CN103058884A - 1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法。其特征在于：它包括以下步骤：将三溴新戊醇于有机溶剂中，在Zn粉和碱性催化剂的作用下进行回流反应，反应完全后，降温，通入氨气进行除锌后处理，然后抽滤，滤液回收溶剂后得化合物Ⅰ1-溴甲基环丙基甲醇；将1-溴甲基环丙基甲醇于有机溶剂中，在碱性条件下加入氰化物进行取代反应，反应完全后，后处理得到化合物Ⅱ1-羟甲基环丙基乙腈。其合成步骤少，合成路线短，工艺简便，操作方便安全，收率高，制得的目标产品纯度高，质量好，适合工业化应用；合成工艺中的后处理过程简单，环保；原料廉价易得，成本低廉，更加适用于工业化生产。

Description

1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法

技术领域

本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法。 

技术背景

1-羟甲基环丙基乙腈，分子式C₆H₉NO，相对分子质量为111.14，外观为无色或者浅黄色液体，其结构式如下： 

1-羟甲基环丙基乙腈是制备1-巯甲基环丙基乙酸的关键中间体，而1-巯甲基环丙基乙酸及其衍生物是合成孟鲁斯特钠重要的中间体。孟鲁斯特钠可通过协调内皮细胞的功能，而从根本上延缓肺动脉高压的形成，阻断COPD发展至肺心病的关键环节。其主要可用于15岁及15岁以上成人哮喘的预防和长期治疗，治疗对阿斯匹林敏感的哮喘患者，预防运动诱发的支气管收缩。其药效显著，目前已经在临床上得到广泛应用。

    1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法主要有如下报道： 

    1，Wang, Yanling, WO2007088545A2报道了以1,1-环丙二甲醇为起始原料，与二氯亚砜酯化得到亚磺酸酯后，再在N，N-二甲基甲酰胺中与氰化钠发生取代制得1-羟甲基环丙基乙腈,该方法合成路线如下：

该路线存在两个问题：1）合成亚磺酸酯时需要的温度较低，生产能耗高；2）与氰化钠反应时产品的后处理较为繁琐，需要使用大量溶剂进行多次萃取操作，原料价格昂贵，生产效率较为低下。

2，专利公开号为CN102633683A的专利报道了以三溴新戊醇为起始原料，在乙酰化试剂中酰化得到三溴新戊醇基乙酸酯，三溴新戊醇基乙酸酯在锌粉和酸性催化剂存在的条件下得到1-溴甲基环丙基乙酸甲酯，1-溴甲基环丙基乙酸甲酯再与氰化物取代，水解得到1-羟甲基环丙基乙腈。 

    该合成路线虽较第一种有所改进，但工艺繁杂，并存在以下几个问题：1）酯化产物即三溴新戊醇基乙酸酯，用锌粉环合反应时，因为使用酸性催化剂，导致副反应多，产品纯度低；2）当用锌粉环合反应完成后，因使用氨水淬灭反应，后处理过程麻烦，并影响到产品的收率和产品品质，导致产品含水量大；3）酯基在碱性条件下水解时，也影响到氰基的水解，降低产品纯度，进一步导致收率下降，大大增加了生产成本，不具经济效益。 

    因此，开发一条既适合工业化生产又具经济效益的1-羟甲基环丙基乙腈工艺路线有很大的社会和市场效益。发明内容 

    本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足而提供一种药物中间体1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法。该合成方法合成步骤少，路线短，工艺简便，制得的目标产品1-羟甲基环丙基乙腈纯度高、质量好。

   为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下： 

1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法，其特征在于：它包括以下步骤：

（1）1-溴甲基环丙基甲醇的合成：

 将三溴新戊醇于有机溶剂中，在Zn粉和碱性催化剂的作用下进行回流反应，反应完全后，降温，通入氨气进行除锌后处理，然后抽滤，滤液回收溶剂后得化合物Ⅰ；

（2）1-羟甲基环丙基乙腈的合成：

将1-溴甲基环丙基甲醇于有机溶剂中，在碱性条件下加入氰化物进行取代反应，反应完全后，后处理得到化合物Ⅱ。

按上述方案，所述步骤（1）中三溴新戊醇与锌粉的摩尔比为1:1.1～1.3；所述步骤（1）中的碱性催化剂为乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸二钾；所述步骤（1）中三溴新戊醇与碱性催化剂的摩尔比为1:0.25～0.5。 

按上述方案，所述步骤（1）中的回流反应温度为70±5℃，反应时间为5-10h。 

按上述方案，所述步骤（1）中的有机溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇。 

按上述方案，所述步骤（1）为在反应装置中先加入三溴新戊醇、有机溶剂和碱性催化剂，然后升温至45-55℃，分批加入锌粉，再升温至目标反应温度进行反应。 

按上述方案，所述步骤（1）中通入氨气进行后处理的温度为5～20℃，氨气的通入量按质量计为锌粉质量的1:1～3:1。 

按上述方案，所述步骤（2）中1-溴甲基环丙基甲醇与氰化物的摩尔比为1:1～1.3；所述步骤（2）中的反应温度为60-80℃，反应时间为5-10h。 

按上述方案，所述步骤（2）中的有机溶剂为DMSO或DMF，优选为DMF；所述步骤（2）中的氰化物为氰化钠或氰化亚铜，优选为氰化钠。 

按上述方案，所述步骤（2）中的碱性调节剂为碳酸钠或碳酸钾，所述体系的pH为8-10。 

按上述方案，所述步骤（2）的后处理为在取代反应完成后加入次氯酸钠进行淬灭，然后进行萃取，蒸除获得化合物Ⅱ。 

与现有技术相比，本发明通过以三溴新戊醇为原始原料，在碱性催化剂作用下，对其先经环合反应直接制备1-溴甲基环丙基甲醇，然后降温，通入氨气进行除锌后处理，以将剩余的锌通过络合、抽滤去除，再将滤液回收溶剂后即可得到1-溴甲基环丙基甲醇；之后于碱性条件下和氰化物进行取代反应，再经后处理即可制备得到1-羟甲基环丙基乙腈，整个制备方法合成步骤少，合成路线短，工艺简便，操作方便安全，收率高，制得的目标产品纯度高，质量好，适合工业化应用；合成工艺中的后处理过程简单，环保；原料廉价易得，成本低廉，更加适用于工业化生产。 

具体实施方式

以下结合具体实例对本发明的发明内容做进一步说明。 

实施例1 

化合物Ⅰ1-溴甲基环丙基甲醇的制备：

向250ml的三口瓶中加入乙醇100ml、三溴新戊醇10.0g和乙二胺四乙酸二钠4.30g，搅拌溶解，升温至50℃左右，分批加入锌粉2.20g，加入过程为1h，加完后升温至70℃，气相监控，6h反应完全。降温至10℃，通入氨气，氨气的总通入量为2.2g，抽滤，滤液回收溶剂得1-溴甲基环丙基甲醇粗产品5.16g，含量84.37%，水分≤1%，收率85.70%；

化合物Ⅱ的制备：

将5.00g（含量84.37%）化合物Ⅰ粗产品、20mL DMSO混合，加入氰化钠1.49g，加入碳酸钠调节体系pH为10，加热到80℃反应，气相监控，6h反应完全，然后加入50ml次氯酸钠溶液，搅拌2h，降温至室温，用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，加入10g无水硫酸钠搅拌干燥6h，抽滤，回收溶剂，得到棕黄色油状物，将油状物减压蒸馏，收集140-141℃/20mmHg的馏分，得浅黄色液体2.55g，含量97.23%，水分≤0.1%，收率86.79%。

实施例2 

化合物Ⅰ1-溴甲基环丙基甲醇的制备：

向250ml的三口瓶中加入乙醇100ml、三溴新戊醇10.0g和乙二胺四乙酸二钠4.30g，搅拌溶解，升温至50℃左右，分批加入锌粉2.2g，加入过程为1h，加毕升温至75℃回流反应，气相监控，5h反应完全。降温至5℃，以一定的流速通入氨气，氨气的通入量为2.2g，抽滤，滤液回收溶剂，得粗产品5.25g，含量86.13%，水分≤1%，收率89.02%；

化合物Ⅱ1-羟甲基环丙基乙腈的制备：

将5.00g（含量86.13%）化合物Ⅰ粗产品、20mlDMF混合，加入氰化亚铜5.43g，加入碳酸钠调节体系pH为8，加热到70℃反应，气相监控，8h反应完全，加入50ml次氯酸钠溶液，搅拌2h，降温至室温，用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，加入10g无水硫酸钠搅拌干燥6h，抽滤，回收溶剂，得到棕黄色油状物，将油状物减压蒸馏，收集140-141℃/20mmHg的馏分，得浅黄色液体2.64g，含量97.03%，水分≤0.1%，收率88.02%。

实施例3 

化合物Ⅰ1-溴甲基环丙基甲醇的制备：

向250ml的三口瓶中加入乙醇100ml、三溴新戊醇10.0g和乙二胺四乙酸二钠4.30g，搅拌溶解，升温至45℃左右，分批加入锌粉2.2g，加完后继续升温至65℃回流反应，气相监控，9h反应完全。降温至15℃，通入氨气，氨气的通入量为5g，抽滤，滤液回收溶剂，得1-溴甲基环丙基甲醇粗产品6.16g，含量80.96%，水分≤0.1%，收率82.40%；

化合物Ⅱ1-羟甲基环丙基乙腈的制备：

将6.00g（含量80.96%）化合物Ⅰ粗产品、20mlDMF混合，加入氰化钠1.58g，加入碳酸钠调节体系pH为9，加热到60℃反应，气相监控，10h反应完全，加入次氯酸钠溶液，搅拌，降温至室温，用二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠搅拌干燥，抽滤，回收溶剂，得到棕黄色油状物，将油状物减压蒸馏，收集140-141℃/20mmHg的馏分，得浅黄色液体3.05g，含量97.03%，水分≤0.1%，收率90.02%。

实施例4 

化合物Ⅰ的制备：

向250ml的三口瓶中加入乙醇、三溴新戊醇10.00g和乙二胺四乙酸二钠5.72g，搅拌溶解，升温，分批加入锌粉2.6g，加入过程为1h，加毕升温至75℃，气相监控，5h反应完全。降温至10℃，通入氨气，氨气的通入量为2.6g，抽滤，滤液回收溶剂，得粗产品5.26g，含量86.46%，水分≤1%，收率89.33%；

化合物Ⅱ1-羟甲基环丙基乙腈的制备：

同实施例1相同。

实施例5 

化合物Ⅰ的制备：

向250ml的三口瓶中加入乙醇100ml、三溴新戊醇10.00g和乙二胺四乙酸二钾质量为3.10g，搅拌溶解，升温至50℃，分批加入锌粉2.2g，加毕升温至75℃，气相监控，10h反应完全。降温，通入氨气，氨气的通入量为2.2g，抽滤，滤液回收溶剂，得粗产品5.64g，含量78.86%，水分≤1%，收率80.62%；

化合物Ⅱ1-羟甲基环丙基乙腈的制备：

同实施例1相同。

实施例6 

化合物Ⅰ的制备：

向250ml的三口瓶中加入异丙醇100ml、三溴新戊醇10.00g和乙二胺四乙酸二钠3.58g，搅拌溶解，升温，分批加入锌粉2.4g，加毕升温至75℃，气相监控，8h反应完全。降温，通入氨气，氨气的通入量为3g，抽滤，滤液回收溶剂，得粗产品5.27g，含量85.66%，水分≤1%，收率85.85%；

化合物Ⅱ1-羟甲基环丙基乙腈的制备：

同实施例1相同。

本发明所列举的各具体原料，以及各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数（如温度、时间等）的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。 

Claims (10)

1.1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法，其特征在于：它包括以下步骤：

（1）1-溴甲基环丙基甲醇的合成：

 将三溴新戊醇于有机溶剂中，在Zn粉和碱性催化剂的作用下进行回流反应，反应完全后，降温，通入氨气进行除锌后处理，然后抽滤，滤液回收溶剂后得化合物Ⅰ；

（2）1-羟甲基环丙基乙腈的合成：

将1-溴甲基环丙基甲醇于有机溶剂中，在碱性条件下加入氰化物进行取代反应，反应完全后，后处理得到化合物Ⅱ。

2.根据权利要求1所述的1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中三溴新戊醇与锌粉的摩尔比为1:1.1～1.3；所述步骤（1）中的碱性催化剂为乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸二钾；所述步骤（1）中三溴新戊醇与碱性催化剂的摩尔比为1:0.25～0.5。

3.根据权利要求1所述的1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的回流反应温度为70±5℃，反应时间为5-10h。

4.根据权利要求1所述的1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的有机溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇。

5.根据权利要求1所述的1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）为在反应装置中先加入三溴新戊醇、有机溶剂和碱性催化剂，然后升温至45-55℃，分批加入锌粉，再升温至目标反应温度进行反应。

6.根据权利要求1所述的1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中通入氨气进行后处理的温度为5～20℃，氨气的通入量按质量计为锌粉质量的1:1～3:1。

7.根据权利要求1所述的1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中1-溴甲基环丙基甲醇与氰化物的摩尔比为1:1～1.3；所述步骤（2）中的反应温度为60-80℃，反应时间为5-10h。

8.根据权利要求1所述的1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中的有机溶剂为DMSO；所述步骤（2）中的氰化物为氰化钠。

9.根据权利要求1所述的1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中的碱性调节剂为碳酸钠或碳酸钾，所述体系的pH为8-10。

10.根据权利要求1所述的1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）的后处理为在取代反应完成后加入次氯酸钠进行淬灭，然后进行萃取，蒸除获得化合物Ⅱ。