CN103044399A - 一种雷贝拉唑及其钠盐的制备方法 - Google Patents

一种雷贝拉唑及其钠盐的制备方法 Download PDF

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本发明公开了一种雷贝拉唑及其钠盐的制备方法，以2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑为底物，利用六价铬盐与吡啶的配位化合物为氧化剂，准确地控制硫醚氧化成亚砜，得到雷贝拉唑，再将雷贝拉唑与氢氧化钠成盐制得雷贝拉唑钠。本发明工艺过程简单，氧化剂原料易得，极少引入其他杂质，产品纯度高，适合工业化生产。

Description

一种雷贝拉唑及其钠盐的制备方法
技术领域
本发明涉及雷贝拉唑和雷贝拉唑钠的制备方法，属于医药化工技术领域。
技术背景
雷贝拉唑钠【化学名2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐】是新一代质子泵抑制剂，由日本Eisai公司开发，作为抗溃疡药，对胆碱及组胺H2受体无拮抗作用。其分子式为：C18H20N3O3NaS，结构式如下：
Figure BDA0000097999390000011
有关雷贝拉唑钠合成的文献报道很多，但通常都采用以2，3-二甲基-4-氯吡啶为起始原料，经下述路线合成：
Figure BDA0000097999390000012
在上述合成路线中，从起始原料至中间体2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(以下简称硫醚)的制备各种文献均大同小异，技术较为成熟。在硫醚氧化生成亚砜制备雷贝拉唑时，因氧化剂的选择不同，极易产生副反应，对产品纯度及收率均产生较大的影响。故氧化剂的选择极为关键。文献报道的氧化剂较多，普遍采用的是以次氯酸钠做为氧化剂，如文献‘雷贝拉唑钠的合成’(中国医药工业杂志2010.4.41邱飞刁勇)。以次氯酸钠做氧化剂易发生过氧化反应而生成砜及其他一些副产物，后处理难度较大，产品纯度不易控制，收率也受到一定影响。专利申请CN201010158822.4采用三氯异三聚氰酸作为氧化剂，能较好地控制硫醚的氧化，但存在氧化剂来源等问题。其他还有用间氯过氧化苯甲酸、双氧水等做为氧化剂的，也都存在过氧化的问题，对产品质量影响较大。
发明内容
为了克服以上雷贝拉唑钠合成过程中存在的产率低、副产物多、氧化剂来源等问题，本发明在雷贝拉唑的合成中采用一种氧化性能较温和的氧化剂——六价铬盐与吡啶的配位化合物，其能准确地控制硫醚氧化生成亚砜，基本不发生过氧化及其他副反应，后处理简单，使得产品的纯度和产率提高，而且，所用氧化剂均有市售，适合工业化生产。
本发明的技术方案是，一种雷贝拉唑的制备方法，包括如下步骤：
1)将2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于有机溶剂中，加入六价铬盐与吡啶的配位化合物作为氧化剂，控制温度在0-50℃反应1-4小时；
2)向反应体系中加水并调pH为9～10，分层，水层用有机溶剂提取一次或多次，合并有机层；
3)将有机层用水洗多次，然后干燥，减压浓缩；
4)对步骤3)的浓缩残余物进行重结晶，获得雷贝拉唑。
反应式如下：
Figure BDA0000097999390000021
硫醚                      雷贝拉唑
上述步骤1)和步骤2)中所述有机溶剂优选为各种氯代烷烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等中的一种或多种，其中又以二氯甲烷为最佳。步骤1)中有机溶剂的用量一般为2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(简称硫醚)重量的2～3倍。
上述步骤1)所用氧化剂为六价铬盐与吡啶的配位化合物，例如：氯铬酸吡啶嗡盐(PCC)、重铬酸吡啶嗡盐(PDC)、三氧化铬吡啶等，其中以PCC为最佳，氧化剂的物质的量为硫醚的0.5～1倍。氧化反应的温度优选为15～25℃，反应时间2～3h。
上述步骤2)优选加入与反应体系等体积的水量，通常用NaOH溶液调节pH值。
上述步骤3)优选用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠对水洗过的有机层进行干燥。
上述步骤4)重结晶的方法是将浓缩残留物溶于丙酮、乙酸乙酯、石油醚等中的一种或多种有机溶剂中，然后降低温度结晶。其中该有机溶剂的用量以硫醚重量的2～4倍为宜。
医学上常用的是雷贝拉唑的钠盐，雷贝拉唑钠的制备方法是将上述方法制备的雷贝拉唑溶于有机溶剂中，用NaOH调pH至12～13，然后进行脱色处理，冷却析出晶体，过滤，干燥，得到雷贝拉唑钠。
反应式如下：
Figure BDA0000097999390000031
雷贝拉唑                 雷贝拉唑钠
在雷贝拉唑钠的制备中，溶解雷贝拉唑的有机溶剂一般采用甲醇、乙醇等醇类溶剂中的一种或多种，有机溶剂的用量是雷贝拉唑重量的2～4倍；脱色处理采用活性炭脱色；脱色后冷却析出晶体。
本发明的方法能准确控制硫醚氧化生成亚砜，极少发生过氧化等副反应；且氧化剂原料易得，能稳定获得高纯度的产品；后处理操作简单，收率较高，成本适中，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明做进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1
向1L的三口反应瓶中加入干燥过的二氯甲烷250g，再加入100g 2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，搅拌溶解，于5-10℃慢慢加入氧化剂PCC35g，加毕，保持温度20-25℃之间反应2h，反应结束后加水300ml混匀，用1N的氢氧化钠溶液调节pH＝9，分层，水层用100ml二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，用200ml×3的饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，向残余物中加入250ml丙酮重结晶，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，减压干燥得白色固体雷贝拉唑101g。
将所得雷贝拉唑加入1000ml反应瓶中，加入乙醇400ml，用1N的氢氧化钠溶液调节pH＝13，加入5g活性炭脱色30min，过滤，滤液冷却析出晶体，抽滤，减压干燥，得雷贝拉唑钠90g，纯度99.8％。
实施例2
向1L的三口反应瓶中加入干燥过的三氯甲烷300g，再加入100g2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，搅拌溶解，于5-10℃慢慢加入氧化剂PDC60g，加毕，保持温度10-20℃之间反应2.5h，反应结束后加水300ml混匀，用1N的氢氧化钠溶液调节pH＝9.5，分层，水层用100ml三氯甲烷提取，合并三氯甲烷层，用200ml×3的饱和食盐水洗涤三氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，向残余物中加入250ml乙酸乙酯重结晶，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，减压干燥得白色固体雷贝拉唑97g。
将所得雷贝拉唑加入1000ml反应瓶中，加入甲醇400ml，用1N的氢氧化钠溶液调节pH＝12.5，加入5g活性炭脱色30min，过滤，滤液冷却析出晶体，抽滤，减压干燥，得雷贝拉唑钠83g，纯度99.5％。
实施例3
向1L的三口反应瓶中加入干燥过的二氯甲烷250g，再加入100g2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，搅拌溶解，于5-10℃慢慢加入氧化剂三氧化铬吡啶70g，加毕，慢慢升温至40-45℃之间反应3.5h，反应结束后加水300ml混匀，用1N的氢氧化钠溶液调节pH＝9.5，分层，水层用100ml二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，用200ml×3的饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，向残余物中加入350ml丙酮重结晶，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，干燥得白色固体雷贝拉唑92g。
将所得雷贝拉唑加入1000ml反应瓶中，加入乙醇300ml，用1N的氢氧化钠溶液调节pH＝12，加入5g活性炭脱色30min，过滤，滤液冷却析出晶体，抽滤，减压干燥，得雷贝拉唑钠80g，纯度99.5％。
实施例4
向1L的三口反应瓶中加入干燥过的三氯甲烷250g，再加入100g2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，搅拌溶解，于5-10℃慢慢加入氧化剂PCC45g，加毕，保持温度15-20℃之间反应2.5h，反应结束后加水300ml混匀，用1N的氢氧化钠溶液调节PH＝9.5，分层，水层用100ml三氯甲烷提取，合并三氯甲烷层，用200ml×3的饱和食盐水洗涤三氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，向残余物中加入450ml丙酮重结晶，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，干燥得白色固体雷贝拉唑99g。
将所得雷贝拉唑加入1000ml反应瓶中，加入甲醇300ml，用1N的氢氧化钠溶液调节pH＝13，加入5g活性炭脱色30min，过滤，滤液冷却析出晶体，抽滤，减压干燥，得雷贝拉唑钠88g，纯度99.8％。
实施例5
向1L的三口反应瓶中加入干燥过的二氯甲烷200g，再加入100g2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，搅拌溶解，于5-10℃，慢慢加入氧化剂PDC85g，加毕，保持温度20-25℃之间反应1.5h，反应结束后加水300ml混匀，用1N的氢氧化钠溶液调节pH＝9，分层，水层用100ml二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，用200ml×3的饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，向残余物中加入400ml石油醚重结晶，过滤，滤饼用少量石油醚洗涤，干燥得白色固体雷贝拉唑94g。
将所得雷贝拉唑加入1000ml反应瓶中，加入乙醇300ml，用1N的氢氧化钠溶液调节pH＝13，加入5g活性炭脱色30min，过滤，滤液冷却析出晶体，抽滤，减压干燥，得雷贝拉唑钠81g，纯度99.7％。

Claims (10)

1.一种雷贝拉唑的制备方法，包括如下步骤：
1)将2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于有机溶剂中，加入六价铬盐与吡啶的配位化合物作为氧化剂，控制温度在0-50℃反应1-4小时；
2)向反应体系中加水并调pH为9～10，分层，水层用有机溶剂提取一次或多次，合并有机层；
3)将有机层用水洗多次，然后干燥，减压浓缩；
4)对步骤3)的浓缩残余物进行重结晶，获得雷贝拉唑。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所用氧化剂选自氯铬酸吡啶嗡盐、重铬酸吡啶嗡盐和三氧化铬吡啶中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所用氧化剂的物质的量为2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑的0.5～1倍。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)和步骤2)中所述有机溶剂为氯代烷烃。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)和步骤2)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)反应温度为15～25℃，反应时间为2～3h。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠对有机层进行干燥。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)重结晶是将浓缩残留物溶于丙酮、乙酸乙酯和石油醚中的一种或多种有机溶剂中，然后降低温度结晶。
9.一种雷贝拉唑钠的制备方法，采用权利要求1～8任一所述的方法制备雷贝拉唑，然后将雷贝拉唑溶于有机溶剂中，用NaOH调pH至12～13，随后进行脱色处理，冷却析出晶体，过滤，干燥，得到雷贝拉唑钠。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，溶解雷贝拉唑的有机溶剂为醇类溶剂，其用量是雷贝拉唑重量的2～4倍；利用活性炭进行脱色处理。
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