CN114933588A - 雷贝拉唑钠粗品的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种雷贝拉唑钠粗品的精制方法，包括以下步骤：取雷贝拉唑钠粗品，用乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂溶解，然后向雷贝拉唑钠粗品溶液中加入活性炭，搅拌脱色，趁热过滤，滤液自然冷却至析晶，抽滤两次得滤饼，将滤饼干燥得到雷贝拉唑钠，其中，乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中以体积比计，乙醇：乙酸乙酯＝1:2。本发明将多步结晶改为混合溶剂一步结晶，避免使用甲苯、乙腈、正庚烷、甲基叔丁基醚等溶剂，溶剂使用量降低了50％，降低了成本，更加绿色环保，而且所用溶剂价廉易得，毒性低，回收率高，操作安全；采用真空干燥，降解物少，结晶大，产品稳定，结晶产品质量也大幅度提高。
Description
技术领域
本发明涉及化合物提纯技术领域，尤其涉及一种雷贝拉唑钠粗品的精制方法。
背景技术
目前，全球抗消化性溃疡市场规模在200亿美元以上，开发安全、有效的抗消化性溃疡药物已成为目前药物研究开发的重点和热点之一。而质子泵抑制剂(PPI)由于抑酸作用好、起效快、抑酸作用强且时间长等优势成为近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。雷贝拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的第二代质子泵抑制剂产品，雷贝拉唑不仅可以抑制胃酸，还可以在几个位点攻击导致胃溃疡的另一个诱因—幽门螺杆菌，可以非竞争性、不可逆地抑制其脲酶，同时具有非酶途径代谢优势，所以被誉为“质子泵抑制剂的新突破”。
雷贝拉唑粗品含有少量无机盐和其他有机杂质，导致其在水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等溶剂中不能完全澄清，为此需要对其进行提纯精制。雷贝拉唑钠的提纯主要是重结晶提纯法，加入一种溶剂后，通过调节温度等条件使药品析出结晶而进行纯化。目前，常用的重结晶纯化方法有：(1)直接减压脱水成浆状，然后加醚类析出结晶得以提纯，此方法不易除去杂质，对雷贝拉唑钠粗品质量要求高，并且去水不完全，结晶细不易过滤；(2)多次在有机相和水溶液之间利用不同PH值不同时的溶解性差异进行萃取，然后减压蒸去有机溶剂，在丙酮中重结晶提纯，此方法可很好的去除砜类杂质，且操作繁琐，且溶剂毒性较大，不易完全除去；(3)通过多次加乙腈，减压浓缩带出水后，加醚类，丙酮，甲基异丁基酮或乙酸乙酯析出雷贝拉唑钠，此方法反应时间长易氧化，同时丙酮，甲基异丁基酮或乙腈等有机溶剂毒性较大，不易去除完全。
发明内容
为了解决现有技术的问题，本发明实施例提供了一种雷贝拉唑钠粗品的精制方法。所述技术方案如下：
第一方面，提供一种雷贝拉唑钠粗品的精制方法，包括以下步骤：
取雷贝拉唑钠粗品，用乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂溶解，然后向雷贝拉唑钠粗品溶液中加入活性炭，搅拌脱色，趁热过滤，滤液自然冷却至析晶，抽滤两次得滤饼，将滤饼干燥得到雷贝拉唑钠，其中，所述乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中以体积比计，乙醇：乙酸乙酯＝1:2。
进一步的，所述乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂温度为70℃。
进一步的，所述滤饼于60℃真空干燥5h。
进一步的，所述乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂为雷贝拉唑钠粗品质量的10倍。
进一步的，所述活性炭为雷贝拉唑钠粗品质量的1％。
进一步的，所述搅拌脱色5-10min。
进一步的，所述方法还包括：将两次次抽滤后的混合溶剂加入饱和碳酸钠溶液中，充分振荡后分液，上层为乙酸乙酯，下层液体蒸馏分离后得到乙醇。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：本发明实施例中，取雷贝拉唑钠粗品，用乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂溶解，然后向雷贝拉唑钠粗品溶液中加入活性炭，搅拌脱色，趁热过滤，滤液自然冷却至析晶，抽滤两次得滤饼，将滤饼干燥得到雷贝拉唑钠，其中，所述乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中以体积比计，乙醇：乙酸乙酯＝1:2。本发明将多步结晶改为混合溶剂一步结晶，避免使用甲苯、乙腈、正庚烷、甲基叔丁基醚等溶剂，溶剂使用量降低了50％，降低了成本，更加绿色环保，而且所用溶剂价廉易得，毒性低，回收率高，操作安全；采用真空干燥，降解物少，结晶大，产品稳定，结晶产品质量也大幅度提高。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例
1.固体的溶解
取雷贝拉唑钠粗品，用10倍量的乙醇和乙酸乙酯(以体积比计，乙醇：乙酸乙酯＝1:2)的混合溶剂水浴加热70℃溶解。
2.脱色
雷贝拉唑钠粗品溶解后，待溶液稍冷后，加入雷贝拉唑钠粗品质量的1％活性炭，然后在不断搅拌下煮沸5-10min，趁热过滤。
3.晶体的析出
将过滤得到的滤液静置，使其自然缓慢冷却析晶。
4.晶体的收集和洗涤
通过抽滤装置上抽去溶剂，重复操作两次，得滤饼，另溶剂回收。
5.晶体的干燥
将滤饼于60℃真空干燥5h得到雷贝拉唑钠。
6.溶剂回收
将两次次抽滤后的混合溶剂加入饱和碳酸钠溶液中，充分振荡后分液，上层为乙酸乙酯，下层液体蒸馏分离后得到乙醇，回收乙酸乙酯和乙醇。
重结晶溶剂筛选的实验表明，用单一的溶剂(水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、正丁烷、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜)很难达到理想的结晶效果，如在甲醇、乙醇等强极性溶剂中结晶，由于溶解度过大，产品不容易结晶，而在正丁烷、正己烷等极性很弱的溶剂中，产物和杂质的溶解度都很小，二者同时析出，也难以收到理想的结晶效果。实验表明雷贝拉唑钠粗品采用乙醇、乙酸乙酯作为混合溶剂来进行重结晶，晶体部分不溶，但加热至70℃时完全溶解，冷却，析出大量结晶，得到雷贝拉唑钠晶体产量高，纯度好。
本发明经筛选，确定了乙醇和乙酸乙酯为重结晶的混合溶剂，将多步结晶改为混合溶剂一步结晶，避免使用甲苯、乙腈、正庚烷等溶剂，结晶过程只使用两种溶剂，相对现有方法溶剂种类减少了五种。溶剂使用量降低了50％，不仅降低了成本，也更加绿色环保，产品质量也有大幅度提高。采用真空干燥，降解物少，结晶大，产品稳定。本发明克服了现有技术雷贝拉唑钠纯度低、不易提纯的缺点，收率和纯度极高，得到雷贝拉唑钠，收率大于83％，纯度大于99.6％。本发明的溶剂能够循环利用，满足了有机合成的实际需要，减少了资源的浪费，降低了成本。
以上仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.雷贝拉唑钠粗品的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
取雷贝拉唑钠粗品，用乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂溶解，然后向雷贝拉唑钠粗品溶液中加入活性炭，搅拌脱色，趁热过滤，滤液自然冷却至析晶，抽滤两次得滤饼，将滤饼干燥得到雷贝拉唑钠，其中，所述乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中以体积比计，乙醇：乙酸乙酯＝1:2。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂温度为70℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述滤饼于60℃真空干燥5h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂为雷贝拉唑钠粗品质量的10倍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性炭为雷贝拉唑钠粗品质量的1％。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述搅拌脱色5-10min。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：将两次次抽滤后的混合溶剂加入饱和碳酸钠溶液中，充分振荡后分液，上层为乙酸乙酯，下层液体蒸馏分离后得到乙醇。
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