CN104370745B - 松香酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学制药技术领域，涉及松香酸衍生物的制备方法以松香酸为原料，依次经过加溴化氢溴化、氢氧化锂脱溴、二氧化硒氧化、酯化四步反应，得到高纯度高产率的松香酸衍生物。本发明提供的松香酸衍生物的制备方法，通过优化工艺，整条路线的总收率大大提高，同时更加有利于衍生化。

Description

松香酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及松香酸衍生物的制备方法。
背景技术
松香是松树树干内部流出的油脂，是一种重要的化工原料。但在松香的方面，中国仍在使用的原材料和初级产品的阶段，松香深加工，精细化工产品的合成和生产仍处于起步阶段。因此在对松香进行改性研究中，生产出符合我国经济社会发展需求的深加工松香产品的研究显得尤其重要，这不仅可促进国家和地方经济的发展，而且对我国合理开发和利用林业资源以及保护生态环境都有着重大的意义，其合成的各种松香酸衍生物不但可以作为我国目前应用广泛，但资源紧张的石油化工产品的替代，而且不会对生态环境造成大的破坏，对其改性可满足社会和谐持续发展的需要，也符合“绿色化学”的要求。
目前，国内外文献资料介绍合成过程基本过程都是先将松香酸的羧基酯化，然后在加溴，脱溴，以及二氧化硒氧化，最后得松香酸衍生物。其化学反应过程为：
该工艺方法缺点为，整条路线收率很低(32％)，主要是因为溴化反应这步只有47％的收率。并且，在实际操作中发现按照文献报道的二氧化硒氧化条件所得到的氧化产物非常复杂，反应重现性低，根本无法达到文献报道的定量收率。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种总收率高、反应重现性好，特别是溴化反应收率大的松香酸衍生物的制备方法。具体的技术方案为：
松香酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将松香酸溶于溶剂中，再加入溴化氢，松香酸：溴化氢的摩尔比为1∶2，于常温下搅拌反应5h～7h，过滤，用结冰状的冰醋酸洗涤，洗涤后真空干燥12小时，得中间体2；溶剂为冰醋酸；
(2)将步骤(1)中得到得中间体2溶于溶剂中，在常温下加入碱，中间体2与氢氧根离子摩尔比为1∶2.5，升温至80℃搅拌反应4h～6h，加稀盐酸将pH调至2～3，萃取、洗涤、旋干，得到中间体3；碱为氢氧化锂；溶剂为氮氮二甲基甲酰胺；
(3)、将步骤(2)中得到得中间体3溶于溶剂中，在0℃搅拌下加入二氧化硒，中间体3：二氧化硒的摩尔比为1∶2～8，0℃下恒温搅拌反应4h～12h，过滤、萃取、洗涤、旋干，得到中间体4；溶剂为四氢呋喃；
(4)将步骤(3)中得到得中间体4溶于丙酮中，在常温搅拌下加入碱，搅拌十五分钟，在加入苄溴，中间体4：苄溴的摩尔比为1∶2，升温至60℃反应4h～6h，萃取、洗涤、旋干，得到松香酸衍生物；碱为碳酸钾。
反应化学过程为：
步骤3的中间体4的合成优选方案为中间体3：二氧化硒的摩尔比为1∶4，0℃下恒温搅拌反应4h～6h。
本发明提供的松香酸衍生物的制备方法，通过优化反应路线，总收率明显提高(70％)，特别是溴化反应这步收率可达88％。此外，二氧化硒氧化这一步的反应重现性好，收率基本稳定在80％左右，产品纯度提高。最后一步进行酯化有利于衍生物多样性的合成。通过本发明提供的方法的操作，能够较高收率的得到目标产品，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述，但实施例不应解释为限定本发明的范围。
实施例1
(1)中间体2的合成
将5.00g、16.6mmol松香酸1溶于16ml冰醋酸中，然后再量取16ml、33.2mmol的HBr/AcOH溶液，并在冰浴搅拌的情况下逐滴将HBr/AcOH溶液滴加到松香酸1的冰醋酸溶液中，常温搅拌反应6h，TCL显示完全反应。
后处理：过滤，用预冷的冰醋酸洗涤，真空干燥过夜，得白色固体物质6.74g，总收率为88％。
(2)中间体3的合成
将2.57g、5.5mmol中间体2溶于52ml氮氮二甲基甲酰胺DMF中，在常温搅拌下加入0.56g、13.8mmol的LiOH，升温至80℃，反应液基本呈无色透明，随着反应的进行，反应液又变为深褐色，反应5.5h。
后处理：先用稀盐酸将反应液的pH调至2～3，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干，得淡黄色油状物，放入真空干燥箱中干燥过夜。收率定量。
(3)中间体4的合成
将1.55g、5.1mmol中间体3溶于66ml四氢呋喃THF中，完全溶解，在0℃恒温搅拌下加入2.14g、20.5mmol的SeO2，0℃恒温搅拌反应。整个反应在氩气保护下进行反应5h。
后处理：用布氏漏斗过滤，取滤液，加水，用乙酸乙酯提取3次，用饱和食盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干，经柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得黄色油状物1.30g，收率80％。
(4)中间体5的合成
将1.00g、3.0mmol中间体4用15ml丙酮溶解，在常温搅拌下加入1.15gK2CO3，搅拌反应15min。量取0.9ml、6.7mmol苄溴并逐滴加入到反应液中，升温至60℃，随着反应的进行反应液变为乳黄色。反应5h。
后处理：加水，用乙酸乙酯提取3次，用饱和食盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干，经柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，得黄色油状物1.25g，收率98％。
实施例2
实施例2的步骤(1)、(2)和(4)同实施例1；
其中(3)中间体4的合成过程中，SeO2加入量为10.2mmol，其他相同。收率为72％。
实施例3
实施例3的步骤(1)、(2)和(4)同实施例1；
其中(3)中间体4的合成过程中，SeO2加入量为40.8mmol，其他相同。收率为80％。

Claims (1)

1.松香酸衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下几个步骤：
(1)将松香酸1溶于冰醋酸中，再加入溴化氢，松香酸∶溴化氢的摩尔比为1∶2，于常温下搅拌反应5h～7h，过滤，用结冰状的冰醋酸洗涤，洗涤后真空干燥12小时，得中间体2；
(2)将步骤(1)中得到得中间体2溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在常温下加入氢氧化锂，中间体2与氢氧根离子摩尔比为1∶2.5，升温至80℃搅拌反应4h～6h，加稀盐酸将pH调至2～3，萃取、洗涤、旋干，得到中间体3；
(3)、将步骤(2)中得到得中间体3溶于四氢呋喃中，在0℃搅拌下加入二氧化硒，中间体3∶二氧化硒的摩尔比为1∶2～8，0℃下恒温搅拌反应4h～12h，过滤、萃取、洗涤、旋干，得到中间体4；
(4)将步骤(3)中得到得中间体4溶于丙酮中，在常温搅拌下加入碳酸钾，搅拌十五分钟，再 加入苄溴，中间体4∶苄溴的摩尔比为1∶2，升温至60℃反应4h～6h，萃取、洗涤、旋干，得到松香酸衍生物5；
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Synthesis of (+)-podocarp-8(14)-en-13-one and methyl-(+)-13-oxo-podocarp-8(14)-en-18-oate from abietic acid;Antonio Abad, et al.;《Tetrahedron》;19851231;第41卷(第21期);第4937-4940页 *

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