CN108003048A - 一种o-甲基-苏/酪氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种O‑甲基‑苏/酪氨酸的制备方法,主要解决目前方法中有毒试剂易挥发,试剂危险,步骤长,收率低等缺点。本发明的技术方案:一种O‑甲基‑苏/酪氨酸的制备方法包括以下步骤:N‑叔丁氧羰基‑苏/酪氨酸在氢氧化钠催化下,与硫酸二甲酯反应生成N‑叔丁氧羰基‑O‑甲基‑苏/酪氨酸,N‑叔丁氧羰基‑O‑甲基‑苏/酪氨酸再用酸性物质脱除叔丁氧羰基,即可得到产物O‑甲基‑苏/酪氨酸。本发明的产物,在抗生素和多肽药物领域均有重要应用。

Description

一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种苏/酪氨酸衍生物的制备方法,尤其是O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法。
背景技术
在多肽和生物活性分子的研究中,O-甲基-苏/酪氨酸是一个很有意义的组成单元。O-甲基-L-苏氨酸可以抑制艾氏腹水瘤细胞的蛋白质合成。将异青霉素N内部结构用O-甲基-D-苏氨酸改造以后,变成一个新的分子,此分子就具有了某些特定的抗体活性。新型杰多霉素的合成中,也可以加入O-甲基-L-苏/酪氨酸片段,形成全新的杰多霉素衍生物,用于生物学研究。总之,O-甲基-苏/酪氨酸在生物制药、药物学中应用较为广泛。目前较为主流的合成方法有两条路线:
有机化学期刊(1979 , vol. 44, p. 2299 – 2300)“直接甲基化合成N-(叔丁氧羰基)-O-甲基-L-丝氨酸和N-(叔丁氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酸”之中所述,N-叔丁氧羰基-L-苏氨酸在甲醇钠催化下,与碘甲烷反应生成N-(叔丁氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酸,N-(叔丁氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酸再脱保护,即可得O-甲基-L-苏氨酸。这个反应的缺点有三个,一是有机碱甲醇钠是很危险的化学品,本反应所需甲醇钠需要用钠氢与甲醇反应来新鲜制备,而制备过程是比较危险的,钠氢本身更易自燃。二是碘甲烷沸点较低,容易挥发。三是,收率较低,在欧洲生化学会联盟通讯(2013 , vol. 587, # 16 p. 2705 – 2709)“含醚化底物类似物的异青霉素N合酶复合物的晶体结构揭示了氧气结合位点的水分子”中,复验了此法,收率只有24-32%。药物化学杂志(2012 , vol. 55, # 21 p. 9195 – 9207)“高选择性β-分泌酶抑制剂的结构设计:合成,生物学评价,以及蛋白质-配体X-射线晶体结构”中所述,N-叔丁氧羰基-L-苏氨酸甲酯与碘甲烷在氧化银催化下反应生成N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-苏氨酸甲酯,然后经过水解甲酯和脱保护两步反应得到O-甲基-L-苏氨酸,同样存在碘甲烷低沸点易挥发的缺点,并且步骤较长。
发明内容
本发明的目的是提供一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法,主要解决现有合成方法中的原料危险、环境不友好、步骤长等问题。
本发明的技术方案为:一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法,包括以下步骤:
N-叔丁氧羰基-苏/酪氨酸(成熟产品,市面有售)在氢氧化钠催化下,与硫酸二甲酯反应生成N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸,N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸再用酸性试剂脱除叔丁氧羰基,即可得到产物O-甲基-苏/酪氨酸。
具体操作步骤为,第一步,将N-叔丁氧羰基-苏/酪氨酸加入到丙酮中,全部溶解后,保持反应体系20-35℃,分批加入氢氧化钠,加完后搅拌2小时,保持反应体系0-20℃,滴加硫酸二甲酯,加完后室温(20-30℃)反应过夜(12-16小时),向反应体系中加入水,在40-50℃之间蒸去丙酮,丙酮去除后,加入乙酸乙酯和碎冰,用柠檬酸固体酸化到pH=2-3,分层,弃去水相,油相用饱和食盐水洗涤三次,硫酸钠干燥2小时,过滤去除硫酸钠,蒸去大部分乙酸乙酯,加入石油醚搅拌结晶,可得N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸。第二步,将N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸溶于丙酮,分批加入酸性试剂,反应1-5小时,降温到0-10℃,用三乙胺调节pH=7,析出大量白色固体,抽滤,烘干得到O-甲基-苏/酪氨酸。
所述苏氨酸包括L-苏氨酸、DL-苏氨酸或D-苏氨酸中的一种,酪氨酸包括L-酪氨酸、DL-酪氨酸或D-酪氨酸中的一种。
所述酸性试剂包括三氟乙酸、盐酸气、对甲苯磺酸中的一种。
本发明的有益效果是:本发明提供了一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法,使用非常安全的无机碱氢氧化钠,避免使用危险性较高的有机碱甲醇钠,也避免了使用挥发性较强的碘甲烷,同时反应步骤较短,有利于将来的放大生产,使其具有可靠的操作性。
附图说明
图1为本发明实施例1-3产品的红外图谱。
图2为本发明实施例4-5产品的红外图谱。
图3为本发明实施例1-3产品的核磁共振图谱。
图4为为本发明实施例4-5产品的核磁共振图谱。
具体实施方式
实施例1:
N-叔丁氧羰基-L-苏氨酸加入到丙酮中,全部溶解后,保持反应体系20-35℃,分批加入8当量的氢氧化钠,加完后搅拌2小时,保持反应体系0-20℃,滴加4当量的硫酸二甲酯,加完后室温(20-30℃)反应过夜,向反应体系中加入水,在40-50℃之间蒸去丙酮,丙酮去除后,加入乙酸乙酯和碎冰,用柠檬酸固体酸化到pH=2-3,分层,弃去水相,油相用饱和食盐水洗涤三次,硫酸钠干燥2小时,过滤去除硫酸钠,蒸去大部分乙酸乙酯,加入石油醚搅拌结晶,得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-苏氨酸,收率61%。N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-苏氨酸溶于丙酮,保持10-25℃,分批加入4当量对甲苯磺酸,反应2小时,降温到0-10℃,用三乙胺调节pH=7,析出大量白色固体,抽滤,烘干得到O-甲基-L-苏氨酸,纯度99.8%,收率70%。产品的红外和核磁共振图谱见图1、3。
实施例2:
N-叔丁氧羰基-D-苏氨酸加入到丙酮中,全部溶解后,保持反应体系20-35℃,分批加入8当量的氢氧化钠,加完后搅拌2小时,保持反应体系0-20℃,滴加4当量的硫酸二甲酯,加完后室温(20-30℃)反应过夜,向反应体系中加入水,在40-50℃之间蒸去丙酮,丙酮去除后,加入乙酸乙酯和碎冰,用柠檬酸固体酸化到pH=2-3,分层,弃去水相,油相用饱和食盐水洗涤三次,硫酸钠干燥2小时,过滤去除硫酸钠,蒸去大部分乙酸乙酯,加入石油醚搅拌结晶,得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-D-苏氨酸,收率58%。N-叔丁氧羰基-O-甲基-D-苏氨酸溶于丙酮,保持10-25℃,分批加入等当量的三氟乙酸,反应1小时,降温到0-10℃,用三乙胺调节pH=7,析出大量白色固体,抽滤,烘干得到O-甲基-D-苏氨酸,纯度99.2%,收率72%。产品的红外和核磁共振图谱见图1、3。
实施例3:
N-叔丁氧羰基-DL-苏氨酸加入到丙酮中,全部溶解后,保持反应体系20-35℃,分批加入8当量的氢氧化钠,加完后搅拌2小时,保持反应体系0-20℃,滴加4当量的硫酸二甲酯,加完后室温(20-30℃)反应过夜,向反应体系中加入水,在40-50℃之间蒸去丙酮,丙酮去除后,加入乙酸乙酯和碎冰,用柠檬酸固体酸化到pH=2-3,分层,弃去水相,油相用饱和食盐水洗涤三次,硫酸钠干燥2小时,过滤去除硫酸钠,蒸去大部分乙酸乙酯,加入石油醚搅拌结晶,得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-DL-苏氨酸,收率63%。N-叔丁氧羰基-O-甲基-DL-苏氨酸溶于丙酮,保持10-25℃,分批加入4当量对甲苯磺酸,反应2小时,降温到0-10℃,用三乙胺调节pH=7,析出大量白色固体,抽滤,烘干得到O-甲基-DL-苏氨酸,纯度98.8%,收率65%。产品的红外和核磁共振图谱见图1、3。
实施例4:
N-叔丁氧羰基-L-酪氨酸加入到丙酮中,全部溶解后,保持反应体系20-35℃,分批加入6当量的氢氧化钠,加完后搅拌2小时,保持反应体系0-20℃,滴加3当量的硫酸二甲酯,加完后室温(20-30℃)反应过夜,向反应体系中加入水,在40-50℃之间蒸去丙酮,丙酮去除后,加入乙酸乙酯和碎冰,用柠檬酸固体酸化到pH=2-3,分层,弃去水相,油相用饱和食盐水洗涤三次,硫酸钠干燥2小时,过滤去除硫酸钠,蒸去大部分乙酸乙酯,加入石油醚搅拌结晶,得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨酸,收率64%。N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨酸溶于丙酮,保持10-25℃,缓慢通入干燥后的盐酸气,反应5小时,停止通入盐酸气,降温到0-10℃,用三乙胺调节pH=7,析出大量白色固体,抽滤,烘干得到O-甲基-L-酪氨酸,纯度99.5%,收率66%。产品的红外和核磁共振图谱见图2、4。
实施例5:
N-叔丁氧羰基-DL-酪氨酸加入到丙酮中,全部溶解后,保持反应体系20-35℃,分批加入6当量的氢氧化钠,加完后搅拌2小时,保持反应体系0-20℃,滴加3当量的硫酸二甲酯,加完后室温(20-30℃)反应过夜,向反应体系中加入水,在40-50℃之间蒸去丙酮,丙酮去除后,加入乙酸乙酯和碎冰,用柠檬酸固体酸化到pH=2-3,分层,弃去水相,油相用饱和食盐水洗涤三次,硫酸钠干燥2小时,过滤去除硫酸钠,蒸去大部分乙酸乙酯,加入石油醚搅拌结晶,得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-DL-酪氨酸,收率55%。N-叔丁氧羰基-O-甲基-DL-酪氨酸溶于丙酮,保持10-25℃,分批加入等当量的三氟乙酸,反应1小时,降温到0-10℃,用三乙胺调节pH=7,析出大量白色固体,抽滤,烘干得到O-甲基-DL-酪氨酸,纯度99.3%,收率71%。产品的红外和核磁共振图谱见图2、4。

Claims (4)

1.一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:N-叔丁氧羰基-苏/酪氨酸在氢氧化钠催化下,与硫酸二甲酯反应生成N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸,N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸再用酸性试剂脱除叔丁氧羰基,即可得到产物O-甲基-苏/酪氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法,其特征在于:具体制备步骤如下:第一步,将N-叔丁氧羰基-苏/酪氨酸加入到丙酮中,全部溶解后,保持反应体系20-35℃,分批加入氢氧化钠,加完后搅拌2小时,保持反应体系0-20℃,滴加硫酸二甲酯,加完后室温反应过夜,向反应体系中加入水,在40-50℃之间蒸去丙酮,丙酮去除后,加入乙酸乙酯和碎冰,用柠檬酸固体酸化到pH=2-3,分层,弃去水相,油相用饱和食盐水洗涤三次,硫酸钠干燥2小时,过滤去除硫酸钠,蒸去大部分乙酸乙酯,加入石油醚搅拌结晶,可得N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸;第二步,将N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸溶于丙酮,分批加入酸性试剂,反应1-5小时,降温到0-10℃,用三乙胺调节pH=7,析出大量白色固体,抽滤,烘干得到O-甲基-苏/酪氨酸。
3.根据权利要求1或2所述的一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法,其特征在于:所述的酸性试剂为三氟乙酸、盐酸气或对甲苯磺酸中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法,其特征在于:所述的苏氨酸为L-苏氨酸、DL-苏氨酸或D-苏氨酸中的一种,酪氨酸为L-酪氨酸、DL-酪氨酸或D-酪氨酸中的一种。
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