CN103360410A - 氧氟沙星制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种氧氟沙星的制备方法，包括如下步骤：(N，N)-二甲胺基丙烯酸乙酯与氨基丙醇，于甲苯中反应直接加入催化剂路易斯碱与三甲基氯硅烷保护羟基和胺基，反应完全后滴加(2，3，4，5)-四氟苯甲酰氯，保温，后酸水洗，脱保护基，浓缩有机层得油层，加入适量DMF，稀释后滴入有无水氟化钾存在的回流的DMF中，回收DMF后加水离心，固体加酸水水解制得氧氟羧酸；氧氟羧酸与N-甲基哌嗪在DMSO中以三乙胺为缚酸剂于90-100℃反应完全后，得氧氟沙星。该工艺采用三甲基氯硅烷保护羟基和胺基，有效提高了(2，3，4，5)-四氟苯甲酰氯的利用度，减少了杂质的产生，使该中间体氧氟羧酸反应收率提高10％。

Description

氧氟沙星制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物的制备方法，具体的说是涉及氧氟沙星的制备方法。
背景技术
氟喹诺酮类药物以高效、光谱、低毒的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大的成功，文献报道的左旋氧氟沙星合成路线主要有以下三种：
1、早期路线多为拆分法：包括高效液相拆分EP206283(1986)和酶拆分法(K，Sakano，Aina Biol.chem.：1987，51，1265)，但是拆分法不适宜于工业化生产；
2、由三氟硝基苯为起始原料制得，EP273399(1988)，EP36841(1990)；
3、由四氟苯甲酸为起始原料经7步制得左旋氧氟沙星US4777253(1988)。
其中路线3由(2，3，4，5)-四氟苯甲酸为起始原料经7步制得左氧氟沙星是目前工业生产最常用的方法。该路线中，当用D，L-氨基丙醇替换L-氨基丙醇用同样的路线可以合成氧氟沙星。在上述工艺路线中，因为化学合成路线长，并且未反应完全的中间体易于氨基丙醇反应生成杂质，而且降低产率，使终产物含量降低。
因此，需要业界找到一种新的氧氟沙星及其左氧氟沙星的制备方法。
发明内容
为解决上述现有技术所存在的问题，本发明提供一种制备氧氟沙星或其左旋异构体左氧氟沙星的新工艺。
本发明提供了一种氧氟沙星的制备方法，其中包括如下步骤：
1)式(III)化合物和氨基丙醇反应得到式(XI)中间体；
Figure BDA0000150835880000011
2)在催化剂路易斯碱存在下，式(XI)中间体与三甲基氯硅烷反应得式(XII)化合物
Figure BDA0000150835880000021
3)式(XII)化合物与式(VI)酰化反应制得式(XIII)，酸性条件下脱保护得式(XIV)化合物，环合而成式(XV)化合物，经酸催化水解得式(XVI)化合物，缩合得氧氟沙星(II)
Figure BDA0000150835880000022
其中所述路易斯碱选自液氨、三乙胺、硫醇、醇、醚、DMF、卤离子、氢氧根离子、烷氧基离子、烯烃、芳香化合物、氨、二氧化碳或其混合物。优选的路易斯碱为：液氨、三乙胺。
其中所述路易斯碱催化剂与式(III)化合物的摩尔比为2～5∶1，优选反应的摩尔比为3～4∶1。
其中在所述步骤1)中，反应在20～60℃下进行进行2～8小时，优选反应在40～50℃下进行，优选进行4～6小时。
或以L-氨基丙醇替代D，L-氨基丙醇，经过上述反应可制得左氧氟沙星。
Figure BDA0000150835880000031
在合成氧氟沙星或左旋氧氟沙星的过程之中，虽然可以用作羟基保护剂的试剂很多，羟基保护也是一个很成熟的技术，经过大量创造性地试验，申请人惊讶地发现，本申请所采用的三甲基氯硅烷，不但可以保护羟基，还同时可以保护氨基。使得原工艺中的酰化、胺化两步反应缩短为一步反应，提高了主要原料(2，3，4，5)-四氟苯甲酰氯的利用效率。经研究发现，使用本发明所述的保护基三甲基氯硅烷之后，降低了副反应的发生，提高了缩合反应收率。使得式(X)或式(XVI)的重量收率可达115％(以式(X)或(XVI)的产品重量除以反应物(VI)的投料量)，比目前工业生产水平提高10％。
具体实施方式：
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1
1)式(V)化合物的制备
300g甲苯，35.5g式(III)，17gL-氨基丙醇，依次投入500ml三颈瓶，搅拌升温至20℃，计时保温。保温8h后，加入8.5g液氨，60g三甲基氯硅烷，50℃保温4h。无需分离，可直接用于下一步操作。
2)式(VIII)化合物的制备
上步式(V)的甲苯溶液升温至50℃，搅拌滴入式(VI)，3-4h滴完。滴毕50-100℃保温4h制得式(VII)。加入200ml水，加入盐酸调pH＜7.0，分去水层，减压回收甲苯，保持温＜90℃，真空＜-.09MPa。至无甲苯流出时停止，残留物即为(VIII)，为浅红色液体。
3)式(IX)化合物的制备
500ml三颈瓶中加入250ml DMF，30g无水KF，搅拌升温至回流。上步(VIII)中加入50ml DMF溶解后，缓慢滴加至回流的DMF中2-3h滴完。滴加毕，回流保温3h。
保温结束，减压回收DMF，保持温＜110℃，真空＜-.09MPa。至无DMF流出时停止，残留物中加入300ml水，搅拌降温至40℃时过滤，滤饼用20ml甲醇洗涤2次，再用150ml水洗涤1次即得(IX)。湿品烘干得62g，重量收率为124％(以式(IX)的产品重量除以反应物(VI)的投料量)，白色固体，熔点为250-256℃(文献数据熔点为250-260℃)。
4)式(X)化合物的制备
500ml三颈瓶中加入64g(IX)、210ml冰乙酸，60ml水，13ml浓硫酸。搅拌升温至回流。待(IX)溶解后回流保温4h。
保温毕，减压回收冰乙酸，保持温度＜80℃，真空＜-.09MPa。至无液体流出时停止，残留物中加入300ml水，搅拌降温至30℃时过滤，滤饼用水充分洗涤至滤液中性，滤饼干燥即得(X)。干品重量55.5g，重量收率111％.沸点317-320℃(文献值318-322℃)
5)左氧氟沙星(I)的制备
500ml三颈瓶中加入55.5g(X)，28g DMSO，111gN-甲基哌嗪，28g三乙胺，搅拌升温至90℃，保温反应8h。保温毕，减压回收DMSO，保持温度＜90℃，真空＜-.098MPa，至无液体流出时，加入150ml水，150ml氯仿，加入少量氨水调节pH＝7.0，搅拌升温溶解后加入1g活性炭。45℃时过滤，静置分层。分出氯仿层，水层用50ml氯仿萃取三次，合并氯仿层，浓缩至干后加入150ml酒精重结晶，湿品干燥得63.8g左氧氟沙星(I)。重量收率为127.6％。
实施例2
1)式(XII)化合物的制备
300g甲苯，35.5g式(III)，17gD，L-氨基丙醇，依次投入500ml三颈瓶，搅拌升温至40℃，计时保温。保温6h后，加入75g三乙胺，60g三甲基氯硅烷，50℃保温4h。无需分离，可直接用于下一步操作。
2)式(XIV)化合物的制备
上步式(XII)的甲苯溶液升温至50℃，搅拌滴入式(VI)，3-4h滴完。滴毕30-60℃保温4h制得式(XIII)。加入200ml水，加入盐酸调pH＝7.0，分去水层，减压回收甲苯，保持温＜90℃，真空＜-.09MPa。至无甲苯流出时停止，残留物即为(XIV)，为浅红色液体。
3)式(XV)化合物的制备
500ml三颈瓶中加入250ml DMF，30g无水KF，搅拌升温至回流。上步(XIV)中加入50ml DMF溶解后，缓慢滴加至回流的DMF中2-3h滴完。滴加毕，回流保温3h。
保温结束，减压回收DMF，保持温＜110℃，真空＜-.09MPa。至无DMF流出时停止，残留物中加入300ml水，搅拌降温至40℃时过滤，滤饼用20ml甲醇洗涤2次，再用150ml水洗涤1次即得(XV)。湿品烘干得65g，重量收率为130％(以式(XV)的产品重量除以反应物(VI)的投料量)，白色固体，熔点为250-256℃(文献数据熔点为250-260℃)。
4)式(XVI)化合物的制备
500ml三颈瓶中加入65g式(XV)、240ml冰乙酸，65ml水，12ml浓硫酸。搅拌升温至回流。待式(XV)溶解后回流保温3-5h。保温毕，减压回收冰乙酸，保持温度＜80℃，真空＜-.09MPa。至无液体流出时停止，残留物中加入300ml水，搅拌降温至30℃时过滤，滤饼用水充分洗涤至滤液中性，滤饼干燥即得式(XVI)。干品重量58.5g，重量收率117％。沸点318-321℃(文献值318-322℃)
5)氧氧氟沙星(II)的制备
500ml三颈瓶中加入58.5g(XVI)，58.5g DMSO，117gN-甲基哌嗪，29g三乙胺，搅拌升温至90℃，保温反应8-10h。
保温毕，减压回收DMSO，保持温度＜90℃，真空＜-.098MPa，至无液体流出时，加入150ml水，搅拌升温至60℃时滴入适量盐酸调pH＝3.0，物料溶解，加入1g活性炭脱色后过滤，滤液用碱液调pH＝7.0，析出白色固体，降温至20℃过滤得氧氟沙星。干燥得64.4g氧氟沙星(II)。重量收率为128.8％。
实施例3
1)式(V)化合物的制备
300g甲苯，35.5g式(III)，17gL-氨基丙醇，依次投入500ml三颈瓶，搅拌升温至50℃，计时保温。保温4h后，加入20g乙醚，15g乙醇，25g乙硫醇，60g三甲基氯硅烷，50℃保温4h。无需分离，可直接用于下一步操作。
2)式(VIII)化合物的制备
上步式(V)的甲苯溶液升温至50℃，搅拌滴入式(VI)，3-4h滴完。滴毕50-100℃保温4h制得式(VII)。加入200ml水，加入盐酸调pH＜7.0，分去水层，减压回收甲苯，保持温＜90℃，真空＜-.09MPa。至无甲苯流出时停止，残留物即为(VIII)，为浅红色液体。
3)式(IX)化合物的制备
500ml三颈瓶中加入250ml DMF，30g无水KF，搅拌升温至回流。上步(VIII)中加入50ml DMF溶解后，缓慢滴加至回流的DMF中2-3h滴完。滴加毕，回流保温3h。
保温结束，减压回收DMF，保持温＜110℃，真空＜-.09MPa。至无DMF流出时停止，残留物中加入300ml水，搅拌降温至40℃时过滤，滤饼用20ml甲醇洗涤2次，再用150ml水洗涤1次即得(IX)。湿品烘干得60g，重量收率为120％(以式(IX)的产品重量除以反应物(VI)的投料量)，白色固体，熔点为250-256℃(文献数据熔点为250-260℃)。
4)式(X)化合物的制备
500ml三颈瓶中加入60g(IX)、220ml冰乙酸，54ml水，10ml浓硫酸。搅拌升温至回流。待(IX)溶解后回流保温4h。
保温毕，减压回收冰乙酸，保持温度＜80℃，真空＜-.09MPa。至无液体流出时停止，残留物中加入300ml水，搅拌降温至30℃时过滤，滤饼用水充分洗涤至滤液中性，滤饼干燥即得(X)。干品重量54g，重量收率108％.沸点317-320℃(文献值318-322℃)
5)左氧氟沙星(I)的制备
500ml三颈瓶中加入54g(X)，27gDMSO，108gN-甲基哌嗪，27g三乙胺，搅拌升温至90℃，保温反应8h。保温毕，减压回收DMSO，保持温度＜90℃，真空＜-.098MPa，至无液体流出时，加入150ml水，150ml氯仿，加入少量氨水调节pH＝7.0，搅拌升温溶解后加入1g活性炭。45℃时过滤，静置分层。分出氯仿层，水层用50ml氯仿萃取三次，合并氯仿层，浓缩至干后加入150ml酒精重结晶，湿品干燥得62g左氧氟沙星(I)。重量收率为124％。
实施例4
1)式(XII)化合物的制备
300g甲苯，35.5g式(III)，17gD，L-氨基丙醇，依次投入500ml三颈瓶，搅拌升温至60℃，计时保温。保温2h后，加入90.6gDMF，60g三甲基氯硅烷，50℃保温4h。无需分离，可直接用于下一步操作。
2)式(XIV)化合物的制备
上步式(XII)的甲苯溶液升温至50℃，搅拌滴入式(VI)，3-4h滴完。滴毕30-60℃保温4h制得式(XIII)。加入200ml水，加入盐酸调pH＜7.0，分去水层，减压回收甲苯，保持温＜90℃，真空＜-.09MPa。至无甲苯流出时停止，残留物即为(XIV)，为浅红色液体。
3)式(XV)化合物的制备
500ml三颈瓶中加入250ml DMF，30g无水KF，搅拌升温至回流。上步(XIV)中加入50ml DMF溶解后，缓慢滴加至回流的DMF中2-3h滴完。滴加毕，回流保温3h。
保温结束，减压回收DMF，保持温＜110℃，真空＜-.09MPa。至无DMF流出时停止，残留物中加入300ml水，搅拌降温至40℃时过滤，滤饼用20ml甲醇洗涤2次，再用150ml水洗涤1次即得(XV)。湿品烘干得58g，重量收率为116％(以式(XV)的产品重量除以反应物(VI)的投料量)，白色固体，熔点为250-256℃(文献数据熔点为250-260℃)。
4)式(XVI)化合物的制备
500ml三颈瓶中加入58g式(XV)、200ml冰乙酸，50ml水，9ml浓硫酸。搅拌升温至回流。待式(XV)溶解后回流保温3-5h。保温毕，减压回收冰乙酸，保持温度＜80℃，真空＜-.09MPa。至无液体流出时停止，残留物中加入300ml水，搅拌降温至30℃时过滤，滤饼用水充分洗涤至滤液中性，滤饼干燥即得式(XVI)。干品重量52g，重量收率104％。沸点318-321℃(文献值318-322℃)
5)氧氧氟沙星(II)的制备
500ml三颈瓶中加入52g(XVI)，52gDMSO，104gN-甲基哌嗪，26g三乙胺，搅拌升温至90℃，保温反应8～10h。
保温毕，减压回收DMSO，保持温度＜90℃，真空＜-.098MPa，至无液体流出时，加入150ml水，搅拌升温至60℃时滴入适量盐酸调pH＝3.0，物料溶解，加入1g活性炭脱色后过滤，滤液用碱液调pH＝7.0，析出白色固体，降温至20℃过滤得氧氟沙星。干燥得57.5g氧氟沙星(II)。重量收率为115％。

Claims (7)

1.一种氧氟沙星的制备方法，所述方法包括如下操作步骤：
1)式(III)化合物和氨基丙醇反应得到式(XI)中间体；
2)在催化剂路易斯碱存在下，式(XI)中间体与三甲基氯硅烷反应得式(XII)化合物
Figure FDA0000150835870000012
3)式(XII)化合物与式(VI)酰化反应制得式(XIII)，酸性条件下脱保护得式(XIV)化合物，环合而成式(XV)化合物，经酸催化水解得式(XVI)化合物，缩合得氧氟沙星(II)
Figure FDA0000150835870000013
2.如权利要求1所述的制备方法，其中所述路易斯碱选自液氨、三乙胺、硫醇、醇、醚、DMF、卤离子、氢氧根离子、烷氧基离子、烯烃、芳香化合物、氨、二氧化碳或其混合物。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中所述氨基丙醇为L-氨基丙醇或D，L-氨基丙醇。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其中所述路易斯碱催化剂与式(III)化合物的摩尔比为2～5∶1。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中所述路易斯碱催化剂与式(III)化合物的摩尔比为3～4∶1。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤1)反应在20～60℃下进行2～8小时。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中步骤1)中，反应在40～50℃下进行4～6小时。 
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105367585A (zh) * 2015-12-02 2016-03-02 山东齐都药业有限公司 左氧氟沙星杂质的制备方法
CN107163063A (zh) * 2017-06-19 2017-09-15 太仓弘杉环保科技有限公司 一种制备高品质盐酸左氧氟沙星的方法
CN107586302A (zh) * 2017-11-03 2018-01-16 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种氧氟沙星杂质d的制备方法
WO2018233111A1 (zh) * 2017-06-19 2018-12-27 太仓卡斯特姆新材料有限公司 一种绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法
CN114478573A (zh) * 2022-01-26 2022-05-13 上虞京新药业有限公司 一种左氧氟沙星的合成方法
CN115850297A (zh) * 2022-12-02 2023-03-28 常州兰陵制药有限公司 一种沙星类抗生素药物中间体的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0273399A1 (en) * 1986-12-25 1988-07-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active 2,3-dihydrobenzoaxine derivatives and process for preparing the same
US4777253A (en) * 1986-04-25 1988-10-11 Abbott Laboratories Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives
ES2077490A1 (es) * 1992-11-18 1995-11-16 Marga Investigacion Esteres trimetilsililicos y solvatos de quelatos de acidos quinolin-3-carboxilicos. preparacion y aplicacion al proceso de quinolonas.
US5516926A (en) * 1994-05-28 1996-05-14 Korea Institute Of Science And Technology (+) 2-benzoyl-3-(silyloxyprop-2(S)-yl)aminoacrylate derivatives and a method for preparing the same
CN101519361A (zh) * 2009-04-15 2009-09-02 河南天方药业股份有限公司 左氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4777253A (en) * 1986-04-25 1988-10-11 Abbott Laboratories Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives
EP0273399A1 (en) * 1986-12-25 1988-07-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active 2,3-dihydrobenzoaxine derivatives and process for preparing the same
ES2077490A1 (es) * 1992-11-18 1995-11-16 Marga Investigacion Esteres trimetilsililicos y solvatos de quelatos de acidos quinolin-3-carboxilicos. preparacion y aplicacion al proceso de quinolonas.
US5516926A (en) * 1994-05-28 1996-05-14 Korea Institute Of Science And Technology (+) 2-benzoyl-3-(silyloxyprop-2(S)-yl)aminoacrylate derivatives and a method for preparing the same
CN101519361A (zh) * 2009-04-15 2009-09-02 河南天方药业股份有限公司 左氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王训遒 等: "氧氟沙星的合成改进", 《中国抗生素杂志》, vol. 28, no. 6, 30 June 2003 (2003-06-30), pages 341 - 343 *
顾海宁 等: "左旋氧氟沙星合成的新工艺研究", 《高校化学工程学报》, vol. 19, no. 5, 31 October 2005 (2005-10-31) *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105367585A (zh) * 2015-12-02 2016-03-02 山东齐都药业有限公司 左氧氟沙星杂质的制备方法
CN105367585B (zh) * 2015-12-02 2017-11-17 山东齐都药业有限公司 左氧氟沙星杂质的制备方法
CN107163063A (zh) * 2017-06-19 2017-09-15 太仓弘杉环保科技有限公司 一种制备高品质盐酸左氧氟沙星的方法
WO2018233111A1 (zh) * 2017-06-19 2018-12-27 太仓卡斯特姆新材料有限公司 一种绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法
CN107586302A (zh) * 2017-11-03 2018-01-16 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种氧氟沙星杂质d的制备方法
CN114478573A (zh) * 2022-01-26 2022-05-13 上虞京新药业有限公司 一种左氧氟沙星的合成方法
CN115850297A (zh) * 2022-12-02 2023-03-28 常州兰陵制药有限公司 一种沙星类抗生素药物中间体的合成方法

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