CN108299434A - 一种他达拉非晶型ⅰ的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种他达拉非晶型Ⅰ的制备方法，将他达拉非粗品与十二烷基硫酸钠(SDS)共同溶于乙腈水中，蒸发降温析晶制得他达拉非晶型Ⅰ。本发明通过引入十二烷基硫酸钠，使溶剂用量由现有的50～80倍以上改进为8～20倍，大大减少了有机溶剂用量。且本发明方法操作简单，收率高，生产周期短，成本更低，更适合工业化生产。

Description

一种他达拉非晶型Ⅰ的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种他达拉非晶型Ⅰ的制备方法。
背景技术
他达拉非(Tadalafil)，商品名希爱力，化学名为(6a,12aR)-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-2,3,7,12,12a-六氢吡嗪并[1′,2′-1,6]吲哚-1,4-二酮，是美国艾科斯与礼来公司共同开发的第二代磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂)，它通过竞争性抑制cGMP和PDE5结合，从而使PDE5失活，减少cGMP的水解，使cGMP浓度升高达到增强勃起功能的作用。他达拉非的化学结构式如下：
2003年，FDA批准其在美国上市，适应症为男性勃起功能障碍(ED)；我国于2005年批准其在国内上市。他达拉非的口服推荐剂量为10～20mg/d，与同类药物相比，本品对PDE5的选择性更高，对视觉影响较小，起效迅速，药效时间持久，半衰期长，是目前ED治疗药物中唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物，属于典型的重磅炸弹级药物。另外，他达拉非还先后获批用于肺动脉高压和良性前列腺增生的治疗。
现有技术中制备他达拉非晶型Ⅰ的方法主要存在溶剂用量太大，
专利US5859006公开了使用甲醇作为结晶溶剂得到晶型Ⅰ的方法，但是溶剂比例高达200倍，不利于车间成本管控。
专利WO2006049986公开了制备他达拉非晶型Ⅰ及混晶的方法。制备晶型Ⅰ的方法包括酮类、C3～C7酯、二甲基甲酰胺、DMSO、乙醇、乙腈、卤代烃、二甲基乙酰胺、二氧六环等一种或几种溶剂。从环保和经济成本来看，酯、酮、醇类溶剂为制备他达拉非晶型Ⅰ的理想溶剂，但上述溶剂体积量太大(乙酸乙酯为80倍量；丙酮为55～200倍量；乙腈为50～80倍量)，不利于车间安全生产和成本管控。
专利CN102367253B公开了醇类与乙酸的二元混合溶剂或醇类、乙酸与水的三元混合溶剂中直接冷却析晶制备晶型Ⅰ的方法。其中，混合溶剂的使用体积与他达拉非的质量比为20～45mL/g，醇与乙酸的二元混合溶剂中得到晶型Ⅰ的收率仅为50％左右。该方法结晶收率低，溶剂量大，且乙酸沸点高，不易干燥去除，残留严重，制约工业化放大。
专利CN106588927A公开了一种他达拉非晶型I的制备方法，用乙酸水制备晶型Ⅰ的方法。乙酸水的体积比为20:1，反应温度90～110℃。该方法精制温度高，乙酸用量大，对设备腐蚀性严重，且干燥困难，不适于工业化放大。
CN106674223A公开了一种精制他达拉非的方法，将他达拉非粗品分散到甲醇和乙酸的混合溶剂中，溶剂用量为他达拉非粗品质量的13.3～36.4倍。加热使粗品溶清；采用蒸除溶剂，及缓慢降温的方式析晶，得到他达拉非晶型A。该专利中采用甲醇乙酸精制析晶。其中，甲醇乙酸的质量比为1:9，使用了大量乙酸。缺点是乙酸对设备腐蚀严重，且乙酸残留不易去除，影响产品质量。并且混合溶剂回收套用成本高，环保压力大，车间工人劳动保护要求高。
因此，研究选用高效、绿色、环保的方法制备他达拉非晶型Ⅰ，具有重要的实际应用价值。
发明内容
为克服上述现有技术的缺点与不足，本发明提供了一种适合工业化生产他达拉非晶型Ⅰ的制备方法。经优化后的制备流程，车间劳动保护要求低，生产周期短，所用试剂可回收套用，三废处理简单，可以高纯度、低成本、高收率的制备得到他达拉非晶型Ⅰ，适宜工业化大规模生产。
本发明所提供的他达拉非晶型Ⅰ的制备方法，将他达拉非粗品与十二烷基硫酸钠(SDS)共同溶于乙腈水中，蒸发降温析晶制得他达拉非晶型Ⅰ。具体包括以下步骤：
(1)将他达拉非粗品、十二烷基硫酸钠(SDS)加入乙腈水溶液中，加热搅拌使其溶清；
(2)蒸除部分溶剂，缓慢降温析晶，过滤、水洗、干燥制得他达拉非晶型Ⅰ。
步骤1中，所述他达拉非粗品与乙腈水溶液的质量体积比(g：mL)为1:8～20；优选1:10～15；
所述他达拉非粗品与SDS的质量比为100:0.5～5；优选100:0.5～2.5；
所述的乙腈水溶液中乙腈与水的体积比为5～15:1，优选6～10:1；
所述加热温度为50～85℃，优选65～80℃；
步骤2中，所述蒸除部分溶剂体积为混合溶剂体积的1/6～1/2，优选1/5～1/3；所述析晶温度为-10～10℃，优选-5～5℃；所述析晶时间为1～5h，优选1～3h。
所述他达拉非晶型Ⅰ的粉末衍射图中，2θ角在7.2、10.6、12.5、14.5、18.4、21.7、24.2、24.9±0.2°处具有特征衍射峰；并且在DSC差示扫描热分析图上在300±3℃具有单热吸收线。
本发明与现有技术相比，其显著特点和有益效果是：
(1)本发明由乙酸等结晶溶剂改进为乙腈水溶液，结晶温度避免了文献报道的乙酸回流(90～110℃)等条件，反应温和可控，设备腐蚀小，适合车间工业化生产。
(2)本发明避免了易制毒、易燃易爆试剂的大量使用，车间劳动保护要求低，三废处理简单，有利于节能减排和环境保护。
(3)本发明通过引入十二烷基硫酸钠，使溶剂用量由文献报道的现有的50～80倍以上改进为8～20倍，大大减少了有机溶剂用量，有利于车间节能减排和安全生产。
十二烷基硫酸钠属于阴离子表面活性剂，与他达拉非形成胶团。由于胶团是微小的胶体粒子，其分散体系属于胶体溶液，从而可使难溶性药物被包藏或吸附，增大他达拉非的溶解度。十二烷基硫酸钠安全无毒，在热水中易溶，最后可用热水洗涤除去。
(4)本发明所用溶剂可以回收套用，生产成本低，所得产品纯度在99.5％以上，结晶收率90％以上，工艺重现性好，经济效益显著。
(5)本发明方法操作简单，生产周期短，成本更低，更适合工业化生产。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特点和优点，并不是限制本发明。
他达拉非粗品的制备按照文献：
要少波,蔡明德,卢小逸等,他达那非合成研究,精细化工中间体[J].2010,40(6):39-42.
制备得到他达拉非粗品520g，产品纯度(HPLC归一化法，下同)：98.99％。
实施例1：
氮气保护下，向三口瓶中依次加入乙腈水溶液(体积比10:1)150mL、他达拉非粗品10.0g、SDS 0.05g，搅拌10min，加热至65～70℃，体系溶清，然后减压蒸除约30mL溶剂，蒸除完毕，体系降温至-5～0℃，析晶1h，过滤，40～50℃的纯化水洗涤，滤饼50～60℃减压干燥，得他达拉非(晶型Ⅰ)9.16g，收率91.6％。
实施例2：
氮气保护下，向三口瓶中依次加入乙腈水溶液(体积比6:1)100mL、他达拉非粗品10g、SDS 0.25g，搅拌10min，加热至70～80℃，体系溶清，然后减压蒸除约33mL溶剂，蒸除完毕，体系降温至0～5℃，析晶3h，40～50℃的纯化水洗涤，过滤，滤饼50～60℃减压干燥，得他达拉非(晶型Ⅰ)9.29g，收率92.9％。
实施例3：
氮气保护下，向三口瓶中依次加入乙腈水溶液(体积比8:1)600mL、他达拉非粗品50.0g、SDS 0.75g，搅拌10min，加热至75～80℃，体系溶清，然后减压蒸除约200mL溶剂，蒸除完毕，体系降温至5～10℃，析晶3h，过滤，40～50℃的纯化水洗涤，滤饼50～60℃减压干燥，得他达拉非(晶型Ⅰ)46.9g，收率93.8％。
实施例4：
氮气保护下，向三口瓶中依次加入乙腈水溶液(体积比6:1)375mL、他达拉非粗品25g、SDS 0.63g，搅拌10min，加热至70～80℃，体系溶清，然后减压蒸除约260mL溶剂，蒸除完毕，体系降温至0～5℃，析晶2h，40～50℃的纯化水洗涤，过滤，滤饼50～60℃减压干燥，得他达拉非(晶型Ⅰ)22.9g，收率91.6％。
实施例5：
氮气保护下，向三口瓶中依次加入乙腈水溶液(体积比6:1)3300mL、他达拉非粗品300g、SDS 6g，搅拌10min，加热至70～75℃，体系溶清，然后减压蒸除约1100mL溶剂，蒸除完毕，体系降温至-5～0℃，析晶3h，过滤，40～50℃的纯化水洗涤，滤饼50～60℃减压干燥，得他达拉非(晶型Ⅰ)284.4g，收率94.8％。

Claims (10)

1.一种他达拉非晶型Ⅰ的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)将他达拉非粗品、十二烷基硫酸钠加入乙腈水溶液中，加热搅拌使其溶清；
(2)蒸除部分溶剂，缓慢降温析晶，过滤、水洗、干燥制得他达拉非晶型Ⅰ；
所述他达拉非粗品与乙腈水溶液的质量体积比为1:8～20；
所述他达拉非粗品与十二烷基硫酸钠的质量比为100:0.5～5。
2.如权利要求1所述的他达拉非晶型Ⅰ的制备方法，其特征是，所述他达拉非粗品与乙腈水溶液的质量体积比为1:10～15。
3.如权利要求1所述的他达拉非晶型Ⅰ的制备方法，其特征是，所述他达拉非粗品与十二烷基硫酸钠的质量比为100:0.5～2.5。
4.如权利要求1所述的他达拉非晶型Ⅰ的制备方法，其特征是，所述乙腈水溶液中乙腈与水的体积比为5～15:1。
5.如权利要求1或4所述的他达拉非晶型Ⅰ的制备方法，其特征是，所述的乙腈水溶液中乙腈与水的体积比为6～10:1。
6.如权利要求1所述的他达拉非晶型Ⅰ的制备方法，其特征是，所述步骤(1)加热温度为50～85℃。
7.如权利要求1或6所述的他达拉非晶型Ⅰ的制备方法，其特征是，所述步骤(1)加热温度为65～80℃。
8.如权利要求1所述的他达拉非晶型Ⅰ的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中蒸除部分溶剂体积为混合溶剂体积的1/6～1/2。
9.如权利要求1所述的他达拉非晶型Ⅰ的制备方法，其特征是，所述步骤(2)析晶温度为-10～10℃。
10.如权利要求1所述的他达拉非晶型Ⅰ的制备方法，其特征是，所述步骤(2)析晶时间为1～5h。
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