CN102993181A - 埃索美拉唑的制备方法及埃索美拉唑盐的制备方法 - Google Patents

埃索美拉唑的制备方法及埃索美拉唑盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明以2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐和5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑为起始原料,经过缩合、不对称氧化、甲氧化来制备埃索美拉唑盐,该制备方法重复性好,操作简单,易于工业化生产,且该制备方法制备条件温和,并在制备过程中降低了杂质氮氧化物和砜的产生,提高了所述埃索美拉唑盐的收率和纯度。

Description

埃索美拉唑的制备方法及埃索美拉唑盐的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及一种埃索美拉唑及埃索美拉唑盐的制备方法。
背景技术
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体,其化学名称为:(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑,分子式为:C17H19N3O3S。埃索美拉唑属于异构体质子泵抑制剂,质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。
埃索美拉唑盐是通过埃索美拉唑成盐修饰得到的,埃索美拉唑盐能够降低对机体的刺激性,并且在机体中具有良好的溶解性,提高生物利用度,从而能够产生更理想的药理作用,常见的埃索美拉唑盐主要有埃索美拉唑钠、埃索美拉唑钾、埃索美拉唑镁。
目前,埃索美拉唑盐主要通过埃索美拉唑成盐得到,因此,埃索美拉唑的制备方法不仅影响埃索美拉唑的收率和纯度,而且影响埃索美拉唑盐的收率和纯度。埃索美拉唑的制备方法有:外消旋体奥美拉唑拆分法、奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法和生物化学氧化法,但是由于外消旋体奥美拉唑拆分法会浪费一半的奥美拉唑,造成环境污染和经济损失,而且有光学活性的拆分剂价格也较昂贵,因此这种拆分法在工业上的大规模使用受到限制;生物化学氧化法由于操作复杂且选择性低,所以其应用也受到限制;目前常见的制备埃索美拉唑的方法为奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法,例如:国际专利申请WO96/02535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯与钛金属络合物和碱存在下,用过氧化氢类衍生物氧化奥美拉唑硫醚物得到S-奥美拉唑的方法;国际专利申请WO03/089408描述了在手性单齿(S)-(+)-扁桃酸酯与钛或钒的络合物催化下,同时在碱的存在下氧化奥美拉唑硫醚得到左旋奥美拉唑的方法。但是,在上述制备过程中容易产生大量的杂质氮氧化物和砜,影响埃索美拉唑及其盐的收率及纯度,难以实现工业化生产。
发明内容
有鉴于此,本发明所要解决的技术问题在于提供一种埃索美拉唑的制备方法及埃索美拉唑盐的制备方法,本发明提供的制备方法降低了杂质氮氧化物和砜的产生,提高了埃索美拉唑及埃索美拉唑盐的收率和纯度。
本发明提供了一种埃索美拉唑盐的制备方法,包括:
a、2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐、无机碱和5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑在水中反应,得到具有式(I)结构的化合物,
Figure BDA00002656544700021
式(I);
b、将具有式(I)结构的化合物、手性诱导剂、催化剂、水和氧化剂在有机溶剂中反应,得到具有式(II)结构的化合物,
Figure BDA00002656544700022
式(II);
c、将具有式(II)结构的化合物和甲醇盐在有机溶剂中反应,得到埃索美拉唑盐,所述甲醇盐为甲醇钠或甲醇钾。
优选的,所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠中的一种或几种。
优选的,所述手性诱导剂为(1S,2S)-(+)-2-氨基环己醇盐酸盐;
所述催化剂包括催化剂载体和负载于所述催化剂载体上的Mo。
优选的,所述氧化剂为异丙基过氧化氢或叔丁基过氧化氢。
优选的,所述步骤b中,在10~30℃条件下向所述有机溶剂中加入氧化剂。
优选的,所述步骤b中,所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、4-甲基-2-戊酮或二氯甲烷。
优选的,所述步骤c中,所述反应温度为35~45℃,反应时间为5~8小时。
本发明还提供了一种埃索美拉唑镁的制备方法,包括:
无机镁盐、水和本发明提供的制备方法制备得到的埃索美拉唑盐在有机溶剂中反应,得到埃索美拉唑镁。
优选的,所述方法还包括:
将无机镁盐、水和埃索美拉唑盐在有机溶剂中反应得到的反应产物用酮重结晶,得到埃索美拉唑镁二水合物。
本发明还提供了一种埃索美拉唑的制备方法,包括:
将本发明提供的制备方法制备得到的埃索美拉唑盐溶解在溶剂中,调节pH值至7~8,得到埃索美拉唑。
与现有技术相比,本发明以2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐和5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑为起始原料,经过缩合、不对称氧化、甲氧化来制备埃索美拉唑盐,该制备方法重复性好,操作简单,易于工业化生产,且该制备方法制备条件温和,并在制备过程中降低了杂质氮氧化物和砜的产生,提高了所述埃索美拉唑盐的收率和纯度。实验结果表明,通过本发明提供的制备方法制备得到的埃索美拉唑钾总收率可达到80.2%,纯度可达到99.7%;通过本发明提供的制备方法制备得到的埃索美拉唑钠总收率可达82.9%,纯度可达到99.8%;此外,通过该方法制备的埃索美拉唑盐的立体选择性也比较高,实验结果表明,通过所述制备方法制备得到的埃索美拉唑钾的ee值可达99.6%,埃索美拉唑钠的ee值可达99.7%。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的埃索美拉唑钠的1H核磁共振(1HNMR)谱图;
图2为本发明实施例1提供的埃索美拉唑钠的13C核磁共振(13CNMR)谱图;
图3为本发明实施例1提供的埃索美拉唑钠的质谱图;
图4为本发明实施例6提供的埃索美拉唑镁三水合物的HPLC一般有关物质谱图;
图5为口服用埃索美拉唑镁的HPLC一般有关物质谱图;
图6为本发明实施例6提供的埃索美拉唑镁三水合物的1H核磁共振(1HNMR)谱图;
图7为埃索美拉唑镁美国药典标准品的1H核磁共振(1HNMR)谱图;
图8为本发明实施例6提供的埃索美拉唑镁三水合物的13C核磁共振(13CNMR)谱图;
图9为埃索美拉唑镁美国药典标准品的13C核磁共振(13CNMR)谱图;
图10为本发明实施例6提供的埃索美拉唑镁三水合物的质谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种埃索美拉唑盐的制备方法,包括:
a、2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐、无机碱和5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑在水中反应,得到具有式(I)结构的化合物,
式(I);
b、将具有式(I)结构的化合物、手性诱导剂、催化剂、水和氧化剂在有机溶剂中反应,得到具有式(II)结构的化合物,
Figure BDA00002656544700042
式(II);
c、将具有式(II)结构的化合物和甲醇盐在有机溶剂中反应,得到埃索美拉唑盐,所述甲醇盐为甲醇钠或甲醇钾。
本发明将2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐、无机碱和5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑在水中反应,得到具有式(I)结构的化合物,所述2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐与所述5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比优选为1:1~1.2,所述反应的温度优选为30~45℃,所述反应的时间优选为2~4小时,
Figure BDA00002656544700043
式(I)。
在本发明中,可以先将无机碱加入水中,然后加入5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑,搅拌,得到澄清的溶液;本发明对所述水没有特殊要求,优选为纯化水;所述无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠中的一种或几种,更优选为氢氧化钠。
向得到的澄清溶液中加入2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐,反应后得到具有式(I)结构的化合物,所述加入2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的温度优选为30~45℃;在本发明中,为了防止反应过于剧烈,优选先将2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐加入水中溶解,然后在30~45℃条件下缓慢加入到所述澄清溶液中,得到具有式(I)结构的化合物;同时,为了能够充分反应,在2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐加完后,需继续在30~45℃条件下反应2~4小时。
得到具有式(I)结构的化合物后,将具有式(I)结构的化合物、手性诱导剂、催化剂、水和氧化剂在有机溶剂中反应,得到具有式(II)结构的化合物,所述具有式(I)结构的化合物、手性诱导剂和催化剂的摩尔比优选为1:1.8~2.5:1.2~1.4;所述具有式(I)结构的化合物与氧化剂的摩尔比优选为1:1.02~1.08;所述反应的温度优选为10~30℃,更优选为10~15℃;
式(II)。
在本发明中,可以先将具有式(I)结构的化合物加入有机溶剂中,搅拌升温使其溶解,得到混合溶液;所述有机溶剂优选为甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、4-甲基-2-戊酮或二氯甲烷,更优选为甲苯或乙酸乙酯;溶解的温度可以为60℃~75℃,优选为62℃~68℃。
将得到的混合溶液降温,加入手性诱导剂、催化剂和水,搅拌,得到反应液;所述手性诱导剂优选为(1S,2S)-(+)-2-氨基环己醇盐酸盐;所述催化剂优选包括催化剂载体和负载于所述催化剂载体上的Mo;所述催化剂载体优选为有机阴离子对甲基苯磺酸根预柱撑的镁铝类水滑石(简称HTL);所述水优选为纯化水;所述降温为降至30℃~60℃,优选为45℃~55℃;所述搅拌的时间为1.5~3.5小时,优选为2~3小时。
向得到的反应液中加入氧化剂反应,得到具有式(II)结构的化合物;所述氧化剂优选为异丙基过氧化氢或叔丁基过氧化氢;所述反应的温度优选为10~30℃,更优选为10~15℃。
在本发明中,为了防止反应过于剧烈,且生成的产物立体选择性高,所以在向反应液中加入异丙基过氧化氢或叔丁基过氧化氢之前,需将反应液的温度优选降至10~30℃,更优选为10~15℃,且在过氧化氢异丙苯或过氧化氢加入的过程中反应液温度需始终保持在10~30℃。
为了能够充分反应,异丙基过氧化氢或叔丁基过氧化氢加完后,需将含有异丙基过氧化氢或叔丁基过氧化氢的反应液继续反应1~3小时,所述反应的时间优选为1.5~2.5小时,所述反应的温度为10~30℃,更优选为10~15℃。
得到具有式(II)结构的化合物后,将具有式(II)结构的化合物和甲醇盐在有机溶剂中反应,得到埃索美拉唑盐;所述具有式(II)结构的化合物和甲醇盐的摩尔比优选为1:1.5~2.5;所述甲醇盐为甲醇钠或甲醇钾;所述甲醇钠优选由氢氧化钠和甲醇反应制得;所述甲醇钾优选由氢氧化钾和甲醇反应制得;所述有机溶剂优选为甲醇;所述反应的温度优选为20~45℃,更优选为35~45℃。
在本发明中,为了防止反应过于剧烈,优选在35~45℃条件下缓慢加入甲醇钠或甲醇钾。
为了能够充分反应,甲醇盐加完后,需将含有甲醇盐的反应液继续反应5~8小时,所述反应的时间优选为6~7小时,所述反应的温度优选为35~45℃;将反应后的反应液通过后处理即得到埃索美拉唑盐,所述后处理包括将反应后的反应液过滤,将滤液旋蒸即得埃索美拉唑盐;将所述埃索美拉唑盐进行纯化,即得到纯度较高的埃索美拉唑盐,所述纯化用溶剂优选为乙酸乙酯。
本发明还提供了一种埃索美拉唑镁的制备方法,包括:
以本发明提供的技术方案制备的埃索美拉唑钾或埃索美拉唑钠为原料和无机镁盐与水在有机溶剂中反应,得到埃索美拉唑镁。
本发明将上述技术方案制备得到的埃索美拉唑盐和无机镁盐与水在有机溶剂中反应,得到埃索美拉唑镁;所述埃索美拉唑盐优选为埃索美拉唑钾或埃索美拉唑钠;所述有机溶剂优选为甲醇,所述无机镁盐优选为六水合氯化镁;本发明对所述反应的温度没有特殊要求,在室温反应即可;在本发明中,为了使六水合氯化镁能够充分反应,优选先将六水合氯化镁溶解于水中。
在本发明中,所述埃索美拉唑镁可以为埃索美拉唑镁二水合物或埃索美拉唑镁三水合物,所述埃索美拉唑镁三水合物为埃索美拉唑镁水合物的主要存在形式。
在本发明中,埃索美拉唑盐和无机镁盐与水在有机溶剂中反应后,即可得到埃索美拉唑镁三水合物,其中,所述埃索美拉唑盐与水的质量比优选为1:3.5~4.5。
在本发明中,埃索美拉唑盐和无机镁盐与水在有机溶剂中反应后,用酮将得到的反应液进行重结晶,即可得到埃索美拉唑镁二水合物。在制备埃索美拉唑镁二水合物的过程中,本发明优选将埃索美拉唑盐、无机镁盐、水与有机溶剂混合的反应液剧烈搅拌5~8小时,所述埃索美拉唑盐与水的质量比优选为5~8:1;将反应完毕后的反应液经过过滤,减压浓缩,用酮重结晶后,即可得到埃索美拉唑镁二水合物;所述酮优选为丁酮。
本发明还提供了一种埃索美拉唑的制备方法,包括:
将本发明提供的技术方案制备的埃索美拉唑盐溶解在溶剂中,调节pH值至7~8,得到埃索美拉唑。
本发明将上述技术方案制备的埃索美拉唑盐溶解在溶剂中,调节pH值至7~8,反应后得到埃索美拉唑;所述埃索美拉唑盐可以为埃索美拉唑钠、埃索美拉唑镁水合物或埃索美拉唑钾,优选为埃索美拉唑钾;所述溶剂优选为丙酮;调节pH值所用pH值调节剂优选为30%~60%的醋酸水溶液,所述反应的温度优选为0~5℃。
为了防止反应过于剧烈,且能够充分反应,优选在0~5℃条件下调节pH,且调节完pH后,需先缓慢搅拌1~3小时,再剧烈搅拌反应4~6小时,反应完毕后,通过后处理,得到埃索美拉唑;所述后处理包括过滤、洗涤和干燥;所述洗涤用溶剂优选为丙酮。
本发明以2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐和5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑为起始原料,经过缩合、不对称氧化、甲氧化来制备埃索美拉唑盐,该制备方法重复性好,操作简单,易于工业化生产,且该制备方法制备条件温和,并在制备过程中降低了杂质氮氧化物和砜的产生,提高了所述埃索美拉唑盐的收率和纯度;此外,通过该方法制备的埃索美拉唑盐的立体选择性也比较高。
为了进一步说明本发明,以下结合实施例对本发明提供的埃索美拉唑的制备方法及埃索美拉唑盐的制备方法进行详细描述。
实施例1
(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠(埃索美拉唑钠)的制备
将23.7克(100毫摩尔)2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐加入95毫升水中,升温至40℃,搅拌使其溶解后待用;另量取自来水100毫升倒入500毫升三口瓶中,加入粒碱8.8克(220毫摩尔),然后将5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑19.8克(110毫摩尔)投入上述稀碱水中搅拌使其溶解,然后控制温度在35~40℃下,用3小时将2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐水溶液慢慢滴入反应液,加完后,继续在35~40℃反应3小时,TLC确定反应终点(展开剂为V甲苯:V乙酸乙酯:V甲醇=5:2:1),反应完毕后,过滤、水洗干燥即得具有式(I)结构的化合物34.1克。
通过HPLC测得所述具有式(I)结构的化合物的纯度为99.5%。
将化合物I 34.1克(99.1毫摩尔)投入500毫升三口瓶中,加入甲苯170毫升,升温至65℃使其溶解,降温至55℃,加入(1S,2S)-(+)-2-氨基环己醇盐酸盐22.8克(198毫摩尔)与Mo-HTL16.6克(132毫摩尔),同时加入4滴纯化水,搅拌2小时,然后降温至10~15℃,用3~4小时将异丙基过氧化氢7.8克(104毫摩尔)滴入反应液,滴完后,在10~15℃反应2小时,TLC确定反应终点(展开剂为V甲苯:V氯仿:V甲醇=5:2:1),反应完毕后,将反应液过滤,分离即得到具有式(II)结构的化合物32.0克。
通过HPLC测得所述具有式(II)结构的化合物的纯度为98.0%。
将得到的化合物II 32.0克(88.9毫摩尔)投入500毫升三口瓶中,加入甲醇64毫升,搅拌使其溶解,然后在35~45℃条件下滴入27%甲醇钠的甲醇溶液39.1克(195.6毫摩尔),滴完后,在35~45℃反应6小时,过滤,滤液减压浓缩得到埃索美拉唑钠盐粗品,再向粗品中加入乙酸乙酯60毫升搅拌,抽滤,石油醚洗料即得到埃索美拉唑钠盐精品30.6克。
通过HPLC对所述埃索美拉唑钠进行定性分析,结果表明,所述埃索美拉唑钠的保留时间为10.57分钟。
通过HPLC测得所述埃索美拉唑钠纯度为99.8%,ee值为99.7%。
通过用元素分析仪对所述埃索美拉唑钠中的C、H、N、S元素进行分析,用原子吸收分光光度计对所述埃索美拉唑钠中的钠含量进行分析,分析结果表明,埃索美拉唑钠中的C、H、N、S、Na元素百分含量与理论值相符合。
通过用核磁共振对所述埃索美拉唑钠进行分析,结果参见图1~2,图1为本发明实施例1提供的埃索美拉唑钠的1H核磁共振(1HNMR)谱图,图2为本发明实施例1提供的埃索美拉唑钠的13C核磁共振(13CNMR)谱图,由图可知,1HNMR(DMSO):δ(ppm)=2.17(s,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3),3.70(s,3H,CH3),3.73(s,3H,CH3),6.58(dd,1H,CH),7.03(d,1H,CH),7.36(d,1H,CH),8.25(s,1H,CH);13CNMR(DMSO):δ(ppm)=163.301,161.148,153.508,151.582,148.344,146.694,141.336,126.348,124.859,117.284,108.851,99.301,60.422,59.597,55.081,40.255,39.979,39.704,39.429,39.154,38.879,38.604,12.836,11.168。
通过用质谱仪对所述埃索美拉唑钠进行检测,结果参见图3,图3为本发明实施例1提供的埃索美拉唑钠的质谱图,由图可知,其MS-ESI(m/z):366.1(M-H+峰)。
实施例2
(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾(埃索美拉唑钾)的制备
将23.7克(100毫摩尔)2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐加入95毫升水中,升温至40℃,搅拌使其溶解后待用;另量取自来水100毫升倒入500毫升三口瓶中,加入粒碱8.8克(220毫摩尔),然后将5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑19.8克(110毫摩尔)投入上述稀碱水中搅拌使其溶解,然后控制温度在35~40℃条件下,用3小时将2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐水溶液慢慢滴入反应液,加完后,继续在35~40℃反应3小时,TLC确定反应终点(展开剂为V甲苯:V乙酸乙酯:V甲醇=5:2:1),反应完毕后,过滤、水洗干燥即得具有式(I)结构的化合物34.2克。
通过HPLC测得所述具有式(I)结构的化合物的纯度为99.4%。
将化合物I 34.2克(99.4毫摩尔)投入500毫升三口瓶中,加入甲苯170毫升,升温至65℃使其溶解,降温至55℃,加入(1S,2S)-(+)-2-氨基环己醇盐酸盐22.8克(198毫摩尔)与Mo-HTL16.6克(132毫摩尔),同时加入4滴纯化水,搅拌2小时,然后降温至10~15℃,用3~4小时将异丙基过氧化氢7.8克(104毫摩尔)滴入反应液,滴完后,在10~15℃反应2小时,TLC确定反应终点(展开剂为V甲苯:V氯仿:V甲醇=5:2:1),反应完毕后,将反应液过滤,分离即得到具有式(II)结构的化合物32.2克。
通过HPLC测得所述具有式(II)结构的化合物的纯度为98.2%.
将得到的化合物II 32.2克(89.4毫摩尔)投入500毫升三口瓶中,加入甲醇64毫升,搅拌使其溶解,然后在35~45℃条件下滴入甲醇钾的甲醇溶液(13.8克甲醇钾+69毫升甲醇),滴完后,在35~45℃反应6小时,过滤,滤液减压浓缩得到埃索美拉唑钾粗品,向粗品中加入乙酸乙酯60毫升搅拌,抽滤,石油醚洗料即得到埃索美拉唑钾精品32.5克。
通过HPLC对所述埃索美拉唑钾进行定性分析,结果表明,所述埃索美拉唑钾的保留时间为10.59分钟。
通过HPLC测得所述埃索美拉唑钾纯度为99.5%,ee值为99.6%。
通过用元素分析仪对所述埃索美拉唑钾中的C、H、N、S元素进行分析,用原子吸收分光光度计对所述埃索美拉唑钾中的钾含量进行分析,分析结果表明,埃索美拉唑钾中的C、H、N、S、K元素百分含量与理论值相符合。
通过用核磁共振对所述埃索美拉唑钾进行分析,结果表明,1HNMR(DMSO):δ(ppm)=2.17(s,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3),3.70(s,3H,CH3),3.73(s,3H,CH3),6.58(dd,1H,CH),7.03(d,1H,CH),7.36(d,1H,CH),8.25(s,1H,CH)。
通过用质谱仪对所述埃索美拉唑钾进行检测,结果表明,其MS-ESI(m/z):384.1(M+H+峰)。
实施例3
(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾(埃索美拉唑钾)的制备
将71.1克(300毫摩尔)2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐加入285毫升水中,升温至40℃,搅拌使其溶解后待用;另量取自来水300毫升倒入1000毫升四口瓶中,加入粒碱26.4克(660毫摩尔),然后将5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑59.4克(330毫摩尔)投入上述稀碱水中搅拌使其溶解,然后控制温度在35~40℃条件下,用3小时将2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐水溶液慢慢滴入反应液,加完后,在35~40℃反应3小时,TLC确定反应终点(展开剂为V甲苯:V乙酸乙酯:V甲醇=5:2:1),反应完毕后,过滤、水洗干燥即得具有式(I)结构的化合物103克。
通过HPLC测得所述具有式(I)结构的化合物的纯度为99.2%
将化合物I 103克(299毫摩尔)投入1000毫升四口瓶中,加入乙酸乙酯412毫升,升温至65℃使其溶解,降温至55℃,加入(1S,2S)-(+)-2-氨基环己醇盐酸盐68.4克(594毫摩尔)与Mo-HTL49.8克(396毫摩尔),同时加入12滴纯化水,搅拌2小时,然后降温至10-15℃,用3-4小时将叔丁基过氧化氢28.2克(314毫摩尔)滴入反应液,滴完后,在10~15℃反应2小时,有大量固体析出,TLC确定反应终点(展开剂为V甲苯:V氯仿:V甲醇=5:2:1),反应完毕后,将反应液过滤,分离即得到具有式(II)结构的化合物97.5克。
通过HPLC测得所述具有式(II)结构的化合物的纯度为98.5%
将得到的化合物II 97.5克(270.8毫摩尔)投入500毫升三口瓶中,加入甲醇195毫升,搅拌使其溶解,然后35-45℃滴入甲醇钾的甲醇溶液(31.3克氢氧化钾+150毫升甲醇),35~45℃反应6小时,过滤,滤液减压浓缩得到埃索美拉唑钾盐粗品,再向粗品中加入乙酸乙酯195毫升搅拌,抽滤,石油醚洗料即得到埃索美拉唑钾盐精品98.5克。
通过HPLC对所述埃索美拉唑钾进行定性分析,结果表明,所述埃索美拉唑钾的10.59分钟。
通过HPLC测得所述埃索美拉唑钾纯度为99.5%,ee值为99.6%。
通过用元素分析仪对所述埃索美拉唑钾中的C、H、N、S元素进行分析,用原子吸收分光光度计对所述埃索美拉唑钾中的钾含量进行分析,分析结果表明,埃索美拉唑钾中的C、H、N、S、K元素百分含量与理论值相符合。
通过用核磁共振对所述埃索美拉唑钾进行分析,结果表明,1HNMR(DMSO):δ(ppm)=2.17(s,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3),3.70(s,3H,CH3),3.73(s,3H,CH3),6.58(dd,1H,CH),7.03(d,1H,CH),7.36(d,1H,CH),8.25(s,1H,CH)。
通过用质谱仪对所述埃索美拉唑钾进行检测,结果表明,其MS-ESI(m/z):384.1(M+H+峰)。
实施例4
(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(埃索美拉唑)的制备
将实施例2得到的埃索美拉唑钾30克投入300毫升纯化水中,加入丙酮30毫升,搅拌均匀后,降温,在0~5℃条件下,用50%稀醋酸调节PH为7~8,搅拌30分钟后,复测PH不变,继续在0~5℃条件下缓慢搅拌反应2小时,然后在0~5℃剧烈搅拌5小时,反应完毕后,将反应液过滤,并用冷丙酮洗料,抽干即得到埃索美拉唑25.6克。
通过HPLC对所述埃索美拉唑进行定性分析,结果表明,所述埃索美拉唑的保留时间为10.49分钟。
通过HPLC测得所述埃索美拉唑纯度为99.3%,ee值为99.6%。
通过用元素分析仪对所述埃索美拉唑中的C、H、N、S元素进行分析,分析结果表明,埃索美拉唑中的C、H、N、S元素百分含量与理论值相符合。
通过用质谱仪对所述埃索美拉唑进行检测,结果表明,其MS-ESI(m/z):346(M+H+峰)。
实施例5
(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁二水合物(埃索美拉唑镁二水合物)的制备
将实施例3得到的埃索美拉唑钾30克溶于150毫升甲醇中,加入六水合氯化镁8.4克,纯化水5毫升,室温剧烈搅拌6小时,反应完毕后,过滤,滤液减压浓缩,将浓缩物中加入丁酮搅拌2小时,抽滤,丁酮洗料,抽干即得埃索美拉唑镁二水合物23.4克。
通过HPLC对所述埃索美拉唑镁二水合物进行定性分析,结果表明,所述埃索美拉唑镁二水合物的保留时间为10.50分钟。
通过HPLC测得所述埃索美拉唑镁二水合物的纯度为99.8%,ee值为99.7%。
通过用元素分析仪对所述埃索美拉唑镁二水合物中的C、H、N、S元素进行分析,用原子吸收分光光度计对所述埃索美拉唑镁二水合物中的镁含量进行分析,分析结果表明,所述埃索美拉唑镁二水合物中的C、H、N、S、Mg元素百分含量与理论值相符合。
通过用核磁共振对所述埃索美拉唑镁二水合物进行分析,结果表明,1HNMR(DMF):δ(ppm)=2.23~2.24(s,3H,CH3),3.73(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),4.79(dd,2H,CH2),6.98(dd,1H,CH),7.23(d,1H,CH),7.62(d,1H,CH),8.20(s,1H,CH);13CNMR(DMF):δ(ppm)=164.71,157.89,154.14,150.49,149.99,139.59,135.59,127.54,126.50,118.31,114.21,98.01,61.12,60.30,56.06,13.10,11.43。
通过用质谱仪对所述埃索美拉唑镁二水合物进行检测,结果表明,MS-ESI(m/z):713.15(M+H+峰),所述埃索美拉唑镁二水合物的无水物的分子量为712(M),其质谱图与埃索美拉唑镁三水合物一样。同时,通过对所述埃索美拉唑镁二水合物在100℃测干燥失重,没有明显变化,说明其不含吸附水;通过用水分滴定仪检测水分为4.57%,说明所述埃索美拉唑镁二水合物含有结晶水,并且结晶水含量与埃索美拉唑镁二水合物水分理论值4.8%基本一致,结合质谱和水分,故所述埃索美拉唑镁二水合物的分子量为748,与理论值相符。
实施例6
(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁三水合物(埃索美拉唑镁三水合物)的制备
将实施例3得到的埃索美拉唑钾40克投入80毫升甲醇中,加入六水合氯化镁溶液(10.6克六水合氯化镁+加入纯化水240毫升),室温搅拌4小时,过滤,水洗滤饼即得埃索美拉唑镁三水合物37.2克。
通过HPLC对所述埃索美拉唑镁三水合物进行定性分析,结果参见图4和图5,图4为本发明实施例6提供的埃索美拉唑镁三水合物的HPLC一般有关物质谱图,图5为商品名为耐信的口服用埃索美拉唑镁的HPLC一般有关物质谱图;结果表明,所述埃索美拉唑镁三水合物的保留时间为10.466分钟,与市售埃索美拉唑镁的保留时间相符。
通过HPLC测得所述埃索美拉唑镁三水合物的纯度为99.8%,ee值为99.8%。
通过用元素分析仪对所述埃索美拉唑镁三水合物中的C、H、N、S元素进行分析,结果参见表1,表1为本发明实施例6提供的埃索美拉唑镁三水合物的C、H、N、S元素分析报告;用原子吸收分光光度计对所述埃索美拉唑镁三水合物中的镁含量进行分析,结果表明,埃索美拉唑镁三水合物中Mg元素的百分含量为3.54%;综上所述,所述埃索美拉唑镁三水合物中的C、H、N、S、Mg元素百分含量与理论值相符合。
表1本发明实施例6提供的埃索美拉唑镁三水合物的C、H、N、S元素分析报告
Figure BDA00002656544700131
Figure BDA00002656544700141
通过用核磁共振对所述埃索美拉唑镁三水合物进行分析,结果参见图6~9,图6为本发明实施例6提供的埃索美拉唑镁三水合物的1H核磁共振(1HNMR)谱图,图7为埃索美拉唑镁美国药典标准品的1H核磁共振(1HNMR)谱图,图8为本发明实施例6提供的埃索美拉唑镁三水合物的13C核磁共振(13CNMR)谱图,图9为埃索美拉唑镁美国药典标准品的13C核磁共振(13CNMR)谱图;由图可知,所述埃索美拉唑镁三水合物的1H核磁共振谱图和13C核磁共振谱图与美国药典标准品埃索美拉唑镁的1H核磁共振谱图和13C核磁共振谱图吻合;所述埃索美拉唑镁三水合物的核磁谱图数据为:1HNMR(DMF):δ(ppm)=2.23~2.24(s,3H,CH3),3.73(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),4.79(dd,2H,CH2),6.98(dd,1H,苯并咪唑环H),7.23(d,1H,苯并咪唑环H),7.62(d,1H,苯并咪唑环H),8.20(s,1H,吡啶环H),13CNMR(DMF):δ(ppm)=164.71,157.89,154.14,150.49,149.99,139.59,135.59,127.54,126.50,118.31,114.21,98.01,61.12,60.30,56.06,13.10,11.43。
所述埃索美拉唑镁三水合物的无水物的分子量为712(M),通过用质谱仪对所述埃索美拉唑镁三水合物进行检测,结果参见图10,图10为本发明实施例6提供的埃索美拉唑镁三水合物的质谱图,结果表明,其M+H+峰(713.15,100%),为所述埃索美拉唑镁三水合物的无水物的分子量,即与分子式为C34H42N6O9S2Mg的分子量相符。同时,通过对所述埃索美拉唑镁三水合物在100℃测干燥失重,没有明显变化,说明其不含吸附水;通过用水分滴定仪检测水分6.56%,说明所述埃索美拉唑镁三水合物含有结晶水,并且结晶水符合美国药典中埃索美拉唑镁三水合物水分要求,结合质谱和水分,故所述埃索美拉唑镁三水合物的分子量为766,与理论值相符。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种埃索美拉唑盐的制备方法,包括:
a、2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐、无机碱和5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑在水中反应,得到具有式(I)结构的化合物,
Figure FDA00002656544600011
式(I);
b、将具有式(I)结构的化合物、手性诱导剂、催化剂、水和氧化剂在有机溶剂中反应,得到具有式(II)结构的化合物,
式(II);
c、将具有式(II)结构的化合物和甲醇盐在有机溶剂中反应,得到埃索美拉唑盐,所述甲醇盐为甲醇钠或甲醇钾。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述手性诱导剂为(1S,2S)-(+)-2-氨基环己醇盐酸盐;
所述催化剂包括催化剂载体和负载于所述催化剂载体上的Mo。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述氧化剂为异丙基过氧化氢或叔丁基过氧化氢。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤b中,在10~30℃条件下向所述有机溶剂中加入氧化剂。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤b中,所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、4-甲基-2-戊酮或二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤c中,所述反应温度为35~45℃,反应时间为5~8小时。
8.一种埃索美拉唑镁的制备方法,包括:
无机镁盐、水和权利要求1~7任意一项所述的制备方法制备得到的埃索美拉唑盐在有机溶剂中反应,得到埃索美拉唑镁。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述方法还包括:
将无机镁盐、水和埃索美拉唑盐在有机溶剂中反应得到的反应产物用酮重结晶,得到埃索美拉唑镁二水合物。
10.一种埃索美拉唑的制备方法,包括:
将权利要求1~9任意一项所述的制备方法制备得到的埃索美拉唑盐溶解在溶剂中,调节pH值至7~8,得到埃索美拉唑。
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