklormetan tilsettes, deretter justeres blandingen til pH 8 ved å anvende 6 N natriumhydroksidløsning og mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske fase separeres fra. Den vandige fase ekstraheres to ganger med diklormetan. De organiske faser kombineres og vaskes med litt destillert vann. Den organiske fase tørkes deretter over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres på en vakuumrotasjonsinndamper. Det konsentrerte residu kromatograferes på silikagel (eluent: diklormetan/metanol 100/1). Hovedfraksjonen konsentreres og behandles med etylacetat, og tittelforbindelsen krystalliserer i løpet av dette som et gult fast stoff. Dette presipitat filtreres fra med sug og tørkes til konstant vekt i en vakuumtørkeovn ved 50°C. 4,22 g (57%, ee >95%, Daicel Chiralcel HPLC) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 231-4°C erholdes .
B2. ( 8S. 9S)- 2. 3- Dimetvl- 8- hvdroksv- 9- fenyl- 7. 8. 9. 10- tetra-hydroimidazo [ l, 2- h] [ 1. 7] naftyridin- 7- on
Tittelforbindelsen (ee: 94,0%, Daicel Chiralcel HPLC) erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel
Bl startende fra 2,3-dimetyl-7-[(2S,3R)-2,3-0-isopropyliden-3 - fenylpropan-1-on-1-yl]- 8-pivaloylaminoimi-dazo[l,2-a]pyridin.
Cl. ( 7R. 8R. 9R)- 2. 3- Dimetvl- 7, B- dihydrokgy- 9- fenyl- 7. 8. 9.-10- tetrahydroimidazo[ 1. 2h][ 1, 7] naftyridin 6 g {19,52 mmol) (8R,9R)-2,3-dimetyl-8-hydroksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetra-hydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on (ee >90%, Daicel Chiralcel HPLC) su-spenderes i 60 ml metanol og avkjøles til -5° til 0°C i et metanol/isbad. Ved denne temperatur, tilsettes natriumborhydrid {0,81 g, 21,47 mmol) med spatel i løpet av 0,5 h (gassutvikling). Etter at tilsettingen er fullstendig, omrøres blandingen i ytterligere 10 min, og konsentreres deretter i en vakuumrotasjonsinndamper ved en badtemperatur på 4 0°C. Det erholdte oljeaktige. residu tas opp i destillert vann og ekstraheres tre ganger med kloroform. De organiske faser kombineres og vaskes med litt vann, tørkes deretter ved å anvende vannfri natriumsulfat og filtreres. Filtratet konsentreres på en vakuumrotasjonsinndamper og ko-inndampning med aceton; tittelforbindelsen krystalliserer ut i løpet av dette. Presipitatet filtreres fra, vaskes med aceton og tørkes til konstant vekt ved 50°C i en vakuumtørkeovn. 5,15 g (85,3%, ee > 90%, Daicel Chiralcel HPLC) av tittelforbindelsen erholdes som et fargeløst krystallisat med smeltepunkt 206-9°C.
C2. ( 7S. BS. 9S)- 2. 3- Dimetyl- 7. 8- dihvdroksv- 9- fenyl- 7. 8.-9, 10- tetrahvdroimidazo[ l. 2hl [ l. 7lnaftyridin
Tittelforbindelsen med smeltepunkt 207-20S°C (ee: 98,7%, Daicel Chiralcel HPLC) erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel Cl ved å anvende (8S,9S)-2,3-dimetyl-8-hydroksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetra-hydroimidazo [1,2-h] [l,7]naftyridin-7-on som utgangsmateriale.
D. ( 7S. 8R. 9R) - 2. 3- Dimetyl- 7, 8- dihvdroJcsv- 9- fenyl- 7, 8, 9. - 10- tetrahydro- imidazo fl. 2- hl [ 1, 7] naftyridin
2 g av moderløsningen fra eksempel Cl kromatograferes
på silikagel {eluent: etylacetat/metanol 19/1) for å gi 0,35 g av tittelforbindelsen som en olje hvilken krystalliserer ved tilsetting av etylacetat. Smeltepunkt.: 199-200°C {etylacetat).
Tniwmo rsiell anvendbarhet
Forbindelsene med formelen I og deres salter har nyttige farmakologiske egenskaper som gjør dem kommersielt anvend-bare. Spesielt utviser de en markert hemming av magesyrese-kresjon og en utmerket gastrisk og intestinal beskyttende virkning i varmblodige dyr, spesielt mennesker. I denne sammenheng, utmerker forbindelsene i henhold til oppfinnelsen seg ved en høy virkningsselektivitet, en fordelaktig virkningsvarighet, en spesielt god enteral aktivitet, fra-været av signifikante bieffekter og en stor terapeutisk bredde.
"Gastrisk og intestinal beskyttelse" er i denne sammenheng forstått å bety forebyggingen og behandlingen av gastrointestinale sykdommer, spesielt gastrointestinale inflam-matoriske sykdommer og lesjoner (slik som, for eksempel, magesår, duodenalsår, gastritt, hyperaciditet eller medikament -relatert funksjonell gastropati), som kan forårsakes for eksempel av mikroorganismer (f.eks. Helicobacter pylori), bakterielle toksiner, medikamenter (f.eks. visse anti-inflammatoriske og antirevmatiske midler), kjemikalier (f.eks. etanol), magesyre eller stress situasjoner.
Med sine utmerkede egenskaper viser forbindelsene i henhold til oppfinnelsen seg overraskende å være tydelig over-legende i forhold til forbindelsene kjent fra tidligere kjent teknikk i forskjellige modeller hvor de antiulcero-gene og de antisekretoriske egenskaper bestemmes. På bakgrunn av disse egenskaper er forbindelsene med formelen I og deres farmakologisk akseptable salter på fremragende måte egnet for anvendelse i human- og veterinærmedisin, hvor de anvendes, spesielt, for behandlingen og/eller pro-fylakse av forstyrrelser i magen og/eller tarmen.
Oppfinnelsen vedrører derfor ytterligere forbindelsene i henhold til oppfinnelsen for anvendelse i behandlingen og/eller profylaksen av de ovennevnte sykdommer.
Oppfinnelsen omfatter likeledes anvendelsen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen for fremstillingen av medikamenter hvilke anvendes for behandlingen og/eller profylaksen av de ovennevnte sykdommer.
Oppfinnelsen omfatter videre anvendelsen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen for behandlingen og/eller profylaksen av de ovennevnte sykdommer.
Videre vedrører oppfinnelsen medikamenter som inneholder en eller flere forbindelser med formelen I og/eller deres farmakologisk akseptable salter.
Medikamentene fremstilles ved fremgangsmåter kjent per se, som er kjent for fagmannen. Som medikamenter anvendes de farmakologisk aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen (= aktive forbindelser) enten som sådan, eller fortrinnsvis i kombinasjon med passende farmasøytiske hjelpestoffer eller eksipienter i form av tabletter, belagte tabletter, kapsler, stikkpiller, plastere (f.eks. som TTS), emulsjoner, suspensjoner eller løsninger, hvor det aktive forbindelsesinnhold fordelaktig er mellom 0,1 og 95% og hvor, ved det passende valg av hjelpestoffene og eksi-pientene, en farmasøytisk administrasjonsform (f.eks. en forsinket-frigivelsesform eller en enterisk form) eksakt egnet for den aktive forbindelse og/eller for den ønskede virkningsbegynnelse kan oppnås.
Fagmannen er kjent, på basis av hans ekspertkunnskap, med hjelpestoffer eller eksipienter som er egnet for de ønskede farmasøytiske formuleringer. Ved siden av løsningsmidler, geldannende midler, stikkpille baser, tablett hjelpestoffer og andre bærere for aktiv forbindelse, er det mulig å anvende, for eksempel, antioksidanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, antiskummende midler, smakskorrigerere, konserveringsmidler, oppløsningsmidler, fargestoffer eller, spesielt, permeabilitetsfremmende midler og komplekseringsmidler (f.eks. cyclodekstriner).
De aktive forbindelser kan administreres oralt, parenteralt eller perkutant.
Generelt har det i humanmedisin vist seg fordelaktig å administrere de(n) aktive forbindelse(r) i tilfellet av oral administrasjon i en daglig dose fra omtrent 0,01 til omtrent 20, fortrinnsvis 0,05 til 5, spesielt 0,1 til 1,5, rog/kg kroppsvekt, hvis passende i form av flere, fortrinnsvis l til 4, individuelle doser for å oppnå det ønskede resultat. I tilfellet av parenteral behandling kan lignende eller (spesielt i tilfellet av intravenøs administrasjon av de aktive forbindelser) som en regel lavere doser anvendes. Den optimale dose og administrasjonsmåte av de aktive forbindelser nødvendig i hvert tilfelle kan lett bestemmes av en hvilken som helst fagmann på basis av hans ekspert kunn-skap .
Dersom forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og/eller deres salter anvendes for behandlingen av de ovennevnte sykdommer, kan de farmasøytiske preparater også inneholde en eller flere farmakologisk aktive konstituenter fra andre farmasøytiske grupper. Eksempler som kan nevnes er: beroligende midler (for eksempel fra benzodiazapingruppen, f.eks. diazepam), spasmolytika (f.eks. bietamiverin eller camylofin), antikolinergika (f.eks. oksyfencyclimin eller fenkarbamid) , lokal anestetika (f.eks. tetrakain eller prokain), og, hvis passende, også enzymer, vitaminer eller aminosyrer.
I denne sammenheng skal det spesielt fremheves kombinasjonen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med farmasøytiske midler som hemmer syresekresjon, slik som, for eksempel, H2-blokkere (f.eks. cimetidin, ranitidin), H+/K+ - ATPase-hemmere (f.eks. omeprazol, pantoprazol), eller videre med såkalte perifere antikolinergika (f.eks. pirenzepin, telenzepin), og med gastrinantagonister med det mål å øke hovedvirkningen i en additiv eller superadditiv betydning og/eller for å eliminere eller minske bieffek-tene, eller dessuten kombinasjonen med antibakterielle aktive substanser {f.eks. cefalosporiner, tetracykliner, penicilliner, makrolider, nitroimidazoler eller alternativt vismutsalter) for kontrollen av Helicobacter pylori. Antibakterielle aktive kombinasjonskomponenter som kan nevnes er, for eksempel, mezlocillin, ampicillin, amoxicillin, cefalotin, cefoxitin, cefotaxime, imipenem, gentamicin, amikacin, erytromycin, ciprofloksacin, metronidazol, klari-tromycin, azitromycin og kombinasjoner derav (f.eks. klari-tromycin + metronidazol).
Farmakologi
Den fremragende gastrisk beskyttende virkning og magesyre-sekresjonshemmende virkning til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan demonstreres i dyreeksperimentelle modeller. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen undersøkt i modellen nevnt under har blitt utstyrt med nummer som kor-responderer med nummerene til disse forbindelser i eksemplene .
Testing av den sekreslonshemmende virkning på den perfunderte rottemacre
Tabell A under viser effektene av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen på den pentagastrin-stimulerte syresekresjon i den perfunderte rottemage in vivo etter intrave-nøs administrasjon.
Metode
Abdomen til anesteserte rotter (CD-rotte, hunn, 200-250 g,-1,5 g/kg i.m. uretan) ble åpnet etter trakeotomi ved hjelp av et median øvre abdominal innsnitt og et PVC-kateter ble festet transoralt i spiserøret og et annet via mageporten slik at endene på slangen akkurat projiserer inn i den gas-triske lumen. Kateteret som fører fra mageporten fører utover inn i den høyre abdominale vegg gjennom en side-åpning.
Etter grundig skylling (ca 50-100 ml), ble varm fysiologisk NaCl-løsning ved 37°C kontinuerlig passert gjennom magen (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). pH (pH meter 632, glasselektrode EA 147; ty = 5 mm, Metrohm) og, ved titrering med en nylig fremstilt 0,01 N NaOH-løsning til pH 7 (Dosi-mat 665 Metrohm), den utskilte HCl ble bestemt i effluenten i hvert tilfelle samlet med et intervall på 15 minutter. Gastrisk sekresjon ble stimulert ved kontinuerlig infusjon av 1 ug/kg {= 1,65 ml/h) i.v. pentagastrin (venstre femo-ral vene) ca 30 min etter slutten av operasjonen (dvs. etter bestemmelse av 2 preliminære fraksjoner). Substansene som skulle testes ble administrert intravenøst i 1 ml/kg væskevolumer 60 min etter starten på den pentagastrin kon-tinuerlige infusjon.
Kroppstemperaturen til dyrene ble holdt konstant ved 37,8-38°C ved infrarød bestråling og varmeputer (automatisk, trinnløs kontroll ved hjelp av en rektal temperatursensor).
Claims (13)
1. Forbindelse karakterisert ved formelen I
hvor
RI er metyl eller hydroksymetyl,
en av substituentene R2a og R2b er hydrogen og den andre er hydroksy, metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy,
en av substituentene R3a og R3b er hydrogen og den andre er hydroksy, metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy,
hvor R2a eller R2b på den ene side og R3a eller R3b på den andre side ikke samtidig er hydroksy, og dens salter.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved formelen I<* >
hvor
RI er metyl eller hydroksymetyl,
en av substituentene R2a og R2b er hydrogen og den andre er hydroksy, metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy,
en av substituentene R3a og R3b er hydrogen og den andre er hydroksy, metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy,
hvor R2a eller R2b på den ene side og R3a eller R3b på den andre side ikke samtidig er hydroksy, og dens salter.
3. Forbindelse med formel I<*> ifølge krav 2, karakterisert ved at
RI er metyl,
en av substituentene R2a og R2b er hydrogen og den andre er metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy,
en av substituentene R3a og R3b er hydrogen og den andre er hydroksy, og dens salter.
4. Forbindelse med formel I<*> ifølge krav 2, karakterisert ved at
RI er metyl,
en av substituentene R2a og R2b er hydrogen og den andre er metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy,
en av substituentene R3a og R3b er hydrogen og den andre er metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy, og dens salter.
5. Forbindelse med formel I<*> ifølge krav 2, 3 eller 4, karakterisert ved at
R3b er hydrogen.
6. Forbindelse med formel I<*> ifølge krav 2, 3 eller 4, karakterisert" ved at
R2a og R3b er hydrogen.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved
formelen I<** >
hvor
en av substituentene Ra og Rb er hydrogen og den andre er metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy og dens salter.
8. Forbindelse med formel I<**> ifølge krav 7, karakterisert ved at
Ra er hydrogen og
Rb er metoksy, etoksy, isopropoksy, metoksyetoksy eller metoksypropoksy og dens salter.
9. Forbindelser med den generelle formelen I<*>,
hvori substituentene RI, R2a, R3a og R3b har de betydningene gitt i følgende tabell:
og salter av disse forbindelser.
10. Forbindelse ifølge krav 1 som er valgt fra gruppen bestående av
<7R, 8R, 9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroksy-7-metoksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h]-[1,7]naftyridin,
(7S, 8S, 9S)-2,3-Dimethyl-8-hydroksy-7-methoksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h]-[1,7]naftyridine,
{7S, 8R, 9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroksy-7-methoksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h]-[1,7]naftyridine,
(7R, 8S, 9S)-2,3-Dimetyl-8-hydroksy-7-metoksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h]-[1,7]naftyridin,
(7R, 8R, 9R)-2,3-Dimetyl-7-etoksy-8-hydroksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h]-[1,7]naftyridin,
{7S, 8R, 9R)-2,3-Dimetyl-7-etoksy-8-hydroksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[l,2-h]-[1,7]naftyridin,
{7R, 8R, 9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imi-dazo[1,2-h][1,7]naftyridin,
(7S, 8S, 9S)-2,3-Dimetyl-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imi-dazo[1,2-h][1,7]naftyridin,
(7S, 8R, 9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imi-dazo[1,2-h][1,7]naftyridin,
(7R, 8S, 9S)-2,3-Dimetyl-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imi-dazo[1,2-h][1,7]naftyridin,
(7S, 8R, 9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroksy-9-fenyl-7-(2-propoksy)-7, 8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin and (7R,8R,9R)-2,3-Dimetyl-7,8-dimetoksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo [1,2-h][1,7]naftyridin
eller en salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav l, karakterisert ved at den er (7R, 8R, 9R) -2,3-dimetyl-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo [1, 2-h] [1,7]naftyridin og dens salter.
12. Et medikament
karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og/eller et farmakologisk akseptabelt salt derav sammen med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer og/eller eksipienter.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 og dens farmakologisk akseptable salter for fremstillingen av medikamenter for forebyggingen og behandlingen av gastrointestinale sykdommer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98117988 | 1998-09-23 | ||
| DE19843504 | 1998-09-23 | ||
| PCT/EP1999/006899 WO2000017200A1 (en) | 1998-09-23 | 1999-09-17 | Tetrahydropyridoethers |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20011243L NO20011243L (no) | 2001-03-12 |
| NO20011243D0 NO20011243D0 (no) | 2001-03-12 |
| NO317304B1 true NO317304B1 (no) | 2004-10-04 |
Family
ID=26049024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20011243A NO317304B1 (no) | 1998-09-23 | 2001-03-12 | Tetrahydropyridoetere |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6436953B1 (no) |
| EP (1) | EP1115725B1 (no) |
| JP (1) | JP4145492B2 (no) |
| KR (1) | KR100668400B1 (no) |
| CN (2) | CN100506821C (no) |
| AT (1) | ATE231862T1 (no) |
| AU (1) | AU763463B2 (no) |
| BG (1) | BG65195B1 (no) |
| BR (1) | BR9914044A (no) |
| CA (1) | CA2344251A1 (no) |
| CZ (1) | CZ292335B6 (no) |
| DE (1) | DE69905178T2 (no) |
| DK (1) | DK1115725T3 (no) |
| EA (1) | EA005377B1 (no) |
| EE (1) | EE04677B1 (no) |
| ES (1) | ES2191464T3 (no) |
| GE (1) | GEP20032926B (no) |
| HK (1) | HK1038360B (no) |
| HR (1) | HRP20010224A2 (no) |
| HU (1) | HUP0102990A3 (no) |
| ID (1) | ID28896A (no) |
| IL (2) | IL142063A0 (no) |
| NO (1) | NO317304B1 (no) |
| NZ (1) | NZ510610A (no) |
| PL (1) | PL193616B1 (no) |
| PT (1) | PT1115725E (no) |
| RS (1) | RS50145B (no) |
| SI (1) | SI1115725T1 (no) |
| SK (1) | SK285165B6 (no) |
| TR (1) | TR200100805T2 (no) |
| WO (1) | WO2000017200A1 (no) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL193616B1 (pl) | 1998-09-23 | 2007-02-28 | Altana Pharma Ag | Tetrahydropirydoetery |
| CA2370231A1 (en) * | 1999-04-17 | 2000-10-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Haloalkoxy imidazonaphthyridines |
| CA2285516C (en) * | 1999-05-12 | 2010-12-07 | President And Fellows Of Harvard College | Dopamine transporter imaging agents |
| EA005597B1 (ru) * | 2000-03-29 | 2005-04-28 | Алтана Фарма Аг | Пролекарства производных имидазопиридина |
| PL365165A1 (en) * | 2000-03-29 | 2004-12-27 | Altana Pharma Ag | Tricyclic imidazopyridines |
| JP2004512338A (ja) | 2000-10-25 | 2004-04-22 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 胃液分泌抑制剤としてのポリ置換イミダゾピリジン |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| EE05234B1 (et) * | 2001-03-08 | 2009-12-15 | Astrazeneca Ab | 6-karboksamidoimidaso[1,2-a] pridiinihendite kasutamine ravimi p?hjustatud maohaavandi vltimiseks |
| JP2005500372A (ja) | 2001-08-02 | 2005-01-06 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 三環エポキシド |
| EP1417208A1 (en) * | 2001-08-03 | 2004-05-12 | ALTANA Pharma AG | Amino-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal diseases |
| JP2005504048A (ja) * | 2001-08-03 | 2005-02-10 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 胃腸障害治療用のアルカリ置換されたイミダゾピリジン |
| CN1633435A (zh) | 2002-02-15 | 2005-06-29 | 奥坦纳医药公司 | 三环n－酰基化合物 |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| WO2003094967A2 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-20 | Altana Pharma Ag | New combination of reversible proton pump inhibitors and airway therapeutics for treating airway disorders |
| CA2506027A1 (en) | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Altana Pharma Ag | 8-substituted imidazopyridines |
| DE60323138D1 (de) | 2002-12-12 | 2008-10-02 | Nycomed Gmbh | Kombinationsarzneimittel aus r,r-formoterol und ciclesonide |
| RS20050449A (en) * | 2002-12-20 | 2007-11-15 | Altana Pharma Ag., | 8-trialkysyloxy-2-methyl-9-phenyl- 7oxo-7,8,9,10- tetrahydroimidazo/1,2- h//1,7/naphthyridines |
| EP1599175A2 (en) * | 2003-02-17 | 2005-11-30 | ALTANA Pharma AG | Imidazopyridines containing combinations and their use in treating gastrointestinal inflammatory disorders |
| EA009985B1 (ru) | 2003-03-10 | 2008-04-28 | Никомед Гмбх | Новый способ получения рофлумиласта |
| TW200503783A (en) * | 2003-04-11 | 2005-02-01 | Altana Pharma Ag | Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists |
| SA04250092B1 (ar) * | 2003-05-14 | 2008-05-04 | التانا فاروا ايه جي | مركب وسيط جديد لتحضير مركبات إيميدازوبيريدين imidazopyridines فعالة علاجياً |
| JP2006528231A (ja) * | 2003-05-27 | 2006-12-14 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | プロトンポンプ阻害剤と胃腸運動性を変更する化合物との医薬品組合せ物 |
| AU2004268641A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for treating gastrointestinal motility disorders |
| ES2452691T5 (es) | 2003-09-16 | 2022-09-14 | Covis Pharma Gmbh | Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades respiratorias |
| AU2004285394B2 (en) * | 2003-11-03 | 2009-01-08 | Astrazeneca Ab | Imidazo (1,2-A) pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux |
| US7326784B2 (en) | 2003-12-19 | 2008-02-05 | Altana Pharma Ag | Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano-imidazo-pyridines derivatives |
| NZ549011A (en) * | 2004-02-17 | 2009-04-30 | Altana Pharma Ag | Tricyclic imidazopyridines and intermediates for the synthesis thereof |
| DK1784402T3 (da) | 2004-09-03 | 2011-11-14 | Yuhan Corp | Pyrrolo[3,2-c]pyridinderivater samt fremgangsmåder til deres fremstilling |
| US7662832B2 (en) | 2004-09-03 | 2010-02-16 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| CA2579127C (en) | 2004-09-03 | 2011-08-02 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| CA2601250C (en) * | 2005-03-16 | 2014-10-28 | Nycomed Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| EP2080513A1 (en) | 2008-01-16 | 2009-07-22 | Schraermeyer, Ulrich, Prof. Dr. rer. nat | Tetrahydropyridoethers for treatment of AMD |
| WO2011004882A1 (ja) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | ラクオリア創薬株式会社 | 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤 |
| WO2012027240A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Schering Corporation | Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin |
| BR112014031396B1 (pt) * | 2012-06-15 | 2019-11-26 | Bio Pharm Solutions Co Ltd | composto de sulfamato de fenilalquila e composição de relaxante muscular compreendendo o mesmo |
| EP3054949A1 (en) | 2013-10-08 | 2016-08-17 | Katairo GmbH | Tetrahydropyridoethers for the treatment of stargardt's disease |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468400A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
| JP2656101B2 (ja) | 1987-07-16 | 1997-09-24 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規ジアゾール |
| SE9401197D0 (sv) * | 1994-04-11 | 1994-04-11 | Astra Ab | Active compounds |
| JPH10505332A (ja) * | 1994-07-28 | 1998-05-26 | ビイク グルデン ロンベルク ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アシルイミダゾピリジン |
| EA002402B1 (ru) * | 1997-03-24 | 2002-04-25 | Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх | Тетрагидропиридо-соединения |
| HUP0001555A3 (en) * | 1997-10-30 | 2001-01-29 | Altana Pharma Ag | Tetrahydro-imidazo-naphthyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation |
| PL193616B1 (pl) * | 1998-09-23 | 2007-02-28 | Altana Pharma Ag | Tetrahydropirydoetery |
-
1999
- 1999-09-17 PL PL99346617A patent/PL193616B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 DE DE69905178T patent/DE69905178T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 SK SK399-2001A patent/SK285165B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 GE GEAP19995786A patent/GEP20032926B/en unknown
- 1999-09-17 ES ES99948776T patent/ES2191464T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 ID IDW20010682A patent/ID28896A/id unknown
- 1999-09-17 NZ NZ510610A patent/NZ510610A/en unknown
- 1999-09-17 IL IL14206399A patent/IL142063A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-17 HU HU0102990A patent/HUP0102990A3/hu unknown
- 1999-09-17 SI SI9930207T patent/SI1115725T1/xx unknown
- 1999-09-17 WO PCT/EP1999/006899 patent/WO2000017200A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-17 EP EP99948776A patent/EP1115725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 EA EA200100315A patent/EA005377B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 CA CA002344251A patent/CA2344251A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-17 CN CNB2004100384351A patent/CN100506821C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 JP JP2000574109A patent/JP4145492B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 AU AU61920/99A patent/AU763463B2/en not_active Expired
- 1999-09-17 KR KR1020017003553A patent/KR100668400B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 TR TR2001/00805T patent/TR200100805T2/xx unknown
- 1999-09-17 BR BR9914044-6A patent/BR9914044A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-17 EE EEP200100172A patent/EE04677B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 DK DK99948776T patent/DK1115725T3/da active
- 1999-09-17 CZ CZ20011082A patent/CZ292335B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 US US09/582,212 patent/US6436953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 CN CNB998112992A patent/CN1155598C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 PT PT99948776T patent/PT1115725E/pt unknown
- 1999-09-17 AT AT99948776T patent/ATE231862T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 RS YUP-214/01A patent/RS50145B/sr unknown
-
2001
- 2001-02-19 BG BG105270A patent/BG65195B1/bg unknown
- 2001-03-12 NO NO20011243A patent/NO317304B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-18 IL IL142063A patent/IL142063A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 HR HR20010224A patent/HRP20010224A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-03 HK HK02100042.6A patent/HK1038360B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 US US10/103,733 patent/US6696460B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-23 US US10/783,512 patent/US7105676B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-07-27 US US11/493,707 patent/US7393860B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7393860B1 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| CA2156078C (en) | New imidazopyridines | |
| EP0971922B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| EP1127059B1 (en) | Imidazonaphthyridines | |
| US6197783B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| EP1286999B1 (en) | PYRANO[2,3-c]IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL DISORDERS | |
| AU700730B2 (en) | Imidazopyridine-azolidinones | |
| ZA200102107B (en) | Tetrahydropyridoethers. | |
| MXPA01003047A (en) | Tetrahydropyridoethers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |