CN108003048A - 一种o-甲基-苏/酪氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种O‑甲基‑苏/酪氨酸的制备方法，主要解决目前方法中有毒试剂易挥发，试剂危险，步骤长，收率低等缺点。本发明的技术方案：一种O‑甲基‑苏/酪氨酸的制备方法包括以下步骤：N‑叔丁氧羰基‑苏/酪氨酸在氢氧化钠催化下，与硫酸二甲酯反应生成N‑叔丁氧羰基‑O‑甲基‑苏/酪氨酸，N‑叔丁氧羰基‑O‑甲基‑苏/酪氨酸再用酸性物质脱除叔丁氧羰基，即可得到产物O‑甲基‑苏/酪氨酸。本发明的产物，在抗生素和多肽药物领域均有重要应用。

Description

一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种苏/酪氨酸衍生物的制备方法，尤其是O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法。
背景技术
在多肽和生物活性分子的研究中，O-甲基-苏/酪氨酸是一个很有意义的组成单元。O-甲基-L-苏氨酸可以抑制艾氏腹水瘤细胞的蛋白质合成。将异青霉素N内部结构用O-甲基-D-苏氨酸改造以后，变成一个新的分子，此分子就具有了某些特定的抗体活性。新型杰多霉素的合成中，也可以加入O-甲基-L-苏/酪氨酸片段，形成全新的杰多霉素衍生物，用于生物学研究。总之，O-甲基-苏/酪氨酸在生物制药、药物学中应用较为广泛。目前较为主流的合成方法有两条路线：
有机化学期刊（1979 , vol. 44, p. 2299 – 2300）“直接甲基化合成N-（叔丁氧羰基）-O-甲基-L-丝氨酸和N-（叔丁氧羰基）-O-甲基-L-苏氨酸”之中所述，N-叔丁氧羰基-L-苏氨酸在甲醇钠催化下，与碘甲烷反应生成N-（叔丁氧羰基）-O-甲基-L-苏氨酸，N-（叔丁氧羰基）-O-甲基-L-苏氨酸再脱保护，即可得O-甲基-L-苏氨酸。这个反应的缺点有三个，一是有机碱甲醇钠是很危险的化学品，本反应所需甲醇钠需要用钠氢与甲醇反应来新鲜制备，而制备过程是比较危险的，钠氢本身更易自燃。二是碘甲烷沸点较低，容易挥发。三是，收率较低，在欧洲生化学会联盟通讯（2013 , vol. 587, # 16 p. 2705 – 2709）“含醚化底物类似物的异青霉素N合酶复合物的晶体结构揭示了氧气结合位点的水分子”中，复验了此法，收率只有24-32%。药物化学杂志（2012 , vol. 55, # 21 p. 9195 – 9207）“高选择性β-分泌酶抑制剂的结构设计：合成，生物学评价，以及蛋白质-配体X-射线晶体结构”中所述，N-叔丁氧羰基-L-苏氨酸甲酯与碘甲烷在氧化银催化下反应生成N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-苏氨酸甲酯，然后经过水解甲酯和脱保护两步反应得到O-甲基-L-苏氨酸，同样存在碘甲烷低沸点易挥发的缺点，并且步骤较长。
发明内容
本发明的目的是提供一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，主要解决现有合成方法中的原料危险、环境不友好、步骤长等问题。
本发明的技术方案为：一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，包括以下步骤：
N-叔丁氧羰基-苏/酪氨酸（成熟产品，市面有售）在氢氧化钠催化下，与硫酸二甲酯反应生成N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸，N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸再用酸性试剂脱除叔丁氧羰基，即可得到产物O-甲基-苏/酪氨酸。
具体操作步骤为，第一步，将N-叔丁氧羰基-苏/酪氨酸加入到丙酮中，全部溶解后，保持反应体系20-35℃，分批加入氢氧化钠，加完后搅拌2小时，保持反应体系0-20℃，滴加硫酸二甲酯，加完后室温（20-30℃）反应过夜（12-16小时），向反应体系中加入水，在40-50℃之间蒸去丙酮，丙酮去除后，加入乙酸乙酯和碎冰，用柠檬酸固体酸化到pH=2-3，分层，弃去水相，油相用饱和食盐水洗涤三次，硫酸钠干燥2小时，过滤去除硫酸钠，蒸去大部分乙酸乙酯，加入石油醚搅拌结晶，可得N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸。第二步，将N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸溶于丙酮，分批加入酸性试剂，反应1-5小时，降温到0-10℃，用三乙胺调节pH=7，析出大量白色固体，抽滤，烘干得到O-甲基-苏/酪氨酸。
所述苏氨酸包括L-苏氨酸、DL-苏氨酸或D-苏氨酸中的一种，酪氨酸包括L-酪氨酸、DL-酪氨酸或D-酪氨酸中的一种。
所述酸性试剂包括三氟乙酸、盐酸气、对甲苯磺酸中的一种。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，使用非常安全的无机碱氢氧化钠，避免使用危险性较高的有机碱甲醇钠，也避免了使用挥发性较强的碘甲烷，同时反应步骤较短，有利于将来的放大生产，使其具有可靠的操作性。
附图说明
图1为本发明实施例1-3产品的红外图谱。
图2为本发明实施例4-5产品的红外图谱。
图3为本发明实施例1-3产品的核磁共振图谱。
图4为为本发明实施例4-5产品的核磁共振图谱。
具体实施方式
实施例1：
N-叔丁氧羰基-L-苏氨酸加入到丙酮中，全部溶解后，保持反应体系20-35℃，分批加入8当量的氢氧化钠，加完后搅拌2小时，保持反应体系0-20℃，滴加4当量的硫酸二甲酯，加完后室温（20-30℃）反应过夜，向反应体系中加入水，在40-50℃之间蒸去丙酮，丙酮去除后，加入乙酸乙酯和碎冰，用柠檬酸固体酸化到pH=2-3，分层，弃去水相，油相用饱和食盐水洗涤三次，硫酸钠干燥2小时，过滤去除硫酸钠，蒸去大部分乙酸乙酯，加入石油醚搅拌结晶，得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-苏氨酸，收率61%。N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-苏氨酸溶于丙酮，保持10-25℃，分批加入4当量对甲苯磺酸，反应2小时，降温到0-10℃，用三乙胺调节pH=7，析出大量白色固体，抽滤，烘干得到O-甲基-L-苏氨酸，纯度99.8%，收率70%。产品的红外和核磁共振图谱见图1、3。
实施例2：
N-叔丁氧羰基-D-苏氨酸加入到丙酮中，全部溶解后，保持反应体系20-35℃，分批加入8当量的氢氧化钠，加完后搅拌2小时，保持反应体系0-20℃，滴加4当量的硫酸二甲酯，加完后室温（20-30℃）反应过夜，向反应体系中加入水，在40-50℃之间蒸去丙酮，丙酮去除后，加入乙酸乙酯和碎冰，用柠檬酸固体酸化到pH=2-3，分层，弃去水相，油相用饱和食盐水洗涤三次，硫酸钠干燥2小时，过滤去除硫酸钠，蒸去大部分乙酸乙酯，加入石油醚搅拌结晶，得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-D-苏氨酸，收率58%。N-叔丁氧羰基-O-甲基-D-苏氨酸溶于丙酮，保持10-25℃，分批加入等当量的三氟乙酸，反应1小时，降温到0-10℃，用三乙胺调节pH=7，析出大量白色固体，抽滤，烘干得到O-甲基-D-苏氨酸，纯度99.2%，收率72%。产品的红外和核磁共振图谱见图1、3。
实施例3：
N-叔丁氧羰基-DL-苏氨酸加入到丙酮中，全部溶解后，保持反应体系20-35℃，分批加入8当量的氢氧化钠，加完后搅拌2小时，保持反应体系0-20℃，滴加4当量的硫酸二甲酯，加完后室温（20-30℃）反应过夜，向反应体系中加入水，在40-50℃之间蒸去丙酮，丙酮去除后，加入乙酸乙酯和碎冰，用柠檬酸固体酸化到pH=2-3，分层，弃去水相，油相用饱和食盐水洗涤三次，硫酸钠干燥2小时，过滤去除硫酸钠，蒸去大部分乙酸乙酯，加入石油醚搅拌结晶，得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-DL-苏氨酸，收率63%。N-叔丁氧羰基-O-甲基-DL-苏氨酸溶于丙酮，保持10-25℃，分批加入4当量对甲苯磺酸，反应2小时，降温到0-10℃，用三乙胺调节pH=7，析出大量白色固体，抽滤，烘干得到O-甲基-DL-苏氨酸，纯度98.8%，收率65%。产品的红外和核磁共振图谱见图1、3。
