CN114478573A - 一种左氧氟沙星的合成方法 - Google Patents

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汪平中
徐赛珍
黄伟平
秦浩东
张恩乾
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明公开了一种左氧氟沙星的合成方法，其步骤为：将左氧氟羧酸与N‑甲基哌嗪、水、DMSO及片碱混合，升温反应；蒸馏除低沸点溶剂；过滤除盐；滤液滴加水析晶，降温，过滤，干燥得左氧氟沙星。发明的合成方法操作简单，产品收率高，原料单耗低，滤除的盐可以作为副产物，适于工业化生产。

Description

一种左氧氟沙星的合成方法
技术领域
本发明涉及一种左氧氟沙星的合成方法，特别设计一种环保且收率较高的左氧氟沙星的合成方法。
背景技术
现有左氧氟沙星的合成工艺，其通过左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪进行缩合反应生成左氧氟沙星，然后再蒸除溶剂，直接溶剂结晶或用水溶解，氯仿萃取，浓缩，溶剂结晶得到左氧氟沙星。
现有合成工艺主要存在以下三个问题：(1)现有合成工艺以过量N-甲基哌嗪中和反应产生的氟化氢或以有机碱中和产生的氟化氢来移动反应平衡使反应彻底。但由于N-甲基哌嗪与氟化氢成盐后在反应毕蒸除溶剂步骤无法蒸干净N-甲基哌嗪，这不仅会导致N-甲基哌嗪损耗，而且N-甲基哌嗪会增大左氧氟沙星在萃余水中的溶解度.(2)现有合成工艺采用醇-水，水等结晶溶剂，但左氧氟沙星在这些溶剂中的溶解度大于异位取代杂质的溶解度，因此在结晶清除异位取代杂质时会损失大量的左氧氟沙星。(3)现有合成工艺会产生大量的含氟废水。
综上，目前的合成方法存在N-甲基哌嗪用量大，需要用到氯仿萃取，不仅操作繁琐而且、废水量大且产品收率低(摩尔收率不到90％)等问题。
发明内容
为了解决现有技术操作繁琐、废水量大且产品收率低的缺陷，本发明提供一种左氧氟沙星的合成方法。本发明在反应时加入无机碱中和产生的氟化氢，以DMSO和水的混合溶剂作为结晶溶剂，以过滤的方式将NaF滤出后作为副产物，左氧氟沙星收率更高，废水量为零。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
本发明提供一种左氧氟沙星的合成方法，所述方法为：
将左氧氟羧酸、N-甲基哌嗪、水A、DMSO及碱性物质混合搅拌后，升温至90-110℃反应6-10小时(优选100-110℃反应9小时)，90～110℃减压蒸出N-甲基哌嗪和水(检测蒸出的溶剂中没有N-甲基哌嗪和水即可)，所得混合液趁热过滤除滤渣(副产物氟化钠不溶于DMSO)，所得滤液(可以用DMSO洗涤容器和滤饼进一步收集目标产物)滴加水B析晶，降温至0-50℃过滤，所得滤饼(80℃下)烘干，得到左氧氟沙星；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述左氧氟羧酸、N-甲基哌嗪与碱性物质的物质的量之比为1：1.0-1.5：0.90-1.02(优选1:1.26:1)；所述左氧氟羧酸、水A与DMSO的质量比为1：0.4-3：1.5-4(优选1:0.6:2)
水A、B只是为了区分不同阶段加入的水，无其它特殊含义。
进一步，水B与左氧氟羧酸的质量比为1.12～3.36：1，优选1.44：1。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)现有技术以过量的N-甲基哌嗪或有机碱作为缚酸剂中和反应产生的HF，因此导致反应结束浓缩除溶剂时有一部分N-甲基哌嗪无法被蒸出，从而导致部分左氧氟沙星损失在萃余水层，结晶母液中，最终导致左氧氟沙星收率不高。本发明用无机碱中和反应产生的HF，使其变为氟化钠，从而解决了上述问题，使左氧氟沙星收率显著提高。
(2)现有醇-水或水等结晶体系中左氧氟沙星的溶解度高于异未取代杂质，而本发明采用的DMSO-水的结晶体系中，左氧氟沙星的溶解度低于异未取代杂质，这使本发明的左氧氟沙星收率高于现有技术。
(3)现有技术会产生大量的含氟废水，而本发明将氟化钠过滤后作为副产物，因此是更绿色环保的工艺。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，减压回收出90g溶剂是因为：前期实验确定80g即可将N-甲基哌嗪和水完全蒸出，因此蒸出90g溶剂可确保达到目标，无需再进一步测试)
实施例1
(1)将左氧氟羧酸100g(0.3556mol)、N-甲基哌嗪45g(0.4492mol)、水60g(3.3333mol)、DMSO 200g和片碱14g(0.3500mol)加入500ml三口瓶中搅拌升温至100-110℃，保温反应9小时，然后90～110℃减压回收出90g溶剂，接着趁热过滤去除无机物(主要为氟化钠)，150g DMSO冲洗反应容器及滤饼，合并滤液与漂洗液，得滤液1；
(2)将滤液1升温至90-100℃，匀速滴加水144g，滴加时间为1小时；
(3)加完水降温至30℃，过滤，质量分数95％酒精洗涤滤饼，滤饼在80℃烘箱中烘干得产品左氧氟沙星120g。
经检测，左氧氟沙星纯度99.63％，含量99.86％。(纯度是液相色谱检测谱图直接显示结果不代表真实含量，含量是用对照品外标出的左氧氟沙星真实量)
实施例2
(1)将左氧氟羧酸100g(0.3556mol)、N-甲基哌嗪53.4g(0.5331mol)、水60g(3.3333mol)、DMSO 200g和片碱14g(0.3500mol)加入500ml三口瓶中搅拌升温至100-110℃，保温反应9小时，然后90～110℃减压回收出90g溶剂，接着趁热过滤去除无机物(主要为氟化钠)，150g DMSO冲洗反应容器及滤饼，合并滤液与漂洗液，，得滤液1；
(2)将滤液1升温至90-100℃，匀速滴加水144g，滴加时间为1小时；
(3)加完水降温至30℃，过滤，质量分数95％酒精漂洗，滤饼在80℃烘箱中烘干得产品左氧氟沙星119g。
经检测，左氧氟沙星纯度99.60％，含量99.83％。
实施例3
(1)将左氧氟羧酸100g(0.3556mol)、N-甲基哌嗪35.6g(0.3554mol)、水60g(3.3333mol)、DMSO 200g和片碱14g(0.3500mol)加入500ml三口瓶中搅拌升温至100-110℃，保温反应14小时，然后90～110℃减压回收出90g溶剂，接着趁热过滤去除无机物(主要为氟化钠)，150g DMSO冲洗反应容器及滤饼，合并滤液与漂洗液，，得滤液1；
(2)将滤液1升温至90-100℃，匀速滴加水144g，滴加时间为1小时；
(3)加完水降温至30℃，过滤，质量分数95％酒精洗涤滤饼，滤饼在80℃烘箱中烘干得产品左氧氟沙星117.6g。
经检测，左氧氟沙星纯度99.57％，含量99.80％。
实施例4
(1)将左氧氟羧酸100g(0.3556mol)、N-甲基哌嗪45g(0.4492mol)、水60g(3.3333mol)、DMSO 200g和片碱12.8g(0.3200mol)加入500ml三口瓶中搅拌升温至100-110℃，保温反应9小时，然后90～110℃减压回收出90g溶剂，接着趁热过滤去除无机物(主要为氟化钠)，150g DMSO冲洗反应容器及滤饼，合并滤液与漂洗液，，得滤液1；
(2)将滤液1升温至90-100℃，匀速滴加水144g，滴加时间为1小时；
(3)加完水降温至30℃，过滤，质量分数95％酒精洗涤滤饼，滤饼在80℃烘箱中烘干得产品左氧氟沙星116.6g。
经检测，左氧氟沙星纯度99.62％，含量99.85％。
正如前面所说，片碱不够时，将会有一部分氟化氢与N-甲基哌嗪成盐，从而使N-甲基哌嗪蒸除不彻底，从而增加左氧氟沙星在结晶溶剂中的溶解度，导致左氧氟沙星收率降低。
实施例5
(1)将左氧氟羧酸100g(0.3556mol)、N-甲基哌嗪45g(0.4492mol)、水60g(3.3333mol)、DMSO 200g和片碱14.7g(0.3675mol)加入500ml三口瓶中搅拌升温至100-110℃，保温反应9小时，然后90～110℃减压回收出90g溶剂，接着趁热过滤去除无机物(主要为氟化钠)，150g DMSO冲洗反应容器及滤饼，合并滤液与漂洗液，，得滤液1；
(2)将滤液1升温至90-100℃，匀速滴加水144g，滴加时间为1小时；
(3)加完水降温至30℃，过滤，质量分数95％酒精洗涤滤饼，滤饼在80℃烘箱中烘干得产品左氧氟沙星119.8g。
经检测，左氧氟沙星纯度99.47％，含量99.77％。
实施例6
其它操作同实施例1，区别在于，滴加水结晶水量为112g。结晶得到左氧氟沙星119.4g，纯度99.51％，含量99.84％。
实施例6
其它操作同实施例1，区别在于，滴加水结晶水量为336g。结晶得到左氧氟沙星119.7g，纯度99.48％，含量99.76％。
对比例1
其它操作同实施例1，区别在于，趁热过滤去除无机物后，浓缩除去DMSO，然后加400g质量分数90％酒精溶解，冷却至0℃过滤，质量分数95％酒精洗涤滤饼，滤饼在80℃烘箱中烘干得到左氧氟沙星116.0g，纯度99.43％，含量99.79％。
对比例2
(1)将100g(0.3556mol)左氧氟羧酸，100g N-甲基哌嗪(0.9983mol)和100gDMSO加入到500ml三口瓶中，升温至80℃反应4小时，然后升温至110℃蒸出N-甲基哌嗪和DMSO，接着加入100g水溶解；
(2)质量分数30％的氢氧化钠溶液调节上述水溶液pH至7.0-7.5，480ml*6氯仿萃取，氯仿层合并，60℃减压蒸除氯仿；
(3)加入100g质量分数95％酒精升温溶解，降温至0℃，过滤，质量分数95％酒精洗涤滤饼，烘干得110.5g左氧氟沙星，纯度99.49％，含量99.82％。
对比例3
(1)将50g(0.1778mol)左氧氟羧酸，32g(0.3195mol)N-甲基哌嗪，153g DMSO和17g(0.1680mol)三乙胺加入到500ml三口瓶中，升温至90℃反应1.5小时，反应毕在90℃以下减压浓缩干。后续操作同实对比实施例2。得到左氧氟沙星110.3g，纯度99.47％，含量99.80％。

Claims (8)

1.一种左氧氟沙星的合成方法，其特征在于所述方法为：将左氧氟羧酸、N-甲基哌嗪、水A、DMSO及碱性物质混合搅拌后，升温至90-110℃反应6-10小时，90～110℃减压蒸出N-甲基哌嗪和水，所得混合液趁热过滤除滤渣，所得滤液滴加水B析晶，然后降温至0-50℃过滤，所得滤饼烘干，得到左氧氟沙星；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述左氧氟羧酸、N-甲基哌嗪与碱性物质的物质的量之比为1：1.0-1.5：0.90-1.02；所述左氧氟羧酸、水A与DMSO的质量比为1：0.4-3：1.5-4。
2.如权利要求1所述的左氧氟沙星的合成方法，其特征在于：水B与左氧氟羧酸的质量比为1.12～3.36：1。
3.如权利要求2所述的左氧氟沙星的合成方法，其特征在于：水B与左氧氟羧酸的质量比为1.44：1。
4.如权利要求1所述的左氧氟沙星的合成方法，其特征在于：所述反应的温度为100-110℃。
5.如权利要求1所述的左氧氟沙星的合成方法，其特征在于：所述反应的时间为9h。
6.如权利要求1所述的左氧氟沙星的合成方法，其特征在于：所述左氧氟羧酸、N-甲基哌嗪与碱性物质的物质的量之比为1:1.26:1。
7.如权利要求1所述的左氧氟沙星的合成方法，其特征在于：所述左氧氟羧酸、水A与DMSO的质量比为1:0.6:2。
8.如权利要求1所述的左氧氟沙星的合成方法，其特征在于：所述烘干的温度为80℃。
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