CN103554010A - 1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺 - Google Patents
1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103554010A CN103554010A CN201310537522.0A CN201310537522A CN103554010A CN 103554010 A CN103554010 A CN 103554010A CN 201310537522 A CN201310537522 A CN 201310537522A CN 103554010 A CN103554010 A CN 103554010A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- alkyl
- dioxopiperidine
- manthanoate
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Abstract
本发明公开了一种1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺，以1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸酯、氢氧化钠水溶液等为原料，低级脂肪醇为溶剂，经化学方法选择性水解反应，冷却、稀释、过滤回收未反应的原料，滤液酸化、过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸酯；而后将中间体溶于有机溶剂中，加入少量催化剂进行脱羧反应，经冷却、过滤、滤液加水搅拌分层，有机相减压回收溶剂，残留物冷却结晶得到产品1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯。本发明合成工艺路线简短、高效，具有原料价廉易得、产品收率高、三废少等特点，适合规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种医药中间体1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯的合成工艺。
背景技术
1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯（结构式（I）），特别是1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸甲酯或乙酯和1-苄基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸甲酯或乙酯是市场上最畅销的抗抑郁药帕罗西汀的重要中间体。（I）再经拆分、还原、脱甲基或苄基等数步反应得到（-）-帕罗西汀（如修文华等，中国新药杂志，2006,15（11），886-888）。De Risi等（Tetrahedron:Asymmetry,2008,19, 131-155）对(-)-帕罗西汀及其中间体的合成方法进行过详细的总结。
制备1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯（I）的主要方法为：对氟苯甲醛与氯乙酸酯或溴乙酸酯经Wittig-Horner缩合反应（如王一军等，精细化工中间体，2007，37（3），41-44和C.Bengtsson等，Chemistry: a European Journal, 2013, 19, 9916-9922），或其它反应制得对氟肉桂酸酯（如Y.Shen等，J. Chem. Soc.，Chem. Commun., 1989，144; 和J.M. Smith等，Tetrahedron Lett., 2007, 48, 8687-8690; K.Sugi等, Chem. Pharm. Bull., 2000, 48, 529-536），再与丙二酸单酯单酰胺经Michael加成，同时环合得到产物，如S.Somaiah等，Tetrahedron: Asymmetry，2011，22，1-3和R.W.Scott等，WO 2009/005647, 2009-01-08。反应式如下：
文献报道的另一种制备1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸甲酯方法以3-(对氟苯基)戊二酸为原料，经醋酸酐或乙酰氯或三氟醋酸酐等脱水得到3-(对氟苯基)戊二酸酐，再与伯胺R-NH2反应得到N-取代的3-(对氟苯基)戊二酰亚胺。3-(对氟苯基)戊二酸也可直接与伯胺经成盐、脱水制得N-取代的3-(对氟苯基)戊二酰亚胺，但反应温度较高（其中3-(对氟苯基)戊二酸的制备如N.R.Chaubey等，Tetrahedron: Asymmetry，2012，23，1206-1212、R.W.Scott等，WO 2009/005647, 2009-01-08和X.Huang等，Tetrahedron Lett., 2010, 51, 1554-1557；3-(对氟苯基)戊二酸酐的制备如N.R.Chaubey等，Tetrahedron: Asymmetry，2012，23，1206-1212、X.Huang等，Tetrahedron Lett., 2010, 51, 1554-1557和A.Fryszkowska等, Tetrahedron: Asymmetry，2005，16，2475-2485；3-(对氟苯基)戊二酰亚胺的制备如R.W.Scott等，WO 2009/005647, 2009-01-08）。3-(对氟苯基)戊二酰亚胺中间体最后在碱催化下与氰基甲酸甲酯缩合制得产物（如D.A. Greenhalgh等，Synlett，2002，(12)，2074-2076）。反应式如下：
以上两条合成路线均不同程度存在步骤较长，原料来源不易和/或价格高，总收率低，三废严重等缺陷，因此寻找路线简短、收率高、成本低、环境污染小的（I）的合成工艺具有重要的工业化价值。
发明内容
为了克服现有1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯制备技术中工艺路线复杂、成本高、污染大等缺点，本发明提供了一种简短、高效的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺。
本发明提出的合成工艺按下述工艺步骤进行：
（1）化学方法选择性水解工艺：将1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸酯与低级脂肪醇搅拌均匀，滴加氢氧化钠水溶液，滴完升温至60-80℃反应4-8h；
（2）水解反应后处理工艺：将步骤（1）得到的反应液冷却至10℃以下，加水稀释，继续搅拌冷却至10℃以下，过滤、水洗，得到的未反应的原料，回收套用，得到的滤液加入2.0mol/L盐酸酸化至pH2.0，析出白色、浅黄色或浅棕色固体，再经过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸酯；
（3）脱羧反应工艺：将步骤（2）得到的中间体溶于有机溶剂中，加入少量催化剂，缓慢升温至80-130℃进行脱羧，反应5-12h后脱羧结束；
（4）脱羧反应后处理工艺：将步骤（3）反应结束后物料搅拌冷却至30℃以下，过滤、洗涤，滤液加水搅拌分层，有机相减压回收溶剂，残留物冷却结晶得到产品1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯。
本发明所述产品1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯中，1-烷基的烷基为甲基或苄基，3-甲酸酯的酯为甲酯或乙酯。
所述低级脂肪醇为沸点适中、易于回收、与水混溶的甲醇、乙醇或异丙醇。合适的低级脂肪醇与原料的重量比为5：1至12：1，特别优选6：1至9：1。
所述的氢氧化钠水溶液浓度优选12%-30%，特别优选16%-28%。氢氧化钠与原料的摩尔比优选6：1至10：1，特别优选7：1至9：1。
所述水解反应温度优选60-80℃，反应时间优选4-8h。
所述水解反应的后处理为水解结束后的反应液冷却、加水稀释、过滤回收未反应的原料。滤液以2.0mol/L盐酸酸化至pH2.0，过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸酯。
本发明所述的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺，脱羧反应所用有机溶剂优选溶解1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸酯能力强、沸点适中、在脱羧过程中稳定的酮类、酯类等，特别优选甲基异丁基酮、乙酸丁酯或碳酸二乙酯。溶剂与中间体的重量比优选5：1至10：1，特别优选6：1至9：1。
所述脱羧反应的催化剂优选氧化铜、氧化亚铜或氧化锌。催化剂用量为中间体重量的0.5%至2.0%。
所述脱羧反应的温度优选80-130℃，特别优选90-120℃，反应时间优选5-12h，特别优选6-10h。
所述脱羧反应的后处理为，脱羧反应液搅拌冷却至30℃以下，过滤、洗涤，滤液加水搅拌分层，有机相减压回收溶剂，残留物冷却结晶得到产品1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯。
本发明以1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸酯、氢氧化钠水溶液等为原料，甲醇、乙醇和异丙醇中的一种为溶剂，经水解反应、冷却、稀释、过滤回收未反应的原料，滤液酸化、过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸酯。中间体以甲基异丁基酮、乙酸丁酯和碳酸二乙酯中的一种为溶剂，氧化铜、氧化亚铜和氧化锌中的一种为催化剂加热脱羧。冷却、过滤、滤液加水搅拌分层，有机相减压回收溶剂，残留物冷却结晶得到产品1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯。
本发明工艺具有原料价廉易得、产品收率高、生产成本低、三废少等优点，具有较好的工业化前景。
本发明提出的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸酯经选择性水解、脱羧合成1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯的工艺，文献只有通过酶的催化反应才能实现，但所用的酯酶、脂肪酶或蛋白酶等大多不易得，稳定性不高，使用大量缓冲液和有机溶剂，单位生产效率低，产物分离繁琐，如R.W.Scott等，WO 2009/005647, 2009-01-08所报道。中国专利CN 101974579以离子液体代替有机溶剂进行酶催化的水解，但离子液体价格昂贵，缺乏实用性。经文献检索，1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸酯以化学方法选择性水解制备1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸酯，然后脱羧合成1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯的工艺尚未见诸公开的文献。
具体实施方式
以下实施例所用化学原料、溶剂等均为工业级产品。产品含量以高效液相色谱归一化法测定。
实施例1
1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸二甲酯33.7g(0.1mol)与甲醇280g搅拌混合均匀，滴加浓度19%氢氧化钠水溶液150g，滴完升温至70℃反应5h，冷却至10℃以下，加水400g，继续搅拌冷却至10℃以下，过滤、水洗得到未反应原料6.2g，折干重5.5g，为投料的16.3%。滤液加入2.0mol/L盐酸酸化至pH2.0，析出类白色固体，过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸甲酯25.4g。中间体溶于甲基异丁基酮200g中，加入氧化铜0.2g，缓慢升温至110℃进行脱羧，7h后脱羧结束。搅拌冷却至30℃以下，过滤、洗涤，滤液加水搅拌分层，有机相减压回收甲基异丁基酮，残留物冷却结晶得到产品21.1g，两步总收率90.3%，含量97.8%。
实施例2
将1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸二乙酯36.5g(0.1mol)与异丙醇300g搅拌混合均匀，滴加浓度22%氢氧化钠水溶液140g，滴完升温至65℃反应8h，冷却至10℃以下，加水400g，继续搅拌冷却至10℃以下，过滤、水洗得到未反应原料5.8g，折干重5.2g，为投料的14.2%。滤液加入2.0mol/L盐酸酸化至pH2.0，析出浅黄色固体，过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸乙酯27.0g。中间体溶于乙酸丁酯200g中，加入氧化锌0.4g，缓慢升温至120℃进行脱羧，6h后脱羧结束。搅拌冷却至30℃以下，过滤、洗涤，滤液加水搅拌分层，有机相减压回收乙酸丁酯，残留物冷却结晶得到产品22.9g，两步总收率91.2%，含量98.2%。
实施例3
将1-苄基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸二甲酯41.3g(0.1mol)与甲醇260g搅拌混合均匀，滴加浓度21%氢氧化钠水溶液155g，滴完升温至75℃反应6h，冷却至10℃以下，加水400g，继续搅拌冷却至10℃以下，过滤、水洗得到未反应原料8.2g，折干重7.1g，为投料的17.2%。滤液加入2.0mol/L盐酸酸化至pH2.0，析出微棕色固体，过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-苄基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸甲酯31.2g。中间体溶于碳酸二乙酯200g中，加入氧化亚铜0.4g，缓慢升温至100℃进行脱羧，10h后脱羧结束。搅拌冷却至30℃以下，过滤、洗涤，滤液加水搅拌分层，有机相减压回收碳酸二乙酯，残留物冷却结晶得到产品26.3g，两步总收率89.4%，含量98.3%。
实施例4
将1-苄基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸二乙酯44.1g(0.1mol)与乙醇380g搅拌混合均匀，滴加浓度24%氢氧化钠水溶液140g，滴完升温至64℃反应7h，冷却至10℃以下，加水500g，继续搅拌冷却至10℃以下，过滤、水洗得到未反应原料8.5g，折干重6.9g，为投料的15.6%。滤液加入2.0mol/L盐酸酸化至pH2.0，析出浅白色固体，过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-苄基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸乙酯32.4g。中间体溶于甲基异丁基酮260g中，加入氧化锌0.6g，缓慢升温至95℃进行脱羧，11h后脱羧结束。搅拌冷却至30℃以下，过滤、洗涤，滤液加水搅拌分层，有机相减压回收甲基异丁基酮，残留物冷却结晶得到产品28.5g，两步总收率91.5%，含量98.0%。
本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是为了说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种非实质性的变化和改进，这些都落入本发明要求保护的范围内。
Claims (7)
1.一种1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺，按下述工艺步骤进行：
（1）化学方法选择性水解工艺：将1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3,5-二甲酸酯与低级脂肪醇搅拌均匀，滴加氢氧化钠水溶液，滴完升温至60-80℃反应4-8h；
（2）水解反应后处理工艺：将步骤（1）得到的反应液冷却至10℃以下，加水稀释，继续搅拌冷却至10℃以下，过滤、水洗，得到的未反应的原料，回收套用，得到的滤液加入2.0mol/L盐酸酸化至pH2.0，析出白色、浅黄色或浅棕色固体，再经过滤、水洗、真空干燥得到中间体1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸-5-甲酸酯；
（3）脱羧反应工艺：将步骤（2）得到的中间体溶于有机溶剂中，加入少量催化剂，缓慢升温至80-130℃进行脱羧，反应5-12h后脱羧结束；
（4）脱羧反应后处理工艺：将步骤（3）反应结束后物料搅拌冷却至30℃以下，过滤、洗涤，滤液加水搅拌分层，有机相减压回收溶剂，残留物冷却结晶得到产品1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯。
2.如权利要求1所述的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯的成工艺，其特征在于：所述1-烷基的烷基为甲基或苄基，所述3-甲酸酯的酯为甲酯或乙酯。
3.如权利要求1所述的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺，其特征在于：所述低级脂肪醇为甲醇、乙醇或异丙醇，低级脂肪醇与原料的重量比为6：1至9：1。
4.如权利要求1所述的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺，其特征在于：所述的氢氧化钠水溶液浓度为16%-28%，氢氧化钠与原料的摩尔比为7：1至9：1。
5.如权利要求1所述的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺，其特征在于：所述脱羧反应的有机溶剂为甲基异丁基酮、乙酸丁酯或碳酸二乙酯中的一种，有机溶剂与中间体的重量比为6：1至9：1。
6.如权利要求1或5所述的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺，其特征在于：所述脱羧反应的催化剂为氧化铜、氧化亚铜或氧化锌中的一种，催化剂用量为中间体重量的0.5%至2.0%。
7.如权利要求6所述的1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺，其特征在于：所述脱羧反应的温度为90-120℃，反应时间为6-10h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310537522.0A CN103554010B (zh) | 2013-11-05 | 2013-11-05 | 1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310537522.0A CN103554010B (zh) | 2013-11-05 | 2013-11-05 | 1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103554010A true CN103554010A (zh) | 2014-02-05 |
| CN103554010B CN103554010B (zh) | 2015-11-04 |
Family
ID=50008416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310537522.0A Expired - Fee Related CN103554010B (zh) | 2013-11-05 | 2013-11-05 | 1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103554010B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104710348A (zh) * | 2015-04-13 | 2015-06-17 | 衢州学院 | 一种3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮的制备方法 |
| CN106831736A (zh) * | 2017-02-15 | 2017-06-13 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备帕罗西汀杂质的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1852885A (zh) * | 2003-09-19 | 2006-10-25 | 宇部兴产株式会社 | 腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法 |
| WO2009056547A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Pharmatex Italia Srl | Vancomycin and teicoplanin anhydrous formulations for topical use |
| CN101974579A (zh) * | 2010-11-11 | 2011-02-16 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种离子液体中酶促选择性水解制备帕罗西汀中间体的方法 |
| CN102485726A (zh) * | 2010-12-02 | 2012-06-06 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种1-r-1’-螺-(哌啶-4,4’-喹啉)-2’(3’-氢)酮的制备方法 |
-
2013
- 2013-11-05 CN CN201310537522.0A patent/CN103554010B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1852885A (zh) * | 2003-09-19 | 2006-10-25 | 宇部兴产株式会社 | 腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法 |
| WO2009056547A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Pharmatex Italia Srl | Vancomycin and teicoplanin anhydrous formulations for topical use |
| CN101974579A (zh) * | 2010-11-11 | 2011-02-16 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种离子液体中酶促选择性水解制备帕罗西汀中间体的方法 |
| CN102485726A (zh) * | 2010-12-02 | 2012-06-06 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种1-r-1’-螺-(哌啶-4,4’-喹啉)-2’(3’-氢)酮的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 孙昌俊，等: "《有机化学考研辅导》", 31 May 2012, article "β-酮酸的脱羧；β-碳原子上有双键的羧酸容易脱羧" * |
| 李树军，等: "丁酸氯维地平的合成工艺", 《现代药物与临床》, vol. 25, no. 6, 30 November 2010 (2010-11-30) * |
| 荣国斌，等: "《大学基础有机化学》", 31 March 2011, article "脱羧反应", pages: 267-268 - 10.7.6 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104710348A (zh) * | 2015-04-13 | 2015-06-17 | 衢州学院 | 一种3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮的制备方法 |
| CN106831736A (zh) * | 2017-02-15 | 2017-06-13 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备帕罗西汀杂质的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103554010B (zh) | 2015-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3805196B1 (en) | Preparation method for high optical indoxacarb intermediate | |
| CN102558572B (zh) | 离子液体溶剂中木质素乙酰化的制备方法 | |
| CN102030706A (zh) | 离子液体中一锅法制备6-羟基-2(1h)-喹啉酮的方法 | |
| CN103554010B (zh) | 1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺 | |
| CN104370745B (zh) | 松香酸衍生物的制备方法 | |
| CN107892654B (zh) | 一类异长叶烷基荧光型酸碱指示剂及其合成方法和应用 | |
| CN105601529B (zh) | 丙草胺的合成方法 | |
| CN102070469B (zh) | 一种拆分法制备光学纯美托洛尔的方法 | |
| CN104326915A (zh) | 改性金属氧化物型固体超强酸催化合成对羟基苯甲酸乙酯的方法 | |
| CN104624242A (zh) | 一种合成生物柴油酸性离子液体固载型催化剂及其制备方法 | |
| CN101875640A (zh) | 一种在离子液体中制备吡嗪甲酸的方法 | |
| CN101607896B (zh) | 一种制备2,3,5-三甲基氢醌二酯的方法 | |
| CN104151283B (zh) | 一种催化合成12-芳基-8，9，10，12-四氢苯并[α]氧杂蒽-11-酮衍生物的方法 | |
| CN105732375B (zh) | 一种没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法 | |
| CN104262332A (zh) | 一种奥美沙坦酯的制备方法 | |
| CN103058884B (zh) | 1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法 | |
| CN102924961B (zh) | 一种分散红的制备方法 | |
| CN102816116B (zh) | 一种6-羟基-2（1h）-喹啉酮化合物的合成方法 | |
| CN102633683B (zh) | 一种1-羟甲基环丙基乙腈合成方法 | |
| CN105348428A (zh) | 一种交联型聚合催化剂的制备方法及其应用 | |
| CN103724171B (zh) | 一种2-乙氧基苯甲醛制备方法 | |
| CN105732374B (zh) | 一种一步法合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法 | |
| CN105289725A (zh) | 一种金鸡纳碱多相催化剂的制备方法及其应用 | |
| CN110862311B (zh) | 一种1-羟基环丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法 | |
| CN102558196A (zh) | 一种(3,4)-1,4-二氧亚乙基噻吩-2＇-甲醇的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20151104 Termination date: 20201105 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |