CN114702493A - 一种他达拉非晶型i的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及药品精制技术领域，具体公开了一种他达拉非晶型I的精制方法。(1)将表面活性剂、丙烯酸、他达拉非粗品与水混合，加热搅拌至完全溶解，得到他达拉非溶液；(2)向他达拉非溶液中添加丙酮和抗氧化剂，搅拌均匀并调节溶液pH至中性，得到制备液；(3)将吸附剂和过氧化氢添加至制备液中，在紫外光照射条件下搅拌，然后进行过滤、降温稀释、离心、洗涤以及烘干后得到他达拉非晶型I。本申请通过不饱和脂肪酸和丙烯酸促进他达拉非在水中溶解，采用引发自由基聚合的方式，在除去吸附剂的同时也除去了不饱和脂肪酸，减少了不饱和脂肪酸在他达拉非晶型I中的残留量，提高了他达拉非晶型I的纯度。

Description

一种他达拉非晶型I的精制方法
技术领域
本申请涉及药品精制技术领域，更具体地说，它涉及一种他达拉非晶型I的精制方法。
背景技术
他达拉非是环磷酸鸟苷（cGMP）特异性磷酸二酯酶5（PDE5）的选择性可逆抑制剂，在医学上有广泛的应用。目前，他达拉非的制备工艺得到的大多是含有杂质的他达拉非粗品，他达拉非粗品的药效相对较差，因此需要对他达拉非粗品进行精制。
相关技术中有一种他达拉非晶型I的精制方法，包括如下步骤：(1) 将十二烷基硫酸钠和他达拉非粗品加入水中，加热搅拌直到完全溶解；(2)向他达拉非粗品与十二烷基硫酸钠的水溶液中添加溶剂（溶剂为异丙醇、乙腈和水的混合物），加热搅拌至完全混溶，得到制备液；(3)将活性炭添加至制备液中，持续搅拌制备液30min，然后进行过滤和降温稀释，降温稀释后的滤液经过离心、洗涤以及烘干后得到他达拉非晶型I。
针对上述中的相关技术，发明人认为，相关技术中虽然通过十二烷基硫酸钠提高了他达拉非在水中的溶解度，但是十二烷基硫酸钠有机相和无机相中均易分散，也容易与他达拉非分子结合，导致他达拉非晶型I的纯度难以进一步提高。
发明内容
相关技术中，十二烷基硫酸钠容易残留在他达拉非晶型I中，导致他达拉非晶型I的纯度难以进一步提高。为了改善这一缺陷，本申请提供一种他达拉非晶型I的精制方法，采用如下的技术方案：
一种他达拉非晶型I的精制方法，包括以下步骤：
(1)将表面活性剂、丙烯酸和他达拉非粗品与水混合，加热搅拌至他达拉非粗品完全溶解，得到他达拉非溶液；所述表面活性剂选用不饱和脂肪酸；
(2)向他达拉非溶液中添加丙酮和抗氧化剂，搅拌均匀并调节溶液pH至中性，得到制备液；
(3)将吸附剂和过氧化氢添加至制备液中，在紫外光照射条件下持续搅拌制备液30min，然后进行过滤和降温稀释，降温稀释后的滤液经过离心、洗涤以及烘干后得到他达拉非晶型I；所述吸附剂表面以及孔隙结构中接枝有还原性基团。
通过采用上述技术方案，本申请与相关技术相比，限定了表面活性剂为不饱和脂肪酸，并使用丙烯酸协助不饱和脂肪酸的溶解。不饱和脂肪酸在步骤（1）中与他达拉非发生吸附，同时丙烯酸与他达拉非结合形成盐，对他达拉非起到了增溶效果。在步骤（2）中，当调节溶液pH至中性后，丙烯酸和不饱和脂肪酸与他达拉非分离并进入水相中，他达拉非开始向有机相中扩散。在步骤（3）中，过氧化氢在紫外光照射下产生羟基自由基，羟基自由基对吸附剂表面的还原性基团进行氧化，并在吸附剂表面引发了不饱和脂肪酸和丙烯酸的聚合，实现了对不饱和脂肪酸的固化。通过对不饱和脂肪酸的固化，加速了不饱和脂肪酸与他达拉非的分离，减小了不饱和脂肪酸的残留，提高了他达拉非晶型I的纯度。
作为优选，所述吸附剂为经过硅烷偶联剂处理的沸石粉，所述硅烷偶联剂的分子中含碳碳双键或氨基。
通过采用上述技术方案，碳碳双键和氨基均具有还原性，当沸石粉经过含这两种基团的硅烷偶联剂处理之后，即可在沸石粉表面以及孔隙结构中接枝含氨基或碳碳双键的有机链段，得到了表面接枝有还原性基团的吸附剂。
作为优选，所述吸附剂按照如下方法制备：
（1）将沸石粉与硅溶胶混合均匀，静置一段时间后得到沸石粉改性液；
（2）将沸石粉改性液与硅烷偶联剂混合均匀，得到混合液，将混合液水浴加热一段时间，然后再对混合液进行过滤，将过滤所得固体干燥后得到吸附剂。
通过采用上述技术方案，本申请先通过硅溶胶对沸石粉进行浸渍处理，使硅溶胶中的二氧化硅微粒与沸石粉结合，再使沸石粉浸渍硅烷偶联剂溶液。硅溶胶中的二氧化硅微粒增加了沸石粉与硅烷偶联剂之间的结合位点数量，有助于提高沸石粉表面与孔隙结构中接枝的还原性基团数量。
作为优选，所述硅烷偶联剂选用乙烯基三乙氧基硅烷或γ-氨丙基三乙氧基硅烷。
通过采用上述技术方案，本申请优选乙烯基三乙氧基硅烷或γ-氨丙基三乙氧基硅烷作为制备吸附剂时选用的硅烷偶联剂，有助于引发不饱和脂肪酸和丙烯酸在吸附剂表面的聚合，进一步提高了他达拉非晶型I的纯度。
作为优选，所述硅溶胶的含水率为88%-92%。
通过采用上述技术方案，硅溶胶的含水率过高时，硅溶胶无法提供足够的二氧化硅微粒与沸石粉结合。当硅溶胶的含水率过低时，硅溶胶提供的二氧化硅微粒会填充沸石粉的孔隙结构，影响沸石粉与硅烷偶联剂的结合效果。当硅溶胶的含水率在88%-92%范围内时，沸石粉与硅烷偶联剂之间的结合效果较好，有助于提高他达拉非晶型I的纯度。
作为优选，制备所述吸附剂的配方包括如下重量份的原料：沸石粉40-60份，硅烷偶联剂8-12份，硅溶胶80-120份。
通过采用上述技术方案，优化了吸附剂的配方，改善了吸附剂对不饱和脂肪酸的固化效果，有助于提高他达拉非晶型I的纯度。
作为优选，所述抗氧化剂为分子中至少含有一个亲水基团的有机化合物。
通过采用上述技术方案，当抗氧化剂分子中含有亲水基团时，不仅能够起到抗氧化作用，还能够与水分子结合，从而减少了他达拉非溶液中的自由水含量，减少了他达拉非溶解在水中的可能，有助于提高他达拉非晶型I的纯度。
作为优选，所述抗氧化剂选用维生素C。
通过采用上述技术方案，维生素C中含有烯醇结构，不仅能够在加工过程中减少他达拉非的氧化损失，还能够与不饱和脂肪酸发生共聚，从而促进了不饱和脂肪酸与吸附剂的结合，减少了加工体系中游离不饱和脂肪酸的含量，有助于降低不饱和脂肪酸残留在他达拉非晶型I中的可能，维生素C还能够增加吸附剂表面的亲水性，降低了吸附剂对他达拉非的吸附，最终提高了他达拉非晶型I的纯度。
作为优选，精制他达拉非的步骤（2）中，选用氨水或氢氧化钠溶液调节溶液的pH。
通过采用上述技术方案，在精制他达拉非的步骤（2）中，不饱和脂肪酸的电离和维生素C的电离均会导致溶液的pH下降。氨水或氢氧化钠溶液均可对溶液的pH进行调节，其中氨水对设备造成的腐蚀较轻，适合进行大量生产。
作为优选，所述不饱和脂肪酸选用油酸或亚麻酸。
通过采用上述技术方案，油酸和亚麻酸均可作为表面活性剂，其中亚麻酸的不饱和度更高，因此更容易在吸附剂表面发生自由基聚合，从而不容易在他达拉非晶型I中产生残留，提高了他达拉非晶型I的纯度。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请通过不饱和脂肪酸和丙烯酸促进他达拉非在水中溶解，在加入有机溶剂后，再通过调节pH使不饱和脂肪酸与他达拉非分离，然后采用引发自由基聚合的方式将不饱和脂肪酸接枝在吸附剂表面，在除去吸附剂的同时也除去了不饱和脂肪酸，减少了不饱和脂肪酸在他达拉非晶型I中的残留量，提高了他达拉非晶型I 的纯度。
2、本申请通过硅溶胶对沸石粉进行浸渍处理，使得硅溶胶中的二氧化硅微粒与沸石粉结合，增加了沸石粉与硅烷偶联剂之间的结合位点，提高了吸附剂表面的还原性基团含量，有利于吸附剂与不饱和脂肪酸的结合，减少了不饱和脂肪酸在他达拉非晶型I中的残留量，提高了他达拉非晶型I 的纯度。
具体实施方式
以下结合实施例、制备例和对比例对本申请作进一步详细说明，本申请涉及的原料均可通过市售获得。
吸附剂的制备例
以下以制备例1为例说明。
制备例1
本申请中，吸附剂按照以下方法制备：（1）将4kg沸石粉与8kg含水86%的硅溶胶混合均匀，静置2h后得到沸石粉改性液；
（2）将沸石粉改性液与0.8kg硅烷偶联剂混合均匀，得到混合液，将混合液水浴加热3h，然后再对混合液进行过滤，将过滤所得固体干燥后得到吸附剂；本步骤中，硅烷偶联剂为γ-氨丙基三乙氧基硅烷。
如表1，实施例1-5的不同之处在于制备吸附剂使用的原料重量不同。
Figure 824932DEST_PATH_IMAGE001
制备例6-9
如表2，制备例3与制备例6-9的不同之处在于硅溶胶的含水率不同。
Figure 771766DEST_PATH_IMAGE002
制备例10
本制备例与制备例7的不同之处在于，硅烷偶联剂选用乙烯基三乙氧基硅烷。
实施例1-5
以下以实施例1为例进行说明。
实施例1
实施例1中他达拉非晶型I的精制方法包括以下步骤：
(1)将1kg表面活性剂、1kg丙烯酸、50kg他达拉非粗品与100kg水混合，加热搅拌至他达拉非粗品完全溶解，得到他达拉非溶液；本步骤中，表面活性剂选用油酸；
(2)向他达拉非溶液中添加100kg有机溶剂和1kg抗氧化剂，搅拌均匀并使用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH至中性，得到制备液；本步骤中，抗氧化剂选用果糖，有机溶剂选用丙酮；
(3)将5kg制备例1的吸附剂和10kg质量浓度为30%的过氧化氢添加至制备液中，在紫外光照射下持续搅拌制备液30min，然后进行过滤和降温稀释，降温稀释后的滤液经过离心、洗涤以及烘干后得到他达拉非晶型。
如表3,实施例1-5的不同之处主要在于精制过程中添加的各物质用量不同。
Figure 941716DEST_PATH_IMAGE003
实施例6-14
如表4，实施例6-14与实施例3 的不同之处在于，吸附剂的制备例不同。
Figure 25341DEST_PATH_IMAGE004
实施例15
本实施例与实施例14的不同之处在于，抗氧化剂选用维生素C。
实施例16
本实施例与实施例15的不同之处在于，精制他达拉非的步骤（2）中，选用氨水调节溶液的pH。
实施例17
本实施例与实施例16的不同之处在于，不饱和脂肪酸为亚麻酸。
对比例
对比例1
一种他达拉非晶型I的精制方法，包括如下步骤：
(1)将1.4kg十二烷基硫酸钠和52kg他达拉非粗品加入110kg水中，加热搅拌直到完全溶解，得到他达拉非溶液；
(2)向他达拉非溶液中添加110kg溶剂（溶剂为异丙醇、乙腈和水按照2:4:1的重量比混合后得到的混合物），加热搅拌后得到制备液；
(3)将7kg活性炭添加至制备液中，持续搅拌制备液30min，然后进行过滤和降温稀释，降温稀释后的滤液经过离心、洗涤以及烘干后得到他达拉非晶型I。
对比例2
本对比例与实施例3的不同之处在于，将过氧化氢替换为水。
对比例3
本对比例与实施例3的不同之处在于，将油酸替换为十二烷基硫酸钠。
对比例4
本对比例与实施例3的不同之处在于，吸附剂为活性炭。
对比例5
本对比例与实施例3的不同之处在于，将丙烯酸替换为重量相同的油酸。
性能检测试验方法
取各实施例、对比例的他达拉非晶型I的精制方法的步骤（1）中得到的他达拉非溶液，烘干他达拉非溶液的水分后得到固体残余物，将得到的固体残余物配制为液相色谱样品，并参考《中国药典》(2015年版)第四部通则0512高效液相色谱法，使用高效液相色谱仪测定样品中表面活性剂的含量ω1。
取制得的他达拉非晶型I，配制为液相色谱样品后，参考《中国药典》(2015年版)第四部通则0512高效液相色谱法，使用高效液相色谱仪测定样品中表面活性剂的含量ω2。
测定完成后，按照下式计算表面活性剂的去除率，计算结果见表5。
Figure 980659DEST_PATH_IMAGE005
Figure 558050DEST_PATH_IMAGE006
结合实施例1-5和对比例1并结合表5可以看出，实施例1-5测得的去除率均高于对比例1，说明本申请通过在吸附剂表面引发不饱和脂肪酸的聚合，实现了对不饱和脂肪酸的固化，加速了不饱和脂肪酸盐与他达拉非的分离，减小了不饱和脂肪酸在他达拉非晶型I中的残留，提高了他达拉非晶型I的纯度。
结合实施例3和对比例2并结合表5可以看出，实施例3测得的去除率高于对比例2，说明在缺少过氧化氢时，不饱和脂肪酸盐在吸附剂表面的固化效果受到影响，使得表面活性剂的去除率较低 。
结合实施例3和对比例3并结合表5可以看出，实施例3测得的去除率高于对比例3，说明选用十二烷基硫酸钠时，由于十二烷基硫酸钠无法在吸附剂表面发生固化，因此十二烷基硫酸钠在他达拉非晶型I残留的量较大，使得他达拉非晶型I的纯度较低。
结合实施例3和对比例4并结合表5可以看出，实施例3测得的去除率高于对比例4，说明当选用活性炭做吸附剂时，不饱和脂肪酸难以在活性炭表面发生聚合，不饱和脂肪酸容易残留在他达拉非晶型I内使得他达拉非晶型I的纯度较低。
结合实施例3和对比例1-5并结合表5可以看出，对比例5测得的去除率略低于实施例3，且高于对比例1-4，说明在未添加丙烯酸时，虽然仅靠不饱和脂肪酸也能够在吸附剂表面发生聚合，但是聚合效果有所下降，使得测得的表面活性剂去除率低于实施例3。
结合实施例3和实施例6-9并结合表5可以看出，制备例3的吸附剂更有助于增加对表面活性剂的去除率。
结合实施例7、实施例10-13并结合表5可以看出，实施例10-12测得的去除率较高，说明硅溶胶的含水率在88%-92%之间时，制备的吸附剂更有助于提高对表面活性剂的去除率。
结合实施例11、实施例14并结合表5可以看出，实施例14和实施例11测得的去除率接近，通过选择不同的还原性基团，说明吸附剂表面的还原性基团有助于提高对表面活性剂的去除率。
结合实施例14、实施例15并结合表5可以看出，实施例15测得的去除率高于实施例14，说明当抗氧化剂中含有双键时，抗氧化剂也能够通过共聚反应来参与表面活性剂的固化，提高了对表面活性剂的固化效果，降低了表面活性剂在他达拉非晶型I中的残留量。
结合实施例15、实施例16并结合表5可以看出，实施例15与实施例16测得的去除率接近，说明采用氨水调节pH能够起到与过氧化氢接近的效果。
结合实施例16、实施例17并结合表5可以看出，实施例17测得的去除率高于实施例16，说明其中亚麻酸的不饱和度更高，因此更容易在吸附剂表面发生自由基聚合，提高了他达拉非晶型I的纯度。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将表面活性剂、丙烯酸和他达拉非粗品与水混合，加热搅拌至他达拉非粗品完全溶解，得到他达拉非溶液；所述表面活性剂选用不饱和脂肪酸；
(2)向他达拉非溶液中添加丙酮和抗氧化剂，搅拌均匀并调节溶液pH至中性，得到制备液；
(3)将吸附剂和过氧化氢添加至制备液中，在紫外光照射条件下持续搅拌制备液30min，然后进行过滤和降温稀释，降温稀释后的滤液经过离心、洗涤以及烘干后得到他达拉非晶型I；所述吸附剂表面以及孔隙结构中接枝有还原性基团。
2.根据权利要求1所述的他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，所述吸附剂为经过硅烷偶联剂处理的沸石粉，所述硅烷偶联剂的分子中含碳碳双键或氨基。
3.根据权利要求2所述的他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，所述吸附剂按照如下方法制备：
（1）将沸石粉与硅溶胶混合均匀，静置一段时间后得到沸石粉改性液；
（2）将沸石粉改性液与硅烷偶联剂混合均匀，得到混合液，将混合液水浴加热一段时间，然后再对混合液进行过滤，将过滤所得固体干燥后得到吸附剂。
4.根据权利要求3所述的他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，所述硅烷偶联剂选用乙烯基三乙氧基硅烷或γ-氨丙基三乙氧基硅烷。
5.根据权利要求4所述的他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，所述硅溶胶的含水率为88%-92%。
6.根据权利要求5所述的他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，制备所述吸附剂的配方包括如下重量份的原料：沸石粉40-60份，硅烷偶联剂8-12份，硅溶胶80-120份。
7.根据权利要求1所述的他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，所述抗氧化剂为分子中至少含有一个亲水基团的有机化合物。
8.根据权利要求7所述的他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，所述抗氧化剂选用维生素C。
9.根据权利要求8所述的他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，精制他达拉非的步骤（2）中，选用氨水或氢氧化钠溶液调节溶液的pH。
10.根据权利要求1所述的他达拉非晶型I的精制方法，其特征在于，所述不饱和脂肪酸选用油酸或亚麻酸。
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