实施例4：
N-叔丁氧羰基-L-酪氨酸加入到丙酮中，全部溶解后，保持反应体系20-35℃，分批加入6当量的氢氧化钠，加完后搅拌2小时，保持反应体系0-20℃，滴加3当量的硫酸二甲酯，加完后室温（20-30℃）反应过夜，向反应体系中加入水，在40-50℃之间蒸去丙酮，丙酮去除后，加入乙酸乙酯和碎冰，用柠檬酸固体酸化到pH=2-3，分层，弃去水相，油相用饱和食盐水洗涤三次，硫酸钠干燥2小时，过滤去除硫酸钠，蒸去大部分乙酸乙酯，加入石油醚搅拌结晶，得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨酸，收率64%。N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨酸溶于丙酮，保持10-25℃，缓慢通入干燥后的盐酸气，反应5小时，停止通入盐酸气，降温到0-10℃，用三乙胺调节pH=7，析出大量白色固体，抽滤，烘干得到O-甲基-L-酪氨酸，纯度99.5%，收率66%。产品的红外和核磁共振图谱见图2、4。
实施例5：
N-叔丁氧羰基-DL-酪氨酸加入到丙酮中，全部溶解后，保持反应体系20-35℃，分批加入6当量的氢氧化钠，加完后搅拌2小时，保持反应体系0-20℃，滴加3当量的硫酸二甲酯，加完后室温（20-30℃）反应过夜，向反应体系中加入水，在40-50℃之间蒸去丙酮，丙酮去除后，加入乙酸乙酯和碎冰，用柠檬酸固体酸化到pH=2-3，分层，弃去水相，油相用饱和食盐水洗涤三次，硫酸钠干燥2小时，过滤去除硫酸钠，蒸去大部分乙酸乙酯，加入石油醚搅拌结晶，得到N-叔丁氧羰基-O-甲基-DL-酪氨酸，收率55%。N-叔丁氧羰基-O-甲基-DL-酪氨酸溶于丙酮，保持10-25℃，分批加入等当量的三氟乙酸，反应1小时，降温到0-10℃，用三乙胺调节pH=7，析出大量白色固体，抽滤，烘干得到O-甲基-DL-酪氨酸，纯度99.3%，收率71%。产品的红外和核磁共振图谱见图2、4。

Claims (4)

1.一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：N-叔丁氧羰基-苏/酪氨酸在氢氧化钠催化下，与硫酸二甲酯反应生成N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸，N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸再用酸性试剂脱除叔丁氧羰基，即可得到产物O-甲基-苏/酪氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，其特征在于：具体制备步骤如下：第一步，将N-叔丁氧羰基-苏/酪氨酸加入到丙酮中，全部溶解后，保持反应体系20-35℃，分批加入氢氧化钠，加完后搅拌2小时，保持反应体系0-20℃，滴加硫酸二甲酯，加完后室温反应过夜，向反应体系中加入水，在40-50℃之间蒸去丙酮，丙酮去除后，加入乙酸乙酯和碎冰，用柠檬酸固体酸化到pH=2-3，分层，弃去水相，油相用饱和食盐水洗涤三次，硫酸钠干燥2小时，过滤去除硫酸钠，蒸去大部分乙酸乙酯，加入石油醚搅拌结晶，可得N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸；第二步，将N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸溶于丙酮，分批加入酸性试剂，反应1-5小时，降温到0-10℃，用三乙胺调节pH=7，析出大量白色固体，抽滤，烘干得到O-甲基-苏/酪氨酸。
3.根据权利要求1或2所述的一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，其特征在于：所述的酸性试剂为三氟乙酸、盐酸气或对甲苯磺酸中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，其特征在于：所述的苏氨酸为L-苏氨酸、DL-苏氨酸或D-苏氨酸中的一种，酪氨酸为L-酪氨酸、DL-酪氨酸或D-酪氨酸中的一种。
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