CN108250087B - 一种4-异丁氧基苄胺的合成方法 - Google Patents

一种4-异丁氧基苄胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4‑异丁氧基苄胺的合成方法,以4‑羟基苯乙酸为原料，经酯化反应生成4‑羟基苯乙酸甲酯；将其进行取代反应生成4‑异丁氧基苯乙酸甲酯，得到的产物水解得到4‑异丁氧基苯乙酸；经酰化反应生成4‑异丁氧基苯乙酰胺；经Hofmann(霍夫曼)降解反应生成N‑(4‑异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯，再经水解得到目标产物。本发明起始原料廉价易得，反应条件温和，后处理简单，不需要柱层析，容易得到产品，而且收率较高。

Description

一种4-异丁氧基苄胺的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种4-异丁氧基苄胺的合成方法。
背景技术
4-异丁氧基苄胺是合成哌马色林的关键中间体，具有广阔的市场前景，其常见的产品结构为：
Figure GDA0002257645110000011
王绍杰等人在合成哌马色林时，将4-异丁氧基苄胺作为关键中间体。以4-羟基苄胺为起始原料，经氨基保护得N-保护基-4-羟基苄胺，与溴代异丁烷烃基化生成N-保护基-4-异丁氧基苄胺，氨基脱保护得到4-异丁氧基苄胺。
具体合成路线如下：
Figure GDA0002257645110000012
该方法采用的起始原料价格相对较高，并且使用了剧毒试剂氯甲酸甲酯。存在起始原料价格贵污染环境，后处理繁琐，且收率相对较低的问题。
发明内容
本发明提供了一种以价格相对低廉的4-羟基苯乙酸作为起始原料，仅需简单的后处理，即可得到收率较高的目标产物的合成方法。
本发明具体方案为：以4-羟基苯乙酸(2)为原料，经酯化反应生成4-羟基苯乙酸甲酯(3)；(3)经取代反应生成4-异丁氧基苯乙酸甲酯(4)，得到的产物(4)水解得到4-异丁氧基苯乙酸(5)；(5)经酰化反应生成4-异丁氧基苯乙酰胺(6)；(6)经Hofmann(霍夫曼)降解反应生成N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯(7)；(7)经水解得到目标产物(1)。
本发明4-异丁氧基苄胺的合成路线如下：
Figure GDA0002257645110000021
本发明4-异丁氧基苄胺的具体合成工艺如下：
(1)4-羟基苯乙酸甲酯3的合成
在100mL圆底烧瓶中加入对羟基苯乙酸，然后加入甲醇将其溶解，滴加质量分数98％的浓硫酸，加热至60-90℃回流反应，0.5-3h后经TLC(薄层色谱)检测，反应结束。50℃减压旋掉甲醇，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物质4-羟基苯乙酸甲酯3。
其中，对羟基苯乙酸与浓硫酸的摩尔比为1：0.05-0.2。甲醇的用量为每克对羟基苯乙酸需加入5-10毫升甲醇。
(2)4-异丁氧基苯乙酸甲酯4的合成
在100mL圆底烧瓶中加入4-羟基苯乙酸甲酯3，然后加入N,N-二甲基甲酰胺将其溶解，加入碳酸钾,最后滴加溴代异丁烷,加热至60-90℃反应，5-8h后经TLC检测，原料基本反应完。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(100mL×5)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物4-异丁氧基苯乙酸甲酯4。
其中，4-羟基苯乙酸甲酯、碳酸钾与溴代异丁烷的摩尔比为1：1-2：2-3。N,N-二甲基甲酰胺的用量为每克4-羟基苯乙酸甲酯需加入5-10毫升N,N-二甲基甲酰胺。
(3)4-异丁氧基苯乙酸5的合成
将4-异丁氧基苯乙酸甲酯4放入100mL的圆底烧瓶中，用甲醇溶解，加入氢氧化钠水溶液，然后升温到60-90℃反应，0.5-3h后TLC检测，反应结束。冷却至室温，减压旋去甲醇，然后加入70mL水，用质量分数为37.5％的浓盐酸调节至PH＝2左右，此时有白色固体析出，抽滤，用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色固体粉末4-异丁氧基苯乙酸5。
其中，4-异丁氧基苯乙酸甲酯与氢氧化钠的摩尔比为1:1.2-1.8。甲醇的用量为每克4-异丁氧基苯乙酸甲酯需加入2-5毫升甲醇。
(4)4-异丁氧基苯乙酰胺6的合成
将4-异丁氧基苯乙酸5置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜溶解，加热60-90℃回流反应。0.5-3h后经TLC检测，反应结束。50℃减压旋去氯化亚砜，得到黄色油状物，用3mL二氯甲烷溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水30mL中，0.5h后经TLC检测，反应结束。过滤，固体用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色粉末4-异丁氧基苯乙酰胺6。
其中，氯化亚砜的用量为每克4-异丁氧基苯乙酸需加入氯化亚砜1-3ml。
(5)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯7的合成
向100mL的圆底烧瓶中加入4-异丁氧基苯乙酰胺6，60-90℃下用甲醇溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，60-90℃回流反应。6-9h后经TLC检测，反应结束。加入60mL水，有米白色固体析出。用(乙酸乙酯：石油醚＝1:100)101mL洗一次，抽滤得到白色固体N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯7。
其中，4-异丁氧基苯乙酰胺与N-溴代丁二酰亚胺与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为：1:1-3:1-1.5。甲醇的用量为：每克4-异丁氧基苯乙酰胺需加入20-50毫升甲醇。
(6)4-异丁氧基苄胺1的合成
向100mL的圆底烧瓶中加入N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯7，用乙醇溶解，加入氢氧化钾，回流反应，6-10h后经TLC检测，反应结束。冷却至室温，30-60℃减压旋去乙醇得白色固体，用乙酸乙酯(30mL×3)提取，过滤除去不溶物，滤液30-60℃减压浓缩，得淡黄色油状物4-异丁氧基苄胺1。
其中，N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯与氢氧化钾的摩尔比为1:5-10。乙醇的用量为：每克N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯需加入甲醇10-30毫升。
有益效果：
本发明起始原料廉价易得，反应条件温和，后处理简单，不需要柱层析，容易得到产品，而且收率较高。更重要的是使用本发明的合成方法，可以实现4-异丁氧基苄胺的稳定放大，可以实现工业化生产，最终对哌马色林的工业化生产，具有重要的意义。
具体实施方式
以下通过实施例对发明内容作进一步详细阐述。
实施例1
(1)4-羟基苯乙酸甲酯3的合成
在100mL(毫升)圆底烧瓶中加入对羟基苯乙酸(5.0g(克)，32.86mmol(毫摩尔))，然后加入30mL甲醇将其溶解，滴加质量分数98％浓硫酸2.5mL，加热80℃(摄氏度)回流反应，0.5h(小时)后经TLC(薄层色谱)检测，反应结束。50℃减压旋掉甲醇，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物质4-羟基苯乙酸甲酯3 5.3g，产率91.58％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.08(d，J＝8.3Hz，2H),6.73(d，J＝8.3Hz，2H),3.69(s,3H),3.55(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：40.30，51.97，115.96，125.40，130.40，156.16，172.52。
(2)4-异丁氧基苯乙酸甲酯4的合成
在100mL圆底烧瓶中加入4-羟基苯乙酸甲酯3(3.85g，23.17mmol)，然后加入25mLN,N-二甲基甲酰胺将其溶解，加入碳酸钾(4.8g，34.73mmol),最后滴加溴代异丁烷(6.35g，46.34mmol),加热80℃反应，6h后经TLC检测，原料基本反应完。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(100mL×5)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到4.4g黄色油状物4-异丁氧基苯乙酸甲酯4。收率94.02％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.18(d，J＝8.7Hz，2H),6.85(d，J＝8.7Hz，2H),3.68(s,3H),3.56(s,2H)，2.06(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：19.30，28.29，40.34，52.02，74.43，114.61，125.79，130.24，158.42，172.44。
(3)4-异丁氧基苯乙酸5的合成
将4-异丁氧基苯乙酸甲酯4(3.5g，15.75mmol)放入100mL的圆底烧瓶中，用甲醇10mL溶解，加入10％氢氧化钠溶液10mL，然后升温到90℃反应，0.5h后TLC检测，反应结束。冷却至室温，减压旋去甲醇，然后加入水70mL，用质量分数为37.5％浓盐酸调节至PH＝2左右，此时有白色固体析出，抽滤，用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色固体粉末4-异丁氧基苯乙酸5 3.2g。收率97.56％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.18(d，J＝8.4Hz，2H),6.86(d，J＝8.4Hz，2H),3.70(d,J＝6.3Hz，2H),3.57(s,2H)，2.06(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，6H)；13CNMR(300MHz,CDCl3)δ：19.10，28.40，40.78，74.60，114.91，127.95，131.20，158.25，173.98。
(4)4-异丁氧基苯乙酰胺6的合成
将4-异丁氧基苯乙酸5(3.2g，15.36mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜3mL溶解，加热80℃回流反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。50℃减压旋去氯化亚砜，得到黄色油状物，用3mL二氯甲烷溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水30mL中，0.5h后经TLC检测，反应结束。过滤，固体用水冲洗(50mL×3)，干燥得到3g白色粉末4-异丁氧基苯乙酰胺6。收率94.34％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.18(d，J＝8.4Hz，2H),6.86(d，J＝8.4Hz，2H),3.72(d,J＝6.4Hz，2H),3.56(s,2H)，2.06(m，1H)，1.01(d，J＝6.8Hz，6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ：19.10，28.40，42.65，74.60，115.13，129.40，131.20，158.12，175.20。
(5)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯7的合成
向100mL的圆底烧瓶中加入4-异丁氧基苯乙酰胺6(2.0g，9.65mmol)，80℃下用甲醇60mL溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.7g，9.55mmol)，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1.76g，11.58mmol)，80℃回流反应。8h后经TLC检测，反应结束。加入60mL水，有米白色固体析出。用(乙酸乙酯：石油醚＝1:100)101mL洗一次，抽滤得到白色固体2.1g N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯7。收率91.70％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.18(d，J＝8.4Hz，2H),6.83(d，J＝8.4Hz，2H),4.25(d，2H),3.66(m,5H)，2.05(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，6H)；13CNMR(100MHz,DMSO)δ：19.28，28.27，44.59，52.13，74.46，114.61，128.87，130.48，157.09，158.68。
(6)4-异丁氧基苄胺1的合成
向100mL的圆底烧瓶中加入N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯7(2.0g，8.42mmol)，用乙醇40mL溶解，加入氢氧化钾(4.8g，84.2mmol)，回流反应，10h后经TLC检测，反应结束。冷却至室温，50℃减压旋去乙醇得白色固体，用乙酸乙酯(30mL×3)提取，过滤除去不溶物，滤液30℃减压浓缩，得淡黄色油状物1.4g4-异丁氧基苄胺。收率92.72％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.24(d，J＝8.4Hz，2H),6.89(d，J＝8.4Hz，2H),3.94(s，2H),3.68(d,2H)，1.87(m，1H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ：18.29，27.45，42.53，75.09，115.30，125.08，130.54，158.89。
实施例2
(1)4-羟基苯乙酸甲酯3的合成
在100mL(毫升)圆底烧瓶中加入对羟基苯乙酸(5.0g(克)，32.86mmol(毫摩尔))，然后加入40mL甲醇将其溶解，滴加质量分数98％浓硫酸1.0mL，加热60℃(摄氏度)反应，1h(小时)后经TLC(薄层色谱)检测，反应结束。50℃减压旋掉甲醇，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物质4-羟基苯乙酸甲酯3 5.1g，产率87.22％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.08(d，J＝8.3Hz，2H),6.73(d，J＝8.3Hz，2H),3.69(s,3H),3.55(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：40.30，51.97，115.96，125.40，130.40，156.16，172.52。
(2)4-异丁氧基苯乙酸甲酯4的合成
在100mL圆底烧瓶中加入4-羟基苯乙酸甲酯3(3.85g，23.17mmol)，然后加入30mLN,N-二甲基甲酰胺将其溶解，加入碳酸钾(3.2g，23.17mmol),最后滴加溴代异丁烷(7.94g，57.93mmol),加热60℃反应，5h后经TLC检测，原料基本反应完。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(100mL×5)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到4.2g黄色油状物4-异丁氧基苯乙酸甲酯4。收率90.17％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.18(d，J＝8.7Hz，2H),6.85(d，J＝8.7Hz，2H),3.68(s,3H),3.56(s,2H)，2.06(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：19.30，28.29，40.34，52.02，74.43，114.61，125.79，130.24，158.42，172.44。
(3)4-异丁氧基苯乙酸5的合成
将4-异丁氧基苯乙酸甲酯4(3.5g，15.75mmol)放入100mL的圆底烧瓶中，用甲醇7mL溶解，加入10％氢氧化钠溶液7.6mL，然后升温到60℃反应，1h后TLC检测，反应结束。冷却至室温，减压旋去甲醇，然后加入水70mL，用质量分数为37.5％浓盐酸调节至PH＝2左右，此时有白色固体析出，抽滤，用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色固体粉末4-异丁氧基苯乙酸5 3.0g。收率91.32％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.18(d，J＝8.4Hz，2H),6.86(d，J＝8.4Hz，2H),3.70(d,J＝6.3Hz，2H),3.57(s,2H)，2.06(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，6H)；13CNMR(300MHz,CDCl3)δ：19.10，28.40，40.78，74.60，114.91，127.95，131.20，158.25，173.98。
(4)4-异丁氧基苯乙酰胺6的合成
将4-异丁氧基苯乙酸5(3.2g，15.36mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜6mL溶解，加热60℃回流反应。1.5h后经TLC检测，反应结束。50℃减压旋去氯化亚砜，得到黄色油状物，用6mL二氯甲烷溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水16mL中，0.5h后经TLC检测，反应结束。过滤，固体用水冲洗(50mL×3)，干燥得到2.8g白色粉末4-异丁氧基苯乙酰胺6。收率88.05％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.18(d，J＝8.4Hz，2H),6.86(d，J＝8.4Hz，2H),3.72(d,J＝6.4Hz，2H),3.56(s,2H)，2.06(m，1H)，1.01(d，J＝6.8Hz，6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ：19.10，28.40，42.65，74.60，115.13，129.40，131.20，158.12，175.20。
(5)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯7的合成
向100mL的圆底烧瓶中加入4-异丁氧基苯乙酰胺6(2.0g，9.65mmol)，70℃下用甲醇40mL溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺(2.6g，14.48mmol)，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1.47g，9.65mmol)，70℃反应。6h后经TLC检测，反应结束。加入60mL水，有米白色固体析出。用(乙酸乙酯：石油醚＝1:100)101mL洗一次，抽滤得到白色固体2.0g N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯7。收率86.96％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.18(d，J＝8.4Hz，2H),6.83(d，J＝8.4Hz，2H),4.25(d，2H),3.66(m,5H)，2.05(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ：19.28，28.27，44.59，52.13，74.46，114.61，128.87，130.48，157.09，158.68。
(6)4-异丁氧基苄胺1的合成
向100mL的圆底烧瓶中加入N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯7(2.0g，8.42mmol)，用乙醇20mL溶解，加入氢氧化钾(2.4g，42.1mmol)，回流反应，6h后经TLC检测，反应结束。冷却至室温，50℃减压旋去乙醇得白色固体，用乙酸乙酯(30mL×3)提取，过滤除去不溶物，滤液30℃减压浓缩，得淡黄色油状物1.3g4-异丁氧基苄胺。收率86.67％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.24(d，J＝8.4Hz，2H),6.89(d，J＝8.4Hz，2H),3.94(s，2H),3.68(d,2H)，1.87(m，1H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ：18.29，27.45，42.53，75.09，115.30，125.08，130.54，158.89。
实施例3
(1)4-羟基苯乙酸甲酯3的合成
在100mL(毫升)圆底烧瓶中加入对羟基苯乙酸(5.0g(克)，32.86mmol(毫摩尔))，然后加入50mL甲醇将其溶解，滴加质量分数98％浓硫酸2.0mL，加热90℃(摄氏度)反应，2.5h(小时)后经TLC(薄层色谱)检测，反应结束。50℃减压旋掉甲醇，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物质4-羟基苯乙酸甲酯3 5.2g，产率89.14％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.08(d，J＝8.3Hz，2H),6.73(d，J＝8.3Hz，2H),3.69(s,3H),3.55(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：40.30，51.97，115.96，125.40，130.40，156.16，172.52。
(2)4-异丁氧基苯乙酸甲酯4的合成
在100mL圆底烧瓶中加入4-羟基苯乙酸甲酯3(3.85g，23.17mmol)，然后加入25mLN,N-二甲基甲酰胺将其溶解，加入碳酸钾(6.4g，46.34mmol),最后滴加溴代异丁烷(9.5g，69.51mmol),加热90℃反应，8h后经TLC检测，原料基本反应完。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(100mL×5)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到4.3g黄色油状物4-异丁氧基苯乙酸甲酯4。收率92.54％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.18(d，J＝8.7Hz，2H),6.85(d，J＝8.7Hz，2H),3.68(s,3H),3.56(s,2H)，2.06(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：19.30，28.29，40.34，52.02，74.43，114.61，125.79，130.24，158.42，172.44。
(3)4-异丁氧基苯乙酸5的合成
将4-异丁氧基苯乙酸甲酯4(3.5g，15.75mmol)放入100mL的圆底烧瓶中，用甲醇15mL溶解，加入10％氢氧化钠溶液12mL，然后升温到70℃反应，3h后TLC检测，反应结束。冷却至室温，减压旋去甲醇，然后加入水70mL，用质量分数为37.5％浓盐酸调节至PH＝2左右，此时有白色固体析出，抽滤，用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色固体粉末4-异丁氧基苯乙酸5 3.1g。收率94.72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.18(d，J＝8.4Hz，2H),6.86(d，J＝8.4Hz，2H),3.70(d,J＝6.3Hz，2H),3.57(s,2H)，2.06(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，6H)；13CNMR(300MHz,CDCl3)δ：19.10，28.40，40.78，74.60，114.91，127.95，131.20，158.25，173.98。
(4)4-异丁氧基苯乙酰胺6的合成
将4-异丁氧基苯乙酸5(3.2g，15.36mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜9mL溶解，加热90℃回流反应。3h后经TLC检测，反应结束。50℃减压旋去氯化亚砜，得到黄色油状物，用9mL二氯甲烷溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水21mL中，2.5h后经TLC检测，反应结束。过滤，固体用水冲洗(50mL×3)，干燥得到2.9g白色粉末4-异丁氧基苯乙酰胺6。收率91.19％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.18(d，J＝8.4Hz，2H),6.86(d，J＝8.4Hz，2H),3.72(d,J＝6.4Hz，2H),3.56(s,2H)，2.06(m，1H)，1.01(d，J＝6.8Hz，6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ：19.10，28.40，42.65，74.60，115.13，129.40，131.20，158.12，175.20。
(5)N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯7的合成
向100mL的圆底烧瓶中加入4-异丁氧基苯乙酰胺6(2.0g，9.65mmol)，90℃下用甲醇60mL溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺(3.4g，19.30mmol)，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(2.2g，14.48mmol)，90℃回流反应。9h后经TLC检测，反应结束。加入60mL水，有米白色固体析出。用(乙酸乙酯：石油醚＝1:100)101mL洗一次，抽滤得到白色固体1.9g N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯7。收率82.61％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.18(d，J＝8.4Hz，2H),6.83(d，J＝8.4Hz，2H),4.25(d，2H),3.66(m,5H)，2.05(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，6H)；13CNMR(100MHz,DMSO)δ：19.28，28.27，44.59，52.13，74.46，114.61，128.87，130.48，157.09，158.68。
(6)4-异丁氧基苄胺1的合成
向100mL的圆底烧瓶中加入N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯7(2.0g，8.42mmol)，用乙醇60mL溶解，加入氢氧化钾(3.3g，58.94mmol)，回流反应，8h后经TLC检测，反应结束。冷却至室温，50℃减压旋去乙醇得白色固体，用乙酸乙酯(30mL×3)提取，过滤除去不溶物，滤液30℃减压浓缩，得淡黄色油状物1.2g4-异丁氧基苄胺。收率79.47％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.24(d，J＝8.4Hz，2H),6.89(d，J＝8.4Hz，2H),3.94(s，2H),3.68(d,2H)，1.87(m，1H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ：18.29，27.45，42.53，75.09，115.30，125.08，130.54，158.89。

Claims (1)

1.一种4-异丁氧基苄胺的合成方法，其特征在于：所述合成方法具体步骤如下：
(1) 4-羟基苯乙酸甲酯的合成
在100 mL圆底烧瓶中加入对羟基苯乙酸32.86mmol，然后加入30 mL甲醇将其溶解，滴加质量分数98％浓硫酸2.5mL，加热80℃回流反应，0.5h后经TLC检测，反应结束，50℃减压旋掉甲醇，加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取50 mL×3，合并有机相，用饱和食盐水洗涤100mL×3，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物质4-羟基苯乙酸甲酯5.3 g；
(2) 4-异丁氧基苯乙酸甲酯的合成
在100 mL圆底烧瓶中加入4-羟基苯乙酸甲酯23.17mmol，然后加入25mL N,N-二甲基甲酰胺将其溶解，加入碳酸钾34.73mmol,最后滴加溴代异丁烷46.34mmol,加热80℃反应，6h后经TLC检测，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取50mL×3，合并有机相，用饱和食盐水洗100mL×5，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到4.4g黄色油状物4-异丁氧基苯乙酸甲酯；
(3) 4-异丁氧基苯乙酸的合成
将4-异丁氧基苯乙酸甲酯15.75mmol放入100 mL的圆底烧瓶中，用甲醇10mL溶解，加入10％氢氧化钠溶液10mL，然后升温到90℃反应，0.5h后TLC检测，反应结束，冷却至室温，减压旋去甲醇，然后加入70mL水，用质量分数为37.5％的浓盐酸调节PH=2，此时有白色固体析出，抽滤，用水冲洗50mL×3，干燥得到白色固体粉末4-异丁氧基苯乙酸3.2g；
(4) 4-异丁氧基苯乙酰胺的合成
将4-异丁氧基苯乙酸15.36mmol置于100 mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜3mL溶解，加热80℃回流反应，0.5h后经TLC检测，反应结束，50℃减压旋去氯化亚砜，得到黄色油状物，用3mL二氯甲烷溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水30mL中，0.5 h后经TLC检测，反应结束，过滤，固体用水冲洗50mL×3，干燥得到3g白色粉末4-异丁氧基苯乙酰胺；
(5) N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸甲酯的合成
向100 mL的圆底烧瓶中加入 4-异丁氧基苯乙酰胺9.65mmol，80℃下用甲醇60mL溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺9.55mmol，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯11.58mmol，80℃回流反应8h后经TLC检测，反应结束，加入60mL水，有米白色固体析出，用101mL乙酸乙酯：石油醚=1:100洗一次，抽滤得到2.1g白色固体N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯；
(6)4-异丁氧基苄胺的合成
向100 mL的圆底烧瓶中加入N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯8.42mmol，用40mL乙醇溶解，加入氢氧化钾84.2mmol，回流反应，10h后经TLC检测，反应结束，冷却至室温，50℃减压旋去乙醇得白色固体，用乙酸乙酯30mL×3提取，过滤除去不溶物，滤液30℃减压浓缩，得淡黄色油状物1.4g 4-异丁氧基苄胺。
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