CN104803978A - 一种埃索美拉唑镁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种质子泵抑制剂(PPI)原料药合成新工艺，特别涉及一种埃索美拉唑镁的制备方法。本发明采用5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐为起始原料，经过缩合、不对称氧化、成盐来制备埃索美拉唑镁，湿品直接用水和甲醇精制，中间体无需结晶、过滤和干燥，简化了操作步骤，缩短了生产周期，减少了处理过程中的物料损失和能源消耗，提高了收率，实现了良好的经济效益和社会效益。该制备方法重复性好，操作简单，提高了埃索美拉唑镁的收率和纯度，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种质子泵抑制剂(PPI)原料药合成新工艺，特别涉及一种埃索美拉唑镁的制备方法。
背景技术
埃索美拉唑，即esomeprazole，是奥美拉唑的S—型异构体，其化学名称为：(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是由瑞典AstraZeneca(阿斯特拉)公司分离合成的全球第一个异构体质子泵抑制剂(I-PPI)，质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡、胃食管反流病(GERD)、十二指肠溃疡等疾病的首选用药。埃索美拉唑镁是一种缓控口服制剂，在美国市场销售商品名为耐信(NEXIUM)，目前国内上市的埃索美拉唑镁肠溶片由原研厂家阿斯利康公司于2002年10月在国内批准上市，现已进入国家医保目录。
目前常见的制备埃索美拉唑的方法为奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法，
合成路线如下：
该方法先以起始物料一和起始物料二进行缩合反应，经萃取、洗涤、减压浓缩等操作得中间体1的浓缩物，再用溶剂析晶、过滤等操作得中间体1的干燥品，所得中间体1的干燥品进行不对称氧化，经碱基化分离，酸化萃取等后处理得中间体2，将中间体2成盐得中间体3，再与镁盐进行离子交换反应，得终产物埃索美拉唑镁；该方法涉及缩合、不对称氧化、成盐及金属离子交换四步反应，各步反应进行后处理操作，使得生产周期较长，用到的有机溶剂较多，总收率较低。埃索美拉唑镁市场需求量日益增长，目前的高成本、低收率、操作复杂的生产工艺不利于该产品国产后的大规模推广。
CN2012100025368公开了埃索美拉唑盐的合成方法，是向埃索美拉唑的甲醇溶液中加入氯化镁的水溶液，反应之后需要蒸馏，操作复杂。
CN2012105747727公开了一种埃索美拉唑及其盐的制备方法，是由埃索美拉唑先制备埃索美拉唑钾或埃索美拉唑钠，再转成埃索美拉唑镁，工艺繁琐，物料损失较大。现有的制备方法都需要先对中间体--埃索美拉唑或者埃索美拉唑钾进行纯化，否则所制得的终产物难以达到质量标准。但由于中间体埃索美拉唑的稳定性差，极易分解；而中间体埃索美拉唑钾又极易吸潮、不易干燥，因此，对中间体进行分离纯化的方式，导致了制备工艺繁琐、难度大、生产周期长以及产品收率低等问题。
发明内容
鉴于上述分析，为克服现有技术中的缺陷，本发明所要解决的技术问题在于提供一种简便、高效的埃索美拉唑镁的制备方法。本发明提供的制备方法简化了操作步骤，缩短了工艺周期，提高了产品的收率，降低了生产成本，减轻了对环境的污染。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种埃索美拉唑镁的制备方法，包括以下步骤
1)将5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑分散于有机溶剂中，降温至5℃以下，向上述体系中滴加碱液，滴加完毕后，保持温度小于5℃，继续滴加2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的水溶液，滴加完毕后，升温至回流反应0.5～5h，降温至15～25℃，萃取分液得有机相；
2)有机相中加入手性催化剂,升温至回流，反应0.5～3h，降温至10～20℃加入缚酸剂，控温-25～-15℃，用1.5～2h滴加氧化剂，滴加完毕缓慢升温至18～22℃，控温18～22℃反应1.5～2h。加入水萃取分液得有机相，蒸干有机相得油状物；
3)向上述油状物中加入甲醇，滴加甲醇镁的甲醇溶液，控温-5～35℃，搅拌0.5～5h，然后在剧烈搅拌下滴加甲基叔丁基醚，0.5～5h加毕，降温至10℃以下，养晶0.5～2h，过滤，得目标产物湿品；精制,控温15～35℃，湿品于水和甲醇的混合溶液中精制，搅洗0.5～2h后过滤，干燥得埃索美拉唑镁三水合物。
上述5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量与有机溶剂的体积的比(kg/L)为1:3～1:10；有机溶剂为石油醚、二氯甲烷、氯仿、正戊烷、正己烷中的一种或几种；碱液为氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物的水溶液；碱液浓度为15～30wt％；碱液中碱与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为1:1～3:1；2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为1:1～1.2:1；2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的质量与水的体积的比(kg/L)为1:0.5～1:5。
上述手性催化剂为钛/酒石酸酯催化体系，其中钛与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.25:1～0.5:1，酒石酸酯与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.5:1～0.7:1；缚酸剂为二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的一种或几种，缚酸剂与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.25:1～0.55:1；氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧化氢异丙苯、双氧水中的一种或几种，氧化剂与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.8:1～0.95:1；萃取用水的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比(L/kg)为2:1～5:1。
上述向油状物中加入的甲醇的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比(L/kg)为2:1～5:1；甲醇镁与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.3:1～0.6:1；甲醇镁的甲醇溶液的浓度为2～5wt％；甲基叔丁基醚的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比(L/kg)为40；1～500:1；精制用水的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比(L/kg)为5:1～15:1；精制用甲醇的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比(L/kg)为0.1:1～0.3:1；精制用水与精制用甲醇的体积比为1:0.1～1:0.02。
优选的，上述5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量与有机溶剂的体积的比(kg/L)为1:5～1:7；有机溶剂为二氯甲烷；碱液为氢氧化钠的水溶液；氢氧化钠的水溶液浓度为25wt％；氢氧化钠与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为2:1～2.5:1；2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为1.05:1～1.1:1；2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的质量与水的体积的比(kg/L)为1:1～1:2；回流反应时间1～1.5h。
优选的，上述手性催化剂为四异丙醇钛/D-酒石酸二乙酯催化体系，其中四异丙醇钛与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.25:1～0.3:1，D-酒石酸二乙酯与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.5:1～0.6:1；回流反应时间1～1.5h；缚酸剂为二异丙基乙胺，二异丙基乙胺与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.25:1～0.35:1；加入温度15～18℃；氧化剂为过氧化氢异丙苯，过氧化氢异丙苯与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.8:1～0.85:1；加入温度-20～-15℃。
优选的，向油状物中加入的甲醇的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为2:1～3:1L/kg；甲醇镁的甲醇镁与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.35:1～0.45:1；甲醇镁的甲醇溶液的浓度4wt％；甲醇镁的甲醇溶液滴加温度20～25℃；搅拌时间0.5～1h；甲基叔丁基醚的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比(L/kg)为80:1～120:1；甲基叔丁基醚滴加时间0.5～1h；养晶温度0～5℃；养晶时间1h；精制温度30℃；精制用水的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比(L/kg)为9:1～11:1；精制用甲醇的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比(L/kg)为0.25:1～0.3:1；精制用水与精制用甲醇的体积比为1:0.03。
本发明的有益效果是：1)通过加入碱液有助于5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的溶解，避免大量放热，有利于缩合反应充分而平稳的进行；2)通过加入适量缚酸剂可以中和手性助剂生成的酸，使反应体系pH值相对稳定；3)埃索美拉唑于甲醇中直接与甲醇镁形成镁盐，再通过精制过程形成埃索美拉唑镁的三水合物。4)制备操作简单可行，所用试剂均为常用试剂，成本可控，适于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的埃索美拉唑镁三水合物的HPLC一般有关物质谱图；
图2为本发明实施例1提供的埃索美拉唑镁三水合物的光学纯度图谱；
图3为本发明实施例1提供的埃索美拉唑镁三水合物的质谱图；
图1所示，可以看出埃索美拉唑镁三水合物在20.259min时吸光值达到120mAU；图2所示，可以看出在9.444min时达到峰值；图3所示，可以看出埃索美拉唑镁三水合物的主要组成元素。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所述仅为本发明的若干个具体实施形式，对于本领域普通技术人员来说，还可以作出许多变形与改进。所有未超出权利要求所述的变形或改进均应视为本发明的范围。
实施例1
1)将5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑100g分散于500ml二氯甲烷中，降温至0～5℃，向上述体系中滴加15wt％的氢氧化钠的水溶液44ml，滴加完毕后，控温0～5℃，继续滴加由125g 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和125ml水配制成的溶液，滴加完毕后，升温至回流反应2h，然后降温至15℃，静置分液，二氯甲烷相中加入200ml水，搅拌15min，静置分液得二氯甲烷相。
2)二氯甲烷相中加入四异丙醇钛40g、D-酒石酸二乙酯60g，升温至回流，反应1h，降温至15℃加入二异丙基乙胺20g，控温-20～-15℃，滴加由95g 80％过氧化氢异丙苯和95ml二氯甲烷配成的溶液，2h滴毕，反应2h。加入300ml水洗涤二氯甲烷相，静置分液得二氯甲烷相，控温20～25℃减压浓缩二氯甲烷相至无液滴馏出，得油状物160g。
3)向上述油状物加入甲醇300ml，滴加770g5％的甲醇镁的甲醇溶液，控温25～30℃搅拌2h，然后在剧烈搅拌下滴加甲基叔丁基醚4500ml，2h加毕，降温至-15～-10℃，养晶2h，过滤，得埃索美拉唑镁湿品。控温30～35℃，将湿品于1500ml水和75ml甲醇的混合溶液中精制，搅洗1h，过滤，35～40℃干燥得埃索美拉唑镁三水合物158.6g，收率74.5％，纯度99.88％，光学纯度99.7％。
实施例2
1)将5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑50g分散于200ml正己烷中，降温至-5～0℃，向上述体系中滴加20wt％的氢氧化钾的水溶液30g，滴加完毕后，控温0～5℃，剧烈搅拌下滴加由70g 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和100ml水配制成的溶液，滴加完毕后，升温至回流反应3h，然后降温至25℃，静置分液，正己烷相中加入200ml水，搅拌15min，静置分液得正己烷相。
2)正己烷相中加入四异丙醇钛20.2g、D-酒石酸二乙酯29.8g，升温至回流，反应3h，降温至20℃加入三乙胺7.5g，控温-20～-15℃，滴加由87.6g 80wt％过氧化氢异丙苯和95ml正己烷配成的溶液，2h滴毕，反应2h。加入200ml水洗涤有机相，静置分液得正己烷相，控温30～35℃减压浓缩正己烷相至无液滴馏出，得油状物50.6g。
3)向上述油状物加入甲醇100ml，滴加270g5wt％的甲醇镁的甲醇溶液，控温30～35℃搅拌2h，然后在剧烈搅拌下滴加甲基叔丁基醚1500ml，1h加毕，降温至-5～0℃，养晶2h，过滤，得埃索美拉唑镁湿品。控温30～35℃，将湿品于500ml水和25ml甲醇的混合溶液中精制，搅洗1h，过滤，35～40℃干燥得埃索美拉唑镁三水合物51.2g，收率48.2％，纯度99.82％，光学纯度99.6％。
实施例3
1)将5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑100g分散于500ml二氯甲烷中，降温至0～5℃，向上述体系中滴加15wt％的氢氧化钠的水溶液44g，滴加完毕后，控温0～5℃，继续滴加由140g 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和150ml水配制成的溶液，滴加完毕后，升温至回流反应2h，然后降温至15℃，静置分液，有机相中加入200ml水，搅拌15min，静置分液得二氯甲烷相。
2)二氯甲烷相中加入四异丙醇钛38.5g、D-酒石酸二乙酯62.3g，升温至回流，反应1h，降温至20℃加入三乙胺15.2g，控温-20～-15℃，滴加由95g 80wt％过氧化氢异丙苯和95ml二氯甲烷配成的溶液，2h滴毕，反应2h。加入300ml水洗涤二氯甲烷相，静置分液得二氯甲烷相，控温20～25℃减压浓缩二氯甲烷相至无液滴馏出，得油状物163g。
3)向上述油状物加入甲醇300ml，滴加770g5wt％的甲醇镁的甲醇溶液，控温25～30℃搅拌2h，然后在剧烈搅拌下滴加甲基叔丁基醚4500ml，2h加毕，降温至-5～0℃，养晶2h，过滤，得埃索美拉唑镁湿品。控温30～35℃，将湿品于1500ml水和50ml甲醇的混合溶液中精制，搅洗1h，过滤，35～40℃干燥得埃索美拉唑镁三水合物159.5g，收率74.7％，纯度99.76％，光学纯度99.6％。
实施例4
1)将5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑50g分散于250ml二氯甲烷中，降温至0～5℃，向上述体系中滴加20wt％的氢氧化钠的水溶液17g，滴加完毕后，控温0～5℃，继续滴加由68g 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和70ml水配制成的溶液，滴加完毕后，升温至回流反应2h，然后降温至15℃，静置分液，有机相中加入100ml水，搅拌15min，静置分液得二氯甲烷相。
2)二氯甲烷相中加入四异丙醇钛19.6g、D-酒石酸二乙酯28.5g，升温至回流，反应1h，降温至20℃加入三乙胺8g，控温-20～-15℃，滴加由45g95wt％间氯过氧苯甲酸和50ml二氯甲烷配成的溶液，2h滴毕，反应2h。加入150ml水洗涤二氯甲烷相，静置分液得二氯甲烷相，控温20～25℃减压浓缩二氯甲烷相至无液滴馏出，得油状物73.6g。
3)向上述油状物加入甲醇150ml，滴加370g5wt％的甲醇镁的甲醇溶液，控温25～30℃搅拌2h，然后在剧烈搅拌下滴加甲基叔丁基醚2000ml，0.5h加毕，降温至-15～-10℃，养晶0.5h，过滤，得埃索美拉唑镁湿品。控温30～35℃，将湿品于700ml水和35ml甲醇的混合溶液中精制，搅洗1h，过滤，35～40℃干燥得埃索美拉唑镁三水合物73.4g，收率69.0％，纯度99.91％，光学纯度99.9％。
实施例5
1)将5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑100g分散于500ml二氯甲烷中，降温至0～5℃，向上述体系中滴加15wt％的氢氧化钾的水溶液62g，滴加完毕后，控温0～5℃，继续滴加由125g 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和125ml水配制成的溶液，滴加完毕后，升温至回流反应2h，然后降温至15℃，静置分液，有机相中加入200ml水，搅拌15min，静置分液得二氯甲烷相。
2)二氯甲烷相中加入四异丙醇钛40g、D-酒石酸二乙酯60g，升温至回流，反应1h，降温至15℃加入二异丙基乙胺20g，控温-20～-15℃，滴加由95g 80wt％过氧化氢异丙苯和95ml二氯甲烷配成的溶液，2h滴毕，反应2h。加入300ml水洗涤二氯甲烷相，静置分液得二氯甲烷相，控温20～25℃减压浓缩二氯甲烷相至无液滴馏出，得油状物149.6g。
3)向上述油状物加入甲醇300ml，滴加770g5wt％的甲醇镁的甲醇溶液，控温25～30℃搅拌2h，然后在剧烈搅拌下滴加甲基叔丁基醚4500ml，2h加毕，降温至-15～-10℃，养晶2h，过滤，得埃索美拉唑镁湿品。控温30～35℃，将湿品于1500ml水和75ml甲醇的混合溶液中精制，搅洗1h，过滤，35～40℃干燥得埃索美拉唑镁三水合物142.1g，收率66.8％，纯度99.88％，光学纯度99.7％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
采用超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱仪，以氘代二甲基亚砜(DMSO-D6)为溶剂，TMS为内标，测定实施例一制得的埃索美拉唑镁三水合物的核磁共振图谱，其鉴定结果如表1、表2所示。
表1埃索美拉唑镁三水合物的1H-NMR图谱鉴定结果
表2埃索美拉唑镁三水合物的13C-NMR图谱鉴定结果
Claims (6)
1.一种埃索美拉唑镁的制备方法，其特征在于：包括以下步骤
1)将5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑分散于有机溶剂中，降温至5℃以下，向上述体系中滴加碱液，滴加完毕后，保持温度小于5℃，继续滴加2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的水溶液，滴加完毕后，升温至回流反应0.5～5h，降温至15-25℃，萃取分液得有机相；
2)有机相中加入手性催化剂，升温至回流，反应0.5～3h，降温至10～20℃加入缚酸剂，控温-25～-15℃，用1.5～2h滴加氧化剂，滴加完毕缓慢升温至18～22℃，控温反应1.5～2h。加入水萃取分液得有机相，蒸干有机相得油状物；
3)向上述油状物中加入甲醇，滴加甲醇镁的甲醇溶液，控温-5～35℃，搅拌0.5～5h，然后在剧烈搅拌下滴加甲基叔丁基醚，0.5～5h加毕，降温至10℃以下，养晶0.5～2h，过滤，得目标产物湿品；控温15～35℃，湿品于水和甲醇的混合溶液中精制，搅洗0.5～2h后过滤，干燥得埃索美拉唑镁三水合物；
所述步骤1)中5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量与有机溶剂的体积的比为1:3～1:10kg/L；
所述碱液浓度为15～30wt％；所述碱液中碱与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为1:1～3:1；
所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为1:1～1.2:1；
所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的质量与水的体积的比为1:0.5～1:5kg/L；
所述步骤2)中手性催化剂为钛/酒石酸酯催化体系，其中钛与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.25:1～0.5:1；
所述酒石酸酯与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.5:1～0.7:1；
所述缚酸剂与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.25:1～0.55:1；
所述氧化剂与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.8:1～0.95:1；
所述步骤3)中向油状物中加入的甲醇的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为2:1～5:1L/kg；
所述甲醇镁的甲醇溶液的浓度为2～5wt％；
所述甲醇镁与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.3:1～0.6:1；
所述甲基叔丁基醚的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为40:1～500:1L/kg；
所述精制用水的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为5:1～15:1L/kg；
所述精制用甲醇的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为0.1:1～0.3:1L/kg；
所述精制用水与精制用甲醇的体积比为1:0.1～1:0.02。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中有机溶剂为石油醚、二氯甲烷、氯仿、正戊烷、正己烷中的一种或几种；所述碱液为氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物的水溶液；所述步骤2)中缚酸剂为二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的一种或几种；所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧化氢异丙苯、双氧水中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量与有机溶剂的体积的比为1:5～1:7kg/L；
所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为1.05:1～1.1:1；
所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的质量与水的体积的比为1:1～1:2kg/L。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中手性催化剂为四异丙醇钛/D-酒石酸二乙酯催化体系，其中四异丙醇钛与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.25:1～0.3:1；
所述D-酒石酸二乙酯与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.5:1～0.6:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中向油状物中加入的甲醇的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为2:1～3:1L/kg；
所述甲醇镁的甲醇镁与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的摩尔比为0.35:1～0.45:1；
所述甲醇镁的甲醇溶液的浓度4wt％；
所述甲基叔丁基醚的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为80:1～120:1L/kg；
所述精制用水的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为9:1～11:1L/kg；
所述精制用甲醇的体积与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的质量的比为0.25:1～0.3:1L/kg；
所述精制用水与精制用甲醇的体积比为1:0.03。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中埃索美拉唑镁三水化合物的收率为45％-75％，纯度≥99.7％，光学纯度≥99.5％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 272073 Shandong city of Jining province high tech Zone Shixian Road No. 1688 Applicant after: AMICOGEN (CHINA) BIOPHARM CO.,LTD. Address before: 272073 Shandong city of Jining province Shixian Road No. 1688 Applicant before: SHANDONG LUKANG RECORD PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of esomeprazole magnesium Effective date of registration: 20231027 Granted publication date: 20190618 Pledgee: Bank of Communications Ltd. Jining branch Pledgor: AMICOGEN (CHINA) BIOPHARM CO.,LTD. Registration number: Y2023980063066 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